Длина теломер и сердечно-сосудистые заболевания: акцент на хронический психологический стресс
РезюмеСовременная медицина характеризуется внедрением новых методов диагностики, оценки риска возникновения и прогрессирования различных заболеваний, а также их профилактики и лечения. Особое внимание уделяется предикативной и персонифицированной медицине, которая позволяет оптимизировать диагностику и лечение к конкретному человеку. Один из новых биомаркеров, позволяющих оценивать общее состояние организма, прогнозировать возникновение некоторых заболеваний (в том числе сердечнососудистых) и их исходов - длина теломер хромосом различных клеток организма. Воздействие на длину теломер, возможно, позволит найти новый путь терапии многих заболеваний. Для этого необходимы тщательно продуманные клинические исследования, в том числе такие, в которых прослеживается влияние различных факторов (внутренних и внешних) на длину теломерных участков хромосом.
В данной статье оценивается взаимосвязь между хроническим психологическим стрессом, длиной теломер и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Ключевые слова:теломеры, старение, биомаркер, хронический психологический стресс, сердечнососудистая система
Кардиология: новости, мнения, обучение. 2015. № 2. С. 48-53.
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и их осложнения в настоящее время остаются основными причинами смерти и ранней инвалидизации взрослого населения в России [1, 2]. По данным ВОЗ, Российская Федерация занимает первое место по сердечно-сосудистой смертности среди европейских стран, значительно опережая другие экономически развитые страны [3, 4].
Одна из основных причин столь высокой распространенности ССЗ - несвоевременное выявление и коррекция факторов риска [1, 4]. Вместе с тем по данным ВОЗ, к 2020 г. психосоциальные расстройства займут по распространенности второе место после ССЗ. Изучение взаимосвязи психосоциальных, тревожно-депрессивных расстройств и ССЗ связано с их широкой распространенностью, социальной значимостью, влиянием на трудоспособность и определяется результатами клинических, нейрохимических, нейрофизиологических исследований, свидетельствующих об общности их некоторых патогенетических механизмов.
У пациентов с психосоциальными расстройствами чаще развиваются ССЗ и неотложные кардиологические состояния. Психоэмоциональный стресс утяжеляет течение ССЗ (рис. 1), является неблагоприятным прогностическим фактором поражения "органов-мишеней" и независимым фактором риска смерти при АГ, остром коронарном синдроме, нарушениях сердечного ритма [5, 6]. &hide_Cookie=yes)
Исследования последних лет свидетельствуют о том, что психологические факторы оказывают воздействие на возникновение, течение и прогноз ССЗ. Cреди наиболее значимых психологических факторов, влияющих на состояние здоровья пациентов с сердечной патологией, рассматриваются депрессия, тревога, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, социальная изоляция и типы личности А, Д.
Психологические факторы риска (ФР) можно условно разделить на 3 группы в зависимости от продолжительности воздействия:
- острое воздействие (острый стресс, вспышки ярости);
- эпизодическое воздействия, продолжительностью от нескольких недель до 2 лет (эпизоды депрессии, тревожность, социальная изоляция);
- хронические факторы (хронический психологический стресс, низкие социальный статус и уровень образования, а также устойчивые личностные характеристики (враждебность, тип личности Д, поведенческий тип А).
Благодаря многочисленным современным высокотехнологическим исследованиям, понимание механизмов воздействия психологических факторов стало шире, но, к сожалению, не всеобъемлющим. Особое внимание в последнее время уделяется молекулярно-генетическим механизмам развития ССЗ. В частности, большое внимание приковано к теломерам - их структуре, свойствам и роли в организме человека.
В данной статье рассматривается хронический психологический стресс (ХПС), как ФР ССЗ, а также возможность молекулярно-генетического патогенетического пути влияния ХПС на частоту, тяжесть и прогноз ССЗ посредством влияния на длину теломер.
Понятие о структуре и функциях теломер
Впервые теломеры были обозначены как особые структуры на концах хромосом в 1930-х гг. американским генетиком г. Мёллером (Hermann Joseph Muller), работавшим в то время в СССР, и советским генетиком Ф. Добжанским, работавшим тогда в США (рис. 2) [8].&hide_Cookie=yes)
Во многих современных учебных пособиях теломерами называют специализированные концевые районы линейной хромосомной ДНК, состоящей из многократно повторяющихся коротких нуклеотидных последовательностей. Однако это определение неполное.
В состав теломер входят также многие белки, специфически связывающиеся с теломерными ДНК - повторами. Таким образом, теломеры (так же, как и другие хромосомы эукариот) построены из дезоксинуклеопротеидов (ДНП), т.е. комплексов ДНК с белками [9].
Теломеры человека содержат от 2 до 20 тыс. пар оснований и состоят из повторяющихся последовательностей TTAGGG. Для сравнения укажем, что теломеры инфузории реснитчатой имеют 0,35 тыс. пар оснований, дикой свиньи - до 18 тыс. пар оснований, овцы домашней - до 25 тыс. пар оснований, мыши аборигенной - 5-25 тыс. пар оснований.
Что касается последовательности нуклеотидов у различных видов эукариот, то тут также прослеживается определенная зависимость от вида. Теломерные повторы - весьма консервативные последовательности: повторы всех позвоночных состоят из 6 нуклеотидов TTAGGG, повторы всех насекомых - TTAGG, повторы большинства растений - TTTAGGG. Как было сказано выше, теломерная ДНК человека состоит из TTAGGG-блоков. Анализируя данные рис. 3, следует отметить, что последовательность нуклеотидов в теломерной ДНК у простейших отличается от таковой у человека всего лишь одним нуклеотидом в повторе. Более того, из ТТAGGG-блоков построены теломерные ДНК всех млекопитающих, амфибий, рептилий, рыб и птиц. Подобная универсальность ДНК-повторов прослеживается и у растений (TTTAGGG). Объясняется данная закономерность тем, что в теломерной ДНК не закодировано никаких белков (она не содержит генов) - у всех организмов теломеры выполняют универсальные функции, речь о которых пойдет ниже. &hide_Cookie=yes)
Теломеры заканчиваются однонитевым нависающим 3`-концом, завернутым в структуру, называемую Т-петлей, которая не позволяет концам хромосом соединяться друг с другом; при этом однонитевой конец теломеры проникает в прилегающий к Т-петле двунитевый участок, образуя D-петлю (displacement loop), закрепляющую Т-петлю (рис. 4).
&hide_Cookie=yes)
В состав теломер входят также теломер-связанные белки, названные шелтерин-комплексом [11]: TRF1 (Telomere repeat binding factor 1) - негативный регулятор длины теломер, не допускающий теломеразу к теломере; TRF2 (Telomere repear binding factor 2) - поддерживает целостность теломер, защищая их от слияния друг с другом; TIN2 (TRF1-interacted nuclear protein 2) - препятствует присоединению теломеразы к теломере; RAP1 (Rif-associated protein 1) - с С-концом этого белка связывается белок (белки) Rif1 и Rif2 (Relaxing insulin-like factors), препятствующие работе теломеразы, он удерживает Т-петлю, образуя поперечные сшивки с теломерной ДНК; POT1 (Protection of telomeres 1) - защищает G-богатую нависающую нить ДНК, располагаясь в олигонуклеотид/олигосахаридном связующем сгибе в теломерах, препятствует слиянию теломер "конец-в-конец"; TPP1 (Telomere protected protein 1) - образуя гетеродимер с POT1, присоединяется к однонитевой теломерной ДНК, защищая ее от повреждений.
Таким образом, среди основных функций теломер, можно выделить следующие [12]:
1. Механические: теломеры участвуют в фиксации хромосом к ядерному матриксу. Это важно для правильной ориентации хромосом в ядре, и данное обстоятельство особенно проявляется в мейозе. На зиготенной стадии профазы мейоза происходят направленные перемещения концов хромосом на поверхности ядерной мембраны - так, что концы гомологичных хромосом смыкаются, и с них начинается спаривание (конъюгация) этих хромосом строго однородными участками.
2. Стабилизационные:
а) если в клетке нет теломеразы (или ALT), то наличие теломер предохраняет от недорепликации генетически значимые отделы ДНК;
б) если же в клетке есть теломеразная активность, то появляется еще одна возможность - стабилизация концов разорванных хромосом. Так, при случайном разрыве хромосомы образуются фрагменты, на одном или на обоих концах которых нет теломерных повторов. В отсутствие теломеразы эти фрагменты претерпевают слияния и деградацию, что блокирует клеточный цикл и ведет клетку к гибели.
В присутствии же теломеразы к местам разрыва присоединяется теломерная ДНК. Это стабилизирует хромосомные фрагменты и позволяет им функционировать.
3. Влияние на экспрессию генов: активность генов, расположенных рядом с теломерами, снижена (репрессирована). Такой эффект часто обозначается как транскрипционное молчание или сайленсинг. При значительном же укорочении теломер эффект положения пропадает и прителомерные гены активируются.
4. "Счетная" функция: теломерные отделы ДНК выступают в качестве часового устройства (репликометра), которое отсчитывает количество делений клетки после исчезновения теломеразной активности. Причем гораздо важнее для клетки не то, сколько делений уже прошло, а то, сколько еще осталось до критического укорочения теломеры. Поэтому можно сказать, что теломеры - это "устройство", определяющее количество делений, которые способна совершить нормальная клетка в отсутствие теломеразы. Достигая же критически короткой длины, теломеры теряют возможность выполнять все (или многие) из вышеперечисленных функций. Нарушается клеточный цикл и в конечном счете клетка погибает.
Хронический психологический стресс
Впервые о влиянии хронического психологического стресса на длину теломер сообщила группа ученых во главе с Elissa S. Epel в 2004 г. [13]. В исследование были включены 58 здоровых женщин, которые жили вместе со своими детьми. У 19 из них были здоровые дети, а у 39 - с различными хроническими заболеваниями. Длительный уход за больным ребенком рассматривался как фактор хронического стресса для матери. Возраст женщин обеих групп составил 20-50 лет (38±6,5 лет). Результаты исследования длины теломер у участниц исследования показали, что у матерей, которые имели больных детей (группа высокого стресса), были более короткие теломеры, в сравнении с матерями здоровых детей (группа низкого стресса) (рис. 5). Несмотря на то, что данное исследование проводилось на небольшой выборке, очевидно влияние хронического стресса на скорость укорочения теломер.
Подобные результаты были получены в исследовании Damjanovic и соавт. [14]. В данном случае, в качестве фактора хронического стресса выступал уход за пациентами с болезнью Альцгеймера. Из участников, работа которых была связана с уходом за пациентами с болезнью Альцгеймера, было сформировано 2 группы: 1-я группа (n=41, продолжительность работы 5,2±0,5 года) и группа контроля (n=41). Средний возраст участников каждой группы составил 64-66 лет (65±1 год); в каждой группе было 11 мужчин и 30 женщин.
Оказалось, что длина теломер в 1-й группе была ниже, чем длина теломер в группе контроля - 6,4±0,1 кб и 6,4±0,1 кб соответственно (р=0,05) (рис. 6).&hide_Cookie=yes)
Оптимизм и пессимизм - это личностные аттитюды, диспозиции или мнения, настроения, отражающие положительное или отрицательное ожидание относительно конкретных событий будущего в целом. Они оказывают влияние на успешность человека и его деятельность и определяют способность противостоять стрессовым ситуациям. O'Donovan и соавт. провели исследование, целью которого было определить связь между личностными характеристиками (оптимизм/пессимизм), хроническим психологическим стрессом и длиной теломер [15]. С этой целью в исследование были включены 36 здоровых женщин в возрасте от 50 до 80 лет.
Из них 23 женщины ухаживали за родственниками с деменцией (фактор хронического психологического стресса).
Всем участникам исследования было предложено пройти тест жизненных ориентаций LOT-R (Life Orientations Test - Revised). Опросник LOT-R состоит из 10 пунктов, 3 из которых измеряют обобщенные позитивные ожидания относительно будущего (например, "В неопределенных ситуациях я обычно надеюсь на лучшее"), 3 - негативные (например, "Я редко рассчитываю на то, что со мной произойдет нечто хорошее") и 4 являются дистракторами.
Оказалось, что "пессимисты" имели меньшую длину теломер, в сравнении с "оптимистами". Кроме того существовала обратная корреляция между длиной теломер и степенью выраженности пессимизма (согласно тесту жизненных ориентаций LOT-R). В то же время, четкой корреляционной связи между оптимизмом и длиной теломер не удалось установить (рис. 7).
&hide_Cookie=yes)
Общеизвестно, что такие гормоны как кортизол, адреналин, норадреналин и дофамин, высвобождаются в плазме во время активации гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой цепи, симпатической нервной системы и мозгового вещества надпочечников. Данные механизмы служат для регуляции физиологического ответа организма на стресс. Уровень этих гормонов в моче часто используется в качестве определения степени ответа организма на стрессовый фактор (рис. 8). Клиническое исследование, которое демонстрирует связь между длиной теломер, хроническим психологическим стрессом и уровнем гормонов стресса в моче, было проведено группой ученых во главе с Christine G. Parks [16]. В исследование были включены 647 женщин в возрасте от 35 до 74 лет, которые имели сестру, больную раком молочной железы (фактор хронического стресса). Отчетливое влияние стресса на длину теломер было отмечено у женщин старше 55 лет и у тех лиц, чей уровень катехоламинов в моче был выше среднего показателя. Авторы исследования утверждают, что влияние хронического психологического стресса на длину теломер может варьировать в зависимости от степени нейроэндокринного ответа на стресс.
Также, нельзя не упомянуть исследование, в котором отчетливо прослеживается влияние хронического психологического стресса на молекулярно-генетическом уровне в организме человека. Janice Humphreys и соавт. исследовали длину теломер у женщин (n=61), которые подверглись сексуальному насилию. При сравнении с группой контроля (n=41) оказалось, что женщины из группы исследования имеют более короткие теломеры.
Это в очередной раз доказывает влияние хронического психологического стресса на скорость старения клеток и организма в целом [17].
Заключение
Персонифицированная медицина позволяет оптимизировать диагностику и лечение конкретного пациента, так как в ее основе лежат генетические исследования.
Длина теломер - один из новых маркеров позволяющих прогнозировать возникновение сердечно-сосудистых заболеваний и их исходов, что крайне важно, так как риск смертности от ССЗ в нашей стране очень высок.
Теломерное исследование также важно для ранней и своевременной диагностики некоторых наследственно обусловленных заболеваний (врожденный дискератоз, теломерапатии и синдромы преждевременного старения - синдром Вернера, синдром Блюма, атаксия - телеангиоэктазия), а также целого спектра возрастзависимых заболеваний (в том числе и ССЗ).
Таким образом, длина теломер выступает в качестве оптимального биомаркера, который определяет эффективное врачебное вмешательство. Приведенные выше исследования показывают, что существует связь между хроническим психологическим стрессом и длиной теломер. Хронический психологический стресс утяжеляет протекание ССЗ, а возможный патогенетический механизм реализации хронического психологического стресса, возможно, обусловлен влиянием на теломеры. Более детальное изучение этого вопроса позволит открыть новые горизонты в медицине, которые могут кардинально изменить всю нашу жизнь.
Литература
1. Yusuf S., Hawken S. et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEAT Study): case-control study // Lancet. 2004. Vol. 364. P. 937-952.
2. Puska P. Successful strategies to influence national diets: the Finnish experience // Zdrav. Var. 2003. Vol. 43. P. 191-196.
3. Медико-демографические показатели Российской Федерации. 2006. Статистические материалы. М., 2007. 179 с.
4. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., Шальнова С.А., Деев А.Д. Значение сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний для здоровья населения России // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2002. № 2. С. 3-7.
5. Кухарчук В.В. Этиология и патогенез атеросклероза // Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца / Под ред. Е.И. Чазова, В.В. Кухарчука, С.А. Бойцова. М., 2007. С. 21-29.
6. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Эпидемиология и профилактика сердечно - сосудистых заболеваний в России // Сердечно-сосудистая патология. Современное состояние проблемы : сб. тр. к 80-летию акад. Е.И. Чазова. М., 2009. С. 174-183.
7. Березин Ф.Б., Мирошников М.П. Эмоциональный стресс и психосоматические расстройства. Подходы к терапии // Materia Medica. 1996. № 1(9). С. 29-56.
8. Müller H. Further studies on the nature and causes of gene mutations // Proc. Sixth Int. Congr. Genet. 1932. Vol. 1. P. 213-255.
9. Драпкина О.М., Шепель Р.Н. Теломеры и хроническая сердечная недостаточность // Кардиология. 2014. Т. 54, № 4. С. 60-67.
10. Neumann A., Reddel R. Telomere maintenance and cancer - look, no telomerase // Nat. Rev. Cancer. 2002. Vol. 2, N 11. P. 879-884.
11. De Lange T. Telomere-related genome instability in cancer // Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 2005. Vol. 70. P. 197-204.
12. Драпкина О.М., Шепель Р.Н. Современные представления о роли теломер и теломеразы в патогенезе гипертонической болезни // Артериал. гипертензия. 2013. Т. 19, № 4. С. 290-298.
13. Epel E.S., Blackburn E.H., Lin J., Dhabhar F.S. et al. Accelerated telomere shortening in response to life stress // PNAS. 2004. Vol. 101, N 49. P. 17312-17315.
14. Damjanovic A.K., Yang Y., Glaser R., Kiecolt-Glaser J.K. et al. Accelerated telomere erosion is associated with a declining immune functionof caregivers of Alzheimer’s disease patients // J. Immunol. 2007. Vol. 179. P. 4249-4254.
15. O’Donovan A., Lin J., Dhabhar F.S., Wolkowitz O. et al. Pessimism correlates with leukocyte telomere shortness and elevated interleukin-6 in post-menopausal women // Brain Behav. Immun. 2009. Vol. 23, N 4. P. 446-449.
16. Parks C.G., Miller D.B., McCanlies E.C., Cawthon R.M. et al. Telomere length, current perceived stress, and urinary stress hormones in women // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2009. Vol. 18, N 2. P. 551-560.
17. Humphreys J., Epel E.S., Cooper B.A., Lin J. et al. Telomere shortening in formerly abused and never abused women // Biol. Res. Nurs. 2012. Vol. 14. P. 115-123.