Лизосомные болезни накопления (ЛБН) - группа заболеваний, характеризующихся выраженной гетерогенностью генетических и клинических признаков. ЛБН обусловлены мутациями структурных генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза. Это приводит к увеличению числа лизосом в клетках, нарушению нормального функционирования этих клеток и их гибели. ЛБН включают сфинголипидозы, гликогенозы, мукополисахаридозы и др. Заболевания такого рода классифицируют по типу вещества, которое откладывается в органах и тканях в результате процессов накопления, инфильтрации и замещения.
Развитие кардиомиопатического фенотипа по типу гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП), рестриктивной кардиомиопатии (РКМП), дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) при ЛБН обусловлено структурными изменениями стенки миокарда вследствие отложения в ней промежуточных продуктов метаболизма. При таких заболеваниях, как мукополисахаридозы, сфинголипидозы и гликогенозы, полиорганность поражения и ее накопительный характер, как правило, не вызывают сомнения. Наибольшие трудности для дифференциальной диагностики с идиопатическими кардиомиопатиями (КМП) представляют болезни накопления с преобладанием в клинической картине поражения сердца в сочетании со стертыми или запоздалыми проявлениями заболевания со стороны других органов и систем.
Болезнь Фабри-Андерсона
Болезнь Фабри-Андерсона (Ф-А) - врожденное нарушение метаболизма, характеризующееся дефицитом активности фермента α-галактозидазы А (α-Gal A), вовлеченного в метаболизм сфингогликолипидов.
Код по МКБ-10: E75.2.
Распространенность
По некоторым данным, распространенность болезни Ф-А составляет 1:40 000. Средний возраст проявления почечной патологии - 38 лет, цереброваскулярных поражений - 43 года, кардиальных симптомов - 47 лет.
Для женщин с болезнью Ф-А характерно более позднее начало.
Клиническое течение
Дефицит фермента приводит к системному отложению сфингогликолипидов и гликопротеидов в пораженных тканях. Накопление глоботриаозилцерамида (globotriaosylceramide - Gb-3) и галабиозилцерамида (galabiosylceramide) в лизосомах клеток обнаружено в:
- нервной ткани (мелкие миелиновые и немиелиновые волокна, ганглии задних корешков, гипоталамус, гиппокамп);
- сердечно-сосудистой системе (эндотелальные клетки, кардиомиоциты, гладкомышечные клетки, фибробласты клапанов и клетки проводящей системы сердца);
- почечной ткани (подоциты, мезангиальные клетки, эндотелий клубочков, интерстициальная ткань);
- легочной ткани (пневмониты, эпителиальные клетки);
- коже (эндотелиальные клетки, перициты, фибробласты).
Клинические проявления у женщин возникают в более позднем возрасте, чем у мужчин, и могут варьировать от бессимптомных до тяжелых форм. Кардиальные и экстракардиальные проявления раньше возникают и быстрее прогрессируют у мужчин. Типичные и наиболее распространенные экстракардиальные проявления - нарушения, обусловленные диффузным поражением миелинизированных и немиелинизированных волокон, а также мелких нейронов:
- акропарестезии (жжение или эпизоды интенсивных болей в ладонях и ступнях). Эпизоды болей (кризы Фабри) могут длиться от нескольких дней до нескольких недель и сопровождаться лихорадкой и повышением СОЭ. Кризы Фабри провоцируют физическая нагрузка (ФН), стресс, перепады температуры;
- периферическая полинейропатия - гипогидроз и ангидроз, ортостатическая гипотензия, нарушение функции кишечника, вибрационной и температурной чувствительности;
- ишемические и геморрагические инсульты; транзиторная ишемическая атака (ТИА); поражение белого вещества с развитием геми- или монопарезов; атаксия; головокружения; вторичные сосудистые нарушения (например, диплопия, дизартрия, нистагм, гемиатаксия, нарушения памяти).
Диагностика и дифференциальная диагностика
Проводят определение активности a-Gal-А в плазме крови, лейкоцитах, культивированных фибробластах, в сухих пятнах крови на фильтровальной бумаге, определение Gb-3 в моче, генетическое исследование.
Дифференциальную диагностику проводят с ГКМП, вызванной мутациями генов, кодирующих выработку белков саркомера, с другими сфинголипидозами, гликогенозами, а также наследственными полиорганным синдромами с КМП.
Клинические особенности и диагностика поражения сердечно-сосудистой системы:
- Дисфункция синусового узла (СУ) и проводящей системы сердца.
- Желудочковые нарушения ритма сердца (ЖНРС) высоких градаций.
- Наджелудочковые нарушения сердечного ритма, фибрилляции предсердий (ФП) и трепетание предсердий (ТП).
- Артериальная гипертензия (АГ) вследствие почечной недостаточности.
- Синдром стенокардии.
- Инфаркт миокарда с участием некоронарогенных механизмов.
- Сердечная недостатосночть с сохранной функцией выброса (систолическая дисфункция встречается реже).
- Внезапная сердечная смерть (ВСС).
Диагностика поражения сердечно-сосудистой системы
- Электрокардиограмма (ЭКГ) - короткий интервал P-Q и электрофизиологические нарушения, чаще встречающиеся у молодых пациентов, вольтажные критерии гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), депрессия сегмента ST, инверсия зубца Т, различные блокады и аритмии.
- Эхокардиография (ЭхоКГ) - концентрическая ГЛЖ с диастолической дисфункцией (ДД) (чаще встречается у мужчин) и в 5% случаев - асимметричная ГЛЖ [гипертрофия межжелудочковой перегородки (МЖП)]. Асимметричная гипертрофия может сочетаться с обструкцией выходного тракта левого желудочка (ВТЛЖ). Наличие митральной и аортальной регургитации, иногда выраженной.
- Магнитно-резонансная томография (МРТ) - феномен позднего контрастного усиления в среднем слое заднебазальных сегментов.
- Холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ ЭКГ) рекомендуют для оценки тяжести нарушений ритма в начале исследования и в период проведения ферментозаместительной терапии.
При болезни Ф-А гипертрофия миокарда характеризуется:
- отсутствием дезорганизации миофибрилл;
- наличием лизосомальных включений в кардиомиоцитах, эндотелии сосудов, фибробластах клапанов;
- различной степенью фиброза, зависящей от стадии заболевания.
Кардиомиопатический фенотип по типу РКМП при болезни Ф-А встречается редко, в основном в терминальных стадиях заболевания, которые связаны с выраженным фиброзом. Изменения клапанов обнаруживают, как правило, в левых отделах сердца, что, вероятно, связано с более высокой гемодинамической нагрузкой. Расширение корня аорты может способствовать клапанной регургитации.
Смерть наступает от прогрессирования почечной недостаточности и сердечно-сосудистых осложнений (ССО).
Лечение
- Ферментозаместительная терапия - реплагал*, фабразим*.
- Симптоматическая терапия: диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)/сартаны, блокаторы кальциевых каналов (БКК), (β-адреноблокаторы, дезагреганты, антикоагулянты.
- При наличии жизнеопасных желудочковых аритмий и прогрессирующих атриовентрикулярной и синоатриальной блокад показаны имплантация кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) и имплантация электрокардиостимулятора (ЭКС) для профилактики ВСС.
Прогноз
При невозможности проведения ферментозаместительной терапии прогноз неблагоприятный.
Болезнь Гоше
Болезнь Гоше описана Ф. Гоше в 1882 г., представляет собой форму ЛБН, развивающуюся вследствие врожденного дефицита лизосомальной гидролазы глюкозилцерамидазы. Характеризуется накоплением цереброзидов в клетках ретикулоэндотелиальной системы. Недостаточная активность этого фермента вследствие мутации гена, контролирующего его синтез, приводит к накоплению глюкоцереброзида в лизосомах макрофагов (клетки Гоше).
Код по МКБ-10: Е75.2.
Распространенность
Распространенность взрослой формы болезни среди евреев-ашкенази составляет 1:450-1000. Встречается у мужчин и женщин с одинаковой частотой. Средний возраст больных на момент диагностики заболевания - 30-40 лет.
Клинико-генетические сопоставления
Выделяют три типа болезни Гоше.
- Тип I - ненейропатический, признаки поражения нервной системы отсутствуют. Наиболее распространенная форма заболевания (1 случай на 40 000-60 000 общей популяции), диагностируют у детей и взрослых.
- Тип II - острый или подострый нейропатический (менее 1 случая на 100 000 населения), характеризуется тяжелым поражением головного мозга у детей. Прогноз крайне неблагоприятный, пациенты редко доживают до 2-летнего возраста.
- Тип III - хронический нейропатический (менее 1 случая на 100 000 населения), объединяет более разнородную группу больных, у которых признаки поражения нервной системы могут проявляться как в раннем, так и в подростковом возрасте. При данном типе болезни больные доживают до зрелого возраста.
Клиническое течение
Характерна выраженная гетерогенность клинических проявлений. Возможны субклиническое и тяжелое прогрессирующее течение с висцеромегалией - увеличением печени, селезенки. Безболезненная спленомегалия - самый ранний симптом, объем печени может увеличиваться в 2-5 раз и более. Характерны развитие глубокой анемии, тромбоцитопении, жизненно опасных осложнений (кровотечения, инфаркты селезенки), а также явления остеопении и разрушение костей. Часто поражаются дистальные части трубчатых костей, 75% больных имеют остеопороз, характерна повышенная ломкость костей. Заболевание осложняется развитием костных кризов, которые могут сопровождаться интенсивной болью. Последние сопровождаются лихорадкой и местными островоспалительными явлениями, напоминающими картину остеомиелита.
Диагностика и дифференциальная диагностика
Диагноз устанавливают на основании характерной клинической картины, биохимического анализа активности глюкоцереброзидазы в лейкоцитах крови и активности хитотриозидазы в сыворотке крови, анализа биоптатов, а также молекулярно-генетического исследования.
Дифференциальную диагностику проводят с другими сфинголипидозами, гликогенозами, наследственными болезнями обмена, а также с талассемией, гемофилией, остеомиелитом, костным туберкулезом, заболеваниями крови.
Клинические особенности и диагностика поражения сердечно-сосудистой системы
Кардиальный фенотип представлен РКМП, констриктивным перикардитом, поражением клапанного аппарата сердца, легочной гипертензией (ЛГ). КМП характеризуется симптомами ЛГ и бивентрикулярной (преимущественно правожелудочковой) сердечной недостаточностью (СН). Характерно наличие артериальной гипотензии.
Перикардит может развиться в результате осложнений геморрагического синдрома на фоне застойной СН. Организация выпота с фиброзированием и кальцификацией способствует развитию констриктивного перикардита.
Диагностика поражения сердечно-сосудистой системы
- ЭКГ - гипертрофия обоих желудочков, больше правого, дилатация левого предсердия (ЛП) и правого предсердия (ПП), нарушение процесса реполяризации, суправентрикулярные и ЖНРС.
- Рентгенография - иногда признаки констриктивного перикардита, застоя в малом круге кровообращения.
- ЭхоКГ - увеличение обоих предсердий, неравномерность контуров полости левого желудочка (ЛЖ), дилатация ЛП и ПП, нарушение диастолической функции, структурные изменения митрального и аортального клапанов с формированием стеноза и/или недостаточности, признаки ЛГ, явления выпотного или констриктивного перикардита.
- Зондирование полостей сердца - повышение КДД в ЛЖ, высокое легочное давление, снижение ФВ.
- Эндомиокардиальная биопсия (ЭМБ) - клетки Гоше.
Лечение
Ферментозаместительная терапия - имиглюцераза (церезим) - фермент, полученный с помощью генноинженерных технологий.
- Симптоматическое лечение застойной хронической сердечной недостаточности (ХСН), выпотного перикардита.
- Хирургическое лечение констриктивного перикардита.
- Протезирование клапанов.
Прогноз
Без специфической терапии болезнь Гоше имеет прогрессирующее течение, приводит к полиорганной недостаточности и смерти пациентов в молодом возрасте.