Новые аспекты европейских рекомендаций по артериальной гипертонии 2013 г.
РезюмеВ статье рассматриваются новые аспекты европейских рекомендаций по ведению больных с артериальной гипертонией (АГ) 2013 г. Представлена новая версия стратификации пациентов с АГ по уровню сердечно-сосудистого риска, последние данные по прогностическому значению бессимптомного поражения органов-мишеней, рекомендации по выбору антигипертензивной терапии. Обсуждаются вопросы применения амбулаторных методов регистрации артериального давления.
Ключевые слова:артериальная гипертония, артериальное давление, суточное мониторирование артериального давления, сердечнососудистый риск, антигипертензивная терапия
В период с 1977 до 2003 г. регулярно обновляемые рекомендации по артериальной гипертонии (АГ) выпускали Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) совместно с Международным обществом по артериальной гипертонии (МОАГ) и Объединенный национальный комитет (ОНК) США. В 2003 г. были опубликованы первые рекомендации, подготовленные экспертами Европейского общества по изучению артериальной гипертонии и Европейского кардиологического общества [1].Следующая версия рекомендаций вышла в 2007 г. [2]. Главным ее отличием был чрезвычайно активный подходк применению антигипертензивных препаратов. В частности медикаментозная антигипертензивная терапия была рекомендована пациентам с высоким и очень высоким риском, включая пожилых, независимо от уровня артериального давления (АД), а также пациентам с сахарным диабетом (СД), установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) или заболеваниями почек при высоком нормальном АД. Версия содержала существенные изменения по целевому уровню АД: всем пациентам с высоким и очень высоким риском было рекомендовано достижение целевого АД менее 130 и 80 мм рт.ст., что предполагало очень широкое применение комбинированных режимов лечения. Появлению третьей версии рекомендаций в 2013 г. [3] предшествовал важный документ, не имеющий аналогов в современную эру доказательной кардиологии. Подготовленный экспертами Европейского общества по изучению артериальной гипертонии документ содержал информацию по критическому пересмотру данных в области доказательной гипертензиологии [4]. Эксперты отметили, что по многим важным вопросам ведения пациентов с АГ врачи вынуждены принимать решения, а эксперты давать рекомендации в отсутствие убедительных доказательств. В документе были сформулированы высокозначимые практические проблемы, по которым предполагалась интенсивная аналитическая и исследовательская активность.
В новых рекомендациях отчетливо ощущается влияние документа "Переоценка европейских рекомендаций по ведению пациентов с артериальной гипертонией" 2009 г. В 2007-2013 гг. были завершены важные концептуальные исследования с применением антигипертензивных препаратов: ADVANCE [5], HYVET [6], PRoFESS [7], ONTARGET [8], TRANSCEND [9], ACCOMPLISH [10], ACCORD [11], SCAST [12], ROADMAP [13], ALTITUDE [14]. В связи с этим основным направлением деятельности экспертной группы стала аналитическая работа над результатами новых исследований по имеющимся базам данных. Безусловное преимущество имели данные рандомизированных исследований и их метаанализы. Но эксперты не игнорировали результаты наблюдательных и других исследований должного научного калибра, особо рассматривая диагностические аспекты.
Основные изменения в новых рекомендациях суммированы во врезке 1. Главной отличительной чертой новой версии документа стало введение градации рекомендаций по обследованию и лечению пациентов с АГ по классам и уровням доказанности (табл. 1 и 2). Этот подход дает четкое преставление об иерархии ценности/доказанности рекомендаций для практикующих врачей. Рекомендациям класса I, особенно с уровнями доказанности А и В, следует отдавать безусловное предпочтение. Недопустимо использовать позиции класса III. Особое внимание следует обращать на рекомендации класса II, который присваивается в случаях с противоречивыми доказательствами и/или в ситуациях расхождения мнений о пользе/эффективности вмешательства или процедуры. Представляется обоснованной аналогия с цветами светофора: зеленый (класс I) - разрешающий, желтый (класс II) - предупреждающий, красный (класс III) - запрещающий. На рис. 1 и 2 представлено распределение рекомендаций по классам и уровням доказанности.
)
Новые аспекты рекомендаций 2013 г.
1. Градация рекомендаций по диагностике и лечению по классам и уровням доказанности.
2. Новый суррогатный показатель распространенности АГ и контроля АД: летальность от инсультов.
3. Акцент на прогностическую ценность СКАД и его роль в диагностике и лечении АГ вслед за СМАД.
4. Новые данные по прогностической значимости ночного АД, АГ белого халата и скрытой АГ.
5. Обновленный взгляд на взаимодействие между АД, факторами риска, бессимптомным поражением органовмишеней (ПОМ) и ассоциированными клиническими состояниями (АКС) при оценке общего сердечно-сосудистого (СС) риска.
6. Новые данные по прогностическому значению бессимптомного ПОМ, включая сердце, сосуды, почки, глаза и головной мозг.
7. Пересмотр риска избыточной массы тела и целевого индекса массы тела (ИМТ) при АГ.
8. АГ у молодых людей.
9. Усиление доказательной базы критериев для начала антигипертензивной терапии. Нецелесообразность медикаментозного лечения лиц с высоким нормальным давлением.
10. Единое целевое САД <140 мм рт.ст. у пациентов высокого и низкого риска.
11. Либеральный подход к стартовой монотерапии.
Равенство всех основных групп препаратов.
12. Обновленная схема по приоритетным двойным комбинациям.
13. Новый алгоритм достижения целевого АД.
14. Расширение раздела по терапевтическим подходам при особых состояниях.
15. Обновленные рекомендации по лечению АГ у пожилых.
16. Медикаментозное лечение 80-летних.
17. Акцент на резистентную АГ и новые подходы к ее лечению.
18. Особое внимание к целенаправленному лечению ПОМ.
19. Новые подходы к длительному лечению АГ.
51% рекомендаций относятся к классу I. Среди рекомендаций класса I максимальный уровень доказанности А имеют 45% рекомендаций. 11% рекомендаций отнесены к классу III. Таким образом, однозначная стратегия лечения определена по абсолютному большинству позиций и составляет 62%. Данная статистика подтверждает, что проблемы ведения пациентов с АГ относятся к числу наиболее изученных. Но 38% рекомендаций отнесены к классу II и требуют дальнейших исследований.
Следует отметить, что все рекомендации класса IА касаются стратегии и тактики лечения. Остальные рекомендации класса I имеют уровни доказанности В и С (40 и 15% соответственно). 28% рекомендаций имеют уровень доказанности С, они основаны на согласованном мнении экспертов и/или данных небольших исследований, ретроспективном анализе, регистрах. В свете попыток ревизии некоторых основополагающих положений по данным регистров (например, место β-адреноблокаторов в лечении АГ) важно сделать акцент на то, что данные регистров в силу методологии сбора материала отнесены экспертами к доказательствам минимального уровня.
Наиболее важным общим принципом медицинской деятельности является принцип "не навреди". Вмешательства или процедуры, невыгодные, неэффективные, в отдельных случаях способные принести вред, относятся к классу III и не должны применяться. Данные о вмешательствах и процедурах класса III суммированы в табл. 3.
)
Следует обратить внимание на разные уровни доказанности.
Данные, классифицированные как IIIA (54%), основаны на результатах многих рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) или метаанализов, их следует рассматривать как окончательные, тогда как данные с уровнем доказанности В и С могут быть пересмотрены по мере появления новых данных.
При принятии решений о приоритетности того или иного вмешательства врачу важно представлять, какие позиции рекомендаций менее обоснованны с точки зрения показателя польза/эффективность. Эти рекомендации нужно рассматривать как резервные методы обследования и лечения при наличии абсолютных и относительных противопоказаний к использовании рекомендаций классов I и IIа. Менее обоснованные рекомендации класса IIb суммированы в табл. 4.
)
Ниже представлены некоторые новые аспекты рекомендаций
Методы измерения артериального давления
Клиническое измерение артериального давления
Клиническое измерение АД на повторных визитах по-прежнему остается основой диагностики АГ, и рекомендации уделяют большое внимание его методологии.
В новой версии рекомендаций еще более отчетливой стала позиция преимущественного использования нертутных сфигмоманометров (аускультативных и осциллометрических), которые должны быть обязательно валидированы в соответствии со стандартными протоколами оценки точности и регулярно подвергаться метрологической поверке и калибровке. По-прежнему преимущество отдается измерению АД на плече с использованием манжет соответствующего размера.
В новой версии рекомендаций нашли отражение недавно полученные данные о взаимосвязи различий САД между руками >10 мм рт.ст. с повышением сердечно-сосудистого (СС) риска [15], что делает более обоснованной рекомендацию для измерения АД на обеих руках во время первого визита и использовании руки с более высоким уровнем САД в дальнейшем. Обращается внимание на важный методический аспект подобной оценки АД: различия уровня АД между правой и левой рукой имеют значения в случае их выявления при одновременном измерении АД, поскольку при выполнении последовательных измерений эти различия могут быть следствием вариабельности АД. В обновленной версии рекомендаций более четко освещена позиция, касающаяся измерения АД в положении стоя, приведены критерии ортостатической гипотонии и методические рекомендации. У больных пожилого возраста, с СД и при некоторых других состояниях может наблюдаться или подозреваться ортостатическая гипотония, в связи с этим рекомендуется измерять АД через 1 и 3 минуты после перехода в вертикальное положение.
Ортостатическая гипотония определяется как снижение САД >20 мм рт.ст. или ДАД >10 мм рт.ст. через 3 минуты после перехода в вертикальное положение, она ассоциирована с ухудшением прогноза в отношении смертности и СС событий [16, 17].
Впервые в рекомендациях указывается на возможность повторных автоматических измерений клинического АД при нахождении пациента в изолированной комнате.
При этом выполнение достаточно большого числа измерений, несмотря на меньшую информативность в целом, может рассматриваться как средство улучшения воспроизводимости измерений и приближает значения клинического АД к дневным значениям, получаемым при СМАД или СКАД [18, 19].
Измерение АД всегда должно сопровождаться измерением ЧСС, поскольку ЧСС в покое является независимым предиктором СС заболеваемости и смертности [20, 21].
Амбулаторное измерение артериального давления
В новой версии рекомендации по амбулаторному мониторированию АД подготовлены Рабочей группой по мониторированию артериального давления Европейского общества по артериальной гипертонии. Это обусловило большое внимание к методологии выполнения обоих типов амбулаторного измерения - суточного мониторирования (СМАД) или домашнего измерения (СКАД) с использованием валидированных приборов и тщательным устным и письменным инструк- тажем пациента. Приведенные в документе рекомендации по использованию амбулаторных методов регистрации АД отражают расширение использования СКАД. Эксперты четко указывают, что СМАД и СКАД предоставляют разную информацию о статусе АД у пациента, ввиду чего эти методы должны считаться взаимодополняющими, а не взаимоисключающими или альтернативными. Это положение нашло отражение в формулировке показаний к выполнению СМАД и СКАД (табл. 5): в отличие от предыдущей версии рекомендаций в новом документе выделяются общие показания для амбулаторных методов регистрации АД, когда методы могут использоваться как альтернативные, и специфические показания для СМАД.
)
Внеофисное измерение АД следует выполнять для подтверждения диагноза АГ, определения ее типа, эпизодов гипотонии, улучшения прогнозирования СС риска (IIaB). При внеофисных измерениях СМАД или СКАД могут быть выбраны в зависимости от показаний, доступности, простоты выполнения, стоимости и, при необходимости, предпочтений пациента (IIaC).
Оба метода могут быть использованы для выявления АГ белого халата и оценки эффекта белого халата у больных с установленной АГ. Впервые в рекомендациях определены группы лиц, у которых следует исключить АГ белого халата. Впервые в качестве показания для выполнения амбулаторных методов регистрации АД указаны ситуации, в которых следует подозревать скрытую АГ. Впервые в качестве специфического показания для СМАД появилась оценка вариабельности АД.
Более четко сформулированы рекомендации по диагностическим критериям АГ по основе данных амбулаторных методов измерения с исключением "серых" зон для среднесуточного, дневного и домашнего АД (табл. 6).
В отношении СМАД сформулированы прежние рекомендации по выбору приборов, руки, длительности мониторирования. Отдается предпочтение интервалам между измерениями в течение 15 мин днем или 30 мин ночью, допускается выполнение измерений с одинаковыми (20 мин) интервалами днем и ночью. Рекомендуется анализировать результаты СМАД в случае по крайней мере 70% успешных измерений АД в дневное и ночное время. При интерпретации результатов рекомендуется использовать средние дневные, ночные и суточные значения АД, при этом дневные и ночные значения АД рассчитываются для периодов бодрствования и сна, определенных на основании дневника пациента.
Рекомендуется оценивать статус диппинга, при этом указывается, что воспроизводимость диппиногового статуса ограничена [22, 23]. Наиболее частые причины для отсутствия диппинга - нарушения сна, обструктивное апноэ, ожирение, высокое потребление соли у солечувствительных больных, ортостатическая гипотония, автономная дисфункция, хронические болезни почек (ХБП), диабетическая нефропатия, пожилой возраст. Эксперты подчеркивают, что СМАД предоставляет ряд дополнительных показателей [24-30] (вариабельность АД, утренний подъем, нагрузка давлением, амбулаторный индекс жесткости артерий), однако ввиду того, что дополнительное предсказывающее значение этих показателей установлено недостаточно, они считаются экспериментальными и не рекомендуются для использования в рутинной клинической практике.
В отношении измерения АД в домашних условиях вновь указывается на важность выбора прибора, при этом аппараты для измерения АД на запястье по-прежнему не рекомендуются, но допускается их использование у пациентов с ожирением и очень большой окружностью плеча. Впервые в рекомендациях по АГ сформулированы режимы выполнения СКАД с диагностической целью, которые воспроизводят рекомендации согласительных документов по этому методу измерения АД: АД следует измерять ежедневно на протяжении 3-4 дней, предпочтительно в течение 7 последовательных дней утром и вечером (по 2 измерения в положении сидя с интервалом 1-2 мин) и рассчитывать среднее этих измерений, за исключением 1-го дня мониторирования. Поощряется использование телемониторинга и приложений для смартфонов [31, 32]. Подчеркивается, что интерпретация результатов должна осуществляться под тщательным контролем врача.
Центральное артериальное давление
Неинвазивное измерение центрального АД и анализ аортальной пульсовой волны, впервые упомянутые в рекомендациях по АГ 2007 г., по-прежнему привлекают повышенный интерес как ввиду прогностического значения в отношении СС исходов, так и ввиду различий эффектов антигипертензивных препаратов (в отличие от АД в плечевой артерии). Однако, несмотря на накопление данных за период после предыдущего документа, позиция рекомендаций в отношении оценки центрального АД остается сдержанной. Отмечено, что требуются более существенные исследования в этой области, прежде чем рекомендовать использование этого метода в рутинной практике. В качестве единственного исключения впервые указывается, что использование метода может быть оправданно при изолированной систолической АГ у молодых, поскольку в некоторых случаях повышение САД в плечевой артерии может быть следствием избыточной амплификации центральной пульсовой волны при нормальном уровне собственно центрального АД [33].
Антигипертензивная терапия и межвизитная вариабельность артериального давления
Новый раздел в рекомендациях по АГ 2013 г., появление которого обоснованно обозначившимся в последние годы вниманием к ассоциации между межвизитной вариабельностью индивидуальных показателей клинического АД на фоне антигипертензивной терапии и риском СС событий, особенно инсульта, у больных высокого риска [34]. Эксперты обращают внимание на противоречивость данных в этой области и отсутствие безоговорочных доказательств преимуществ вариабельности АД от визита к визиту у леченных пациентов в сравнении со средним уровнем АД, достигнутым на фоне лечения.
Так, у больных АГ с ИБС стабильность контроля АД между визитами сопровождалась меньшей ССЗ и смертностью независимо от среднего уровня АД [35]. Однако у лиц с мягкой АГ и низким СС риском в исследовании ELSA средний уровень АД на фоне лечения в большей степени, чем его вариации от визита к визиту, предсказывал прогрессирование атеросклероза сонных артерий и частоту СС событий [36]. Анализ исследования ASCOT позволил предположить, что межвизитная вариабельность АД может быть ниже при использовании комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и антагониста кальция (АК) по сравнению с комбинацией β-блокатора и тиазидного диуретика (ТД) [37]. Кроме того, метаанализ нескольких исследований свидетельствует о том, что межвизитная вариабельность при применении β-блокаторов может быть выше, чем при использовании других классов антигипертензивных препаратов [38, 39].
Однако причины межвизитной вариабельности АД неизвестны - связана ли она с лечением или является маркером приверженности к лечению. Кроме того, ранее упомянутый метаанализ основан на межиндивидуальной вариабельности АД, т.е. диапазоне АД в целой группе наблюдения, а не на данных об индивидуальной вариабельности.
)
Использование межиндивидуальной вариабельности в качестве суррогата для заключения об ассоциации антигипертензивных препаратов с большей или меньшей межвизитной вариабельностью АД, более или менее стабильным контролем АД некорректно [38, 39], поскольку имеются существенные различия между этими двумя показателями [40]. Более того, несмотря на возможные взаимосвязи, эти два типа вариабельности не являются мерилом одного и того же феномена [41]. С точки зрения практики, пока не проанализировано значение индивидуальной межвизитной вариабельности в новом крупномасштабном исследовании, межиндивидуальная вариабельность АД от визита к визиту не должна использоваться как критерий выбора антигипертензивного препарата. Тем не менее межвизитная вариабельность АД остается интересным объектом для исследований.
Обновленный взгляд на взаимодействие между артериальным давлением, факторами риска, бессимптомным поражением органов мишеней и ассоциированных клинических состояний при оценке общего сердечнососудистого риска.
В табл. 7 представлена новая версия стратификации пациентов с АГ по уровню СС риска.
Изменения в таблице стратификации общего сердечно-сосудистого риска по сравнению с рекомендациями 2007 г.
1. Использование 4 градаций уровня АД: высокое нормальное АД, АГ I, II, III степени. Исключен столбец "нормальное АД" по сравнению с рекомендациями ESH/ESC 2007.
2. Выделение "≥3 факторов риска" в отдельную строку. К этой позиции относится метаболический синдром как кластер 3 и более факторов риска.
3. Внесение ХБП: 3 стадии (приравнено по риску к ПОМ), ≥4 стадии (приравнено по риску к АКС).
4. Изменение места СД: СД с ПОМ/ФР приравнен по риску к АКС, остальные случаи - к ПОМ.
5. Появление переходных (смешанных) категорий риска: от низкого до среднего, от среднего до высокого, от высокого до очень высокого.
6. Отнесение АГ III степени без АКС к высокому, а не очень высокому риску.
7. Примечание об уровне риска и применении таблицы у пациентов с маскированной АГ и АГ белого халата.
У бессимптомных пациентов с АГ без ССЗ, ХБП или СД стратификация общего СС риска рекомендуется на основании использования шкалы SCORE (IB). Поскольку существуют доказательства независимого от SCORE прогностического значения ПОМ в отношении СС смерти, следует проводить поиск ПОМ, особенно у лиц среднего риска (IIaB). Рекомендуется принимать решения о стратегиях лечения на основании первоначального уровня общего СС риска (I B).
Отмечено, что риск может быть выше, чем определенный по шкалам у лиц с малоподвижным образом жизни, центральным ожирением, социально депривированных. Риск повышается у лиц с повышенным уровнем гликемии натощак и/или нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) (значения вне диагностических критериев СД). К этой же группе следует отнести лиц с повышенными уровнями триглицеридов, фибриногена, аполипопротеина В, липопротеина (а) и высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ). Более высокий риск имеют лица с семейным анамнезом ранних ССЗ (мужчины <55 лет, женщины <65 лет).
Все модели оценки СС риска, в том числе система SCORE, имеют ограничения. При оценке риска у пациентов с АГ особую роль играет ПОМ. Эта позиция сильно зависит от возможностей учреждения и определяется доступным и принятым объемом обследования.
Следует отметить, что новая версия рекомендаций содержит изменения в разделе "Факторы, влияющие на прогноз". Рубрика "Факторы риска" дополнена двумя новыми позициями: мужской пол и ожирение по ИМТ 30 кг/м2. Непрямой показатель артериальной жесткости - пульсовое давление выше 60 мм рт.ст. у пожилых - перенесен в рубрику "Бессимптомные органные поражения". В этот раздел добавлен новый критерий ЭКГ - гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), снижены диагностические критерии ЭКГ и эхокардиографии (ЭхоКГ) ГЛЖ, скорость распространения пульсовой волны (СРПВ).
Существенные изменения коснулись почечного раздела рекомендаций. Исключены критерии по креатинину сыворотки. Критерии по расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) заменены на ХБП. ХБП разделена по рубрикам ПОМ и АКС в зависимости от величины рСКФ. Добавлены значения микроальбуминурии (МАУ) в других единицах измерения. Изменения в рубриках "Бессимптомное поражение органов-мишеней" и "Установленные сердечно-сосудистые и почечные заболевания" по сравнению с версией 2007 г. приведены в табл. 8 и 9. В рубрику "Сахарный диабет" добавлен новый критерий: HbA1c >7% (53 ммоль/моль).
)
Новые данные по прогностическому значению бессимптомного ПОМ, включая сердце, сосуды, почки, глаза и головной мозг суммированы в табл. 10.
Бессимптомное ПОМ рассматривается как промежуточная стадия между факторами риска и манифестированными заболеваниями, имеющая критическое значение для оценки риска. Имеются данные [42-44], что любой из 4 маркеров ПОМ (МАУ, СРПВ, ГЛЖ, бляшки в сонных арте- риях) обладают предсказывающим значением, не зависимым от системы SCORE в отношении СС летальности. С точки зрения стоимость/эффективность наиболее привлекательны ЭКГ, рСКФ и МАУ, однако последний маркер отличается невысокой воспроизводимостью.
Терапевтический регресс органных поражений отражает потенциал снижения ССЗ и летальности и позволяет мониторировать эффективность используемых режимов лечения. Наиболее убедительно доказана ценность регресса ГЛЖ и протеинурии. Однако в последние годы получены дискордантные данные о связи МАУ с ССЗ и летальностью [13, 45, 46]. В последние годы повторно не подтверждена прогностическая ценность лекарственно-индуцированного регресса изменений в сонной артерии [47-50]. В настоящее время ограничены или отсутствуют данные о прогностической ценности лекарственно-индуцированных изменений рСКФ, СРПВ и лодыжечно-плечевого индекса.
Практически важная информация по чувствительности к изменениям на фоне терапии, необходимом временном промежутке и прогностическое значение для этих изменений суммированы в табл. 11.
Начало антигипертензивной терапии
Очень важные изменения коснулись позиций начала антигипертензивной терапии. В целом рекомендации по этому разделу можно охарактеризовать как существенный поворот в сторону большего консерватизма. В рекомендациях 2007 г. медикаментозная антигипертензивная терапия была рекомендована при высоком/очень высоком риске, включая пожилых, независимо от уровня АД, а также больным с СД, установленными CCЗ или заболеваниями почек при высоком нормальном АД. По рекомендациям 2013 г. антигипертензивная терапия не рекомендуется при высоком нормальном АД (IIIA), включая больных с СД и ССЗ. Недостаточно данных о пользе назначения антигипертензивной терапии молодым людям при изолированном повышении САД в плечевой артерии, но следует тщательно оценить эффективность немедикаментозных мер (IIIA).
Незамедлительное начало медикаментозного лечения рекомендуется при АГ II-III степени независимо от уровня СС риска, несколько недель спустя или одновременно с изменением образа жизни (IA); при АГ I степени и высоком риске вследствие ПОМ, СД, ССЗ или ХБП. При АГ I степени и низком/среднем риске лечение рекомендуется, если такой уровень АД отмечен при повторных визитах или повышенном амбулаторном АД или уровень АД остается повышенным, несмотря на меры по изменению образа жизни разумной продолжительности (IIaB). Пожилым пациентам назначение антигипертензивной терапии рекомендуется при САД >160 мм рт.ст. (IA). У пожилых больных (по крайней мере <80 лет) может быть рассмотрено назначение антигипертензивной терапии при САД 140-159 мм рт.ст. при условии ее хорошей переносимости (IIbC).
Целевое артериальное давление
Важные изменения произошли в определении целевого АД. В целом можно констатировать отказ от концепции "чем ниже, тем лучше" при высоком риске. В предыдущей версии было рекомендовано 2 уровня целевого АД: менее 140/90 мм рт.ст. при низком/умеренном риске и 130/80 мм рт.ст. при высоком риске, включая пациентов с СД, цереброваскулярной болезнью, заболеваниями почек и ССЗ.
В рекомендациях 2013 г. для абсолютного большинства пациентов целевой уровень САД определен менее 140 мм рт.ст. Классы и уровни доказанности различаются для разных категорий пациентов. Для пациентов с СД IA [11], пациентов с низким и средним СС риском IB, пациентов с ИБС, диабетической или недиабетической ХБП и анамнезом инсульта или ТИА (IIaB). У пожилых больных <80 лет с исходным САД >160 мм рт.ст. убедительно доказана польза достижения САД между 150 и 140 мм рт.ст. (IA).
У сохранных пожилых больных <80 лет может быть рассмотрено достижение САД <140 мм рт.ст., в то время как у менее сохранных целевые уровни САД следует адаптировать в зависимости от индивидуальной переносимости (IIbC). У пожилых больных >80 лет с сохранным физическим и ментальным статусом и исходным САД >160 мм рт.ст. рекомендуется достижение целевого САД между 150 и 140 мм рт.ст. (IB).
Целевое ДАД менее 90 мм рт.ст. для всех пациентов (IA), за исключением пациентом с СД, которым рекомендуется ДАД < 85 мм рт.ст. (IA) [51, 52].
Выбор антигипертензивного препарата
Для начала и продолжения антигипертензивной терапии может использоваться любой из 5 основных классов антигипертензивных препаратов в монотерапии и в некоторых комбинациях: диуретики (тиазиды, хлорталидон или индапамид), β-блокаторы (ББ), антагонисты кальция (АК), ингибиторы АПФ (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) II. Эксперты констатировали, что периодическое появление метаанализов, свидетельствующих о превосходстве одного из классов зависят от выбора включенных исследований. Крупнейшие метаанализы с беспристрастным включением всех исследований не подтверждают клинически значимых различий между влиянием классов на исходы. Эксперты считают бездоказательным выбор препарата на основе возраста и пола, за исключением ограничения применения блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с женщин детородного возраста.
Сохранен отказ от концепции препаратов первого выбора. Для начала и продолжения антигипертензивной терапии может использоваться любой из 5 основных классов антигипертензивных препаратов в качестве монотерапии и в некоторых комбинациях: диуретики (тиазиды, хлорталидон или индапамид), ББ, АК, иАПФ, БРА (IA). Сохранена позиция ББ среди основных классов антигипертензивных препаратов. Нет и не ожидается в ближайшем будущем данных об эффективности алискирена в отношении жестких конечных точек. Абсолютные и возможные противопоказания для назначения антигипертензивных препаратов суммированы в табл. 12. Сформулированы абсолютные противопоказания для антагонистов минералокортикоидных рецепторов и дополнены для недигидропиридиновых АК.
)
Некоторые препараты могут считаться препаратами выбора при наличии специфических состояний, поскольку они использовались в РКИ или более эффективны при специфических ПОМ (IIaC) (табл. 13). Появилось новое показание - аневризма аорты и препараты выбора ББ.
)
Для профилактики мерцательной аритмии кроме БРА и иАПФ при сопутствующей сердечной недостаточности рекомендованы ББ и антагонисты минералокортикоидных рецепторов.
Препаратами выбора при заболеваниях периферических артерий помимо АК рекомендовано считать иАПФ.
Комбинированная терапия
Известно, что независимо от применяемого класса препаратов режим монотерапии эффективен у ограниченного числа пациентов. Большинство пациентов нуждаются в назначении по крайней мере 2 препаратов. Не ставится под сомнение полезность комбинированной терапии, но ставится вопрос, всегда ли ей должна предшествовать монотерапия. Открытым остается вопрос, может ли быть комбинированная терапия начальной стратегией лечения пациента. Недостатком этой стратегии является вероятность использования неэффективного препарата.
Начало терапии с комбинации 2 препаратов возможно при значительно повышенном АД или высоком СС риске.
Обращает на себя внимание низкий класс и уровни доказанности - IIbC.
Не рекомендуется использование комбинации иАПФ и БРА (IIIA). Другие комбинации препаратов могут применяться и, возможно, обладают преимуществами в отношении снижения АД. Предпочтительно назначение комбинаций, успешно использовавшихся в РКИ (IIaC). Применение фиксированный комбинаций 2 препаратов может быть рекомендовано и поощряться, поскольку уменьшение количества принимаемых таблеток в день может улучшить приверженность пациентов к лечению, уровень которой низок у больных АГ (IIbB).
Подходы к рациональной комбинированной антигипертензивной терапии представлены на рис. 3.
В заключение хотелось бы обратиться к широко дисскутируемым вопросам и ответам, которые могут быть сформулированы на основании обсуждаемого в данной статье руководства.
β-адреноблокаторы. Позиция ББ осталась неизменной по сравнению с 2007 г., так как крупнейшие метаанализы доступных данных подтверждают, что основные классы антигипертензивных препаратов (диуретики, иАПФ, АК, АРА II и ББ) не различаются по способности снижать АД при АГ.
Нет неоспоримых доказательств различий основных классов антигипертензивных препаратов по способности снижать общий СС риск или риск специфических СС событий.
Незначительно меньшая эффективность ББ в отношении предупреждения инсультов [53] предположительно связы- вается с их меньшим потенциалом в отношении снижения центрального САД и пульсового АД [54, 55]. Однако меньшая эффективность в отношении предупреждения инсультов установлена и для иАПФ [53, 56]. При этом имеются данные о превосходстве влияния иАПФ по сравнению с ББ на центральное АД [54]. Данные о худшей переносимости ББ по сравнению с другими классами не нашли подтверждения в двойных слепых исследованиях [57, 58]. Имеются данные о меньшей эффективности ББ по сравнению с иАПФ и АК в отношении регресса органных поражений, в частности ГЛЖ, каротидного атеросклероза, артериальной жесткости и ремоделирования мелких артерий [4]. Эксперты полагают, что ограничения для традиционных ББ (атенолол, метопролол) не характерны для ББ с вазодилатирующими свойствами (невиболол, карведилол). Хотя эталонные исследования для последних имеются в области сердечной недостаточности и отсутствуют в области АГ. Наконец, получены новые данные о способности ББ не увеличивать, а снижать риск обострений ХОБЛ и, что наиболее важно, снижать летальность у этой категории пациентов [59].
Тиазидные диуретики. Диуретики остаются краеугольным средством лечения АГ со времен появления первых рекомендаций по АГ в 1977 и 1978 гг. [60, 61] и сохраняют место препаратов первого выбора в последних версиях рекомендаций ОНК VII и ВОЗ-МОАГ [62, 63]. Место диуретиков как препаратов первого выбора широко обсуждается в связи c результатами исследования ACCOMPLISH [10], в котором комбинация иАПФ с диуретиком оказалась менее эффективной, чем комбинация иАПФ с АК. Эти данные нуждаются в воспроизведении, так как ни в одном из многочисленных ранее выполненных исследований не установлено преимуществ АК над тиазидными диуретиками. Очень активно в связи с изменениями в Британских рекомендациях по АГ [64] обсуждалась проблема преимущественного использования хлорталидона и индапамида по сравнению с гидрохлоротиазидом, а также вопрос о достаточности доказательств для применения гидрохлоротиазида в низкой дозе. Эксперты в отсутствие прямых сравнительных исследований сочли необходимым сохранить место гидрохлоротиазида наравне с хлорталидоном и индапамидом. Доказательная база для применения гидрохлоротиазида расценена как достаточная [65, 66]. Данные метаанализов о меньшем влиянии гидрохлоротиазида на 24-часовое АД и меньшей эффективности по влиянию на жесткие точки по сравнению хлорталидоном [67, 68] основаны на включении в анализ ограниченного числа исследований. Нет ни одного прямого сравнительного исследования. Результаты исследования MRFIT [69] не являются аргументом в пользу преимуществ хлорталидона над гидрохлоротиазидом, поскольку в данном исследовании не использовался должный режим рандомизации и хлорталидон применялся в более высокой дозе.
Антагонисты кальция. Имеют ли дигидропиридиновые АК преимущества в предупреждении инсультов и меньшую эффективность в отношении предупреждения сердечной недостаточности? Большая эффективность АК по сравнению с другими препаратами по предупреждению инсультов обсуждается в связи с данными метаанализов [53, 70, 71]. Пока не ясно, является ли это следствием большего снижения АД при применении АК или наличием специфических церебропротективных свойств. Вопрос о меньшей эффективности АК на частоту сердечной недостаточности по сравнению с диуретиками, ББ и иАПФ остается открытым.
Согласно результатам крупнейшего метаанализа [53] АК уменьшали частоту развития сердечной недостаточности по сравнению с плацебо на 20%, но по сравнению с диуретиками ББ и иАПФ были на 20% менее эффективны. Не исключено влияние дизайна исследований с невозможностью дополнительного назначения иАПФ и диуретиков.
Сравнительная эффективность иАПФ и БРА. Оба класса препаратов относятся к числу широко применяемых для лечения АГ. Предположения о меньшей эффективности иАПФ по сравнению с другими препаратами в предупреждении инсульта основано на данных метаанализов [53, 70, 71]. Равно как и данные о меньшей эффективности БРА по сравнению с иАПФ в предупреждении инфаркта миокарда [72] и общей летальности [73]. Гипотезы этих метаанализов были опровергнуты результатами прямого сравнения иАПФ и БРА в исследовании ONTARGET [8].
Преимущественные комбинации. Среди множества исследований, лишь в 3 был строго использован предопределенный комбинированный режим: ADVANCE [5], FEVER [74] и ACCOMPLISH [10]. В остальных исследованиях часть пациентов получала дополнительный(е) препарат(ы), часть не получала. В результате были получены данные в отношении всех возможных комбинаций основных классов препаратов.
В большинстве исследований не было установлено различий между разными режимами. Однако имеется два исключения.
В исследовании LIFE [75] было установлено преимущество режима, основанного на БРА, в комбинации с тиазидным диуретиком у большинства пациентов, а в исследовании ASCOT-BPLA [76] - преимущество комбинации иАПФ-АК по сравнению с комбинацией ББ-тиазидный диуретик. Следует отметить, что в ряде сравнительных исследований комбинация ББ-тиазидный диуретик по эффективности не уступала другим комбинациям [56, 58, 77, 78].
ACCOMPLISH [10] - единственное сравнительное исследование комбинаций - продемонстрировало АД-независимые преимущества комбинации иАПФ-АК над комбинацией иАПФ-тиазидный диуретик. Эти результаты требуют воспроизведения, так как ни одно из ранее выполненных исследований не выявило преимуществ режима, основанного на АК, над режимом, основанном на диуретике.
Заключение
Представленные рекомендации дают врачу возможность разобраться и понять, какие из них основаны на мнении экспертов, а какие на реальных доказательствах.
Следует помнить, что трактовка одних и тех же доказательств может отличаться разными экспертными группами (например, препараты выбора для вторичной профилактики цереброваскулярной болезни). Не следует воспринимать рекомендации как свод строгих предписаний. Требуется их адаптация к возможностям учреждений и пациентов.
Ситуация в области ведения пациентов с АГ выгодно отличается от типичной для медицинской практики, в которой в большом количестве случаев отсутствуют доказательства и решения принимаются на основании здравого смысла и личного опыта.
Мы живем во времена непрерывного обновления знаний.
Традиционно в рекомендациях сформулированы и суммированы нерешенные вопросы, ответы на которые возможно будут получены и представлены в следующей версии рекомендаций.
Нерешенные вопросы и области будущих исследований
1. Следует ли назначать антигипертензивную терапию:
- всем пациентам с АГ I степени при низком и умеренном СС риске?
- пожилым пациентам с САД в диапазоне 140-160 мм рт.ст.?
- пациентам с АГ белого халата?
- пациентам с высоким нормальным АД?
2. Оптимальные значения целевого офисного АД в различных демографических и клинических группах?
3. Имеет ли стратегия контроля внеофисного АД преимущества перед стратегией контроля обычного (офисного) АД по влиянию на показатели ССЗ/летальности, количество требуемых препаратов и их переносимость?
4. Каковы оптимальные значения внеофисного АД (домашнего и амбулаторного) на фоне лечения в зависимости от категории СС риска?
5. Имеет ли центральное АД прогностическое преимущество у леченных и нелеченных пациентов?
6. Влияние инвазивных процедур на долгосрочный контроль АД и прогноз, их сопоставимость с лучшим медикаментозным лечением при резистентной АГ?
7. Какова прогностическая ценность лекарственноиндуцированных изменений при бессимптомном ПОМ?
8. Влияние изменения образа жизни на заболеваемость и смертность у больных АГ?
9. Оказывают ли препараты, уменьшающие вариабельность суточного АД, дополнительное СС протективное действие?
10. Влияет ли снижение АД при резистентной АГ на СС риск?
Литература
1. Guidelines Sub-Committee. 2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. - 2003. - Vol. 21. - P. 1011-1053.
2. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC). 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. - 2007. - Vol. 25. - P. 1105-1187.
3. Mancia G., Fagard R., Narkieewicz R. et al. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC). 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. - 2013. - Vol. 31. - P. 1281-1357.
4. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. Reappraisal of the European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document // J. Hypertens. - 2009. - Vol. 27. - P. 2121-2158.
5. ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 2560-2572.
6. Beckett N.S., Peters R., Fletcher A.E. et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 1887-1898.
7. Yusuf S., Diener H.C., Sacco R.L. et al. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359. - P. 1225-1237.
8. ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 1547-1559.
9. Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE intolerant subjects with cardiovascular disease (TRANSCEND) Investigators. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial // Lancet. - 2008. - Vol. 372. - P. 1174-1183
10. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359. - P. 2417-2428.
11. The ACCORD Study Group. Effects of intensive bloodpressure control in type 2 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 362. - P. 1575-1585.
12. Sandset E.C., Bath P.M., Boysen G. et al. The angiotensinreceptor blocker candesartan for treatment of acute stroke (SCAST): a randomised, placebo-controlled, doubleblind trial // Lancet. - 2011. - Vol. 377. - P. 741-750.
13. Haller H., Ito S., Izzo J.L. Jr et al. ROADMAP Trial Investigators. Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 364. - P. 907-917.
14. Parving H.H., Brenner B.M., McMurray J.J.V. et al. Cardiorenal endpoints in a trial of aliskiren for type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 367. - P. 2204-2213.
15. Clark C.E., Taylor R.S., Shore A.C. et al. Association of a difference in systolic blood pressure between arms with vascular disease and mortality: a systematic review and metaanalysis // Lancet. - 2012. - Vol. 379. - P. 905-914.
16. Fedorowski A., Stavenow L., Hedblad B. et al. Orthostatic hypotension predicts all-cause mortality and coronary events in middle-aged individuals (The Malmo Preventive Project) // Eur. Heart J. - 2010. - Vol. 31. - P. 85-91.
17. Fagard R.H., De Cort P. Orthostatic hypotension is a more robust predictor of cardiovascular events than nighttime reverse dipping in elderly // Hypertension. - 2010. - Vol. 56. - P. 56-61.
18. Trazzi S., Mutti E., Frattola A. et al. Reproducibilityof noninvasive and intra-arterial blood pressure monitoring: implications for studies on antihypertensive treatment //J. Hypertens. - 1991. - Vol. 9. - P. 115-119.
19. Myers M.G., Godwin M., Dawes M. et al. Measurement of blood pressure in the office: recognizing the problem and proposing the solution // Hypertension. - 2010. - Vol. 55. - P. 195-200.
20. Julius S., Palatini P., Kjeldsen S.E. et al. Usefulness of heart rate to predict cardiac events in treated patients with high-risk systemic hypertension // Am. J. Cardiol. - 2012. - Vol. 109. - P. 685-692.
21. Benetos A., Rudnichi A., Thomas F. et al. Influence of heart rate on mortality in a French population: role of age, gender and blood pressure // Hypertension. - 1999. - Vol. 33. - P. 44-52.
22. Omboni S., Parati G., Palatini P. et al. Reproducibility and clinical value of nocturnal hypotension: prospective evidence from the SAMPLE study. Study on Ambulatory Monitoring of Pressure and Lisinopril Evaluation // J. Hypertens. - 1998. - Vol. 16. - P. 733-738.
23. Stenehjem A.E., Os I. Reproducibility of blood pressure variability, white-coat effect and dipping pattern in untreated, uncomplicated and newly diagnosed essential hypertension // Blood Press. - 2004. - Vol. 13. - P. 214-224.
24. Mancia G. Short- and long-term blood pressure variability: present and future // Hypertension. - 2012. - Vol. 60. - P. 512-517.
25. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives: a prospective study // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 1401-1406.
26. Head G.A., Chatzivlastou K., Lukoshkova E.V. et al. A novel measure of the power of the morning blood pressure surge from ambulatory blood pressure recordings // Am. J. Hypertens. - 2010. - Vol. 23. - P. 1074-1081.
27. White W.B. Blood pressure load and target organ effects in patients with essential hypertension // J. Hypertens. - 1991. - Vol. 9(Suppl. 8). - P. S39-S41.
28. Li Y., Wang J.G., Dolan E. et al. Ambulatory arterial stiffness index derived from 24-h ambulatory blood pressure monitoring // Hypertension. - 2006. - Vol. 47. - P. 359-364.
29. Parati G., Schillaci G. What are the real determinants of the ambulatory arterial stiffness index? // J. Hypertens. - 2012. - Vol. 30. - P. 472-476.
30. Verdecchia P., Angeli F., Mazzotta G. et al. Day-night dip and early-morning surge in blood pressure in hypertension: prognostic implications // Hypertension. - 2012. - Vol. 60. - P. 34-42.
31. Parati G., Omboni S. Role of home blood pressure telemonitoring in hypertension management: an update // Blood Press. Monitoring. - 2010. - Vol. 15. - P. 285-295
32. Stergiou G.S., Nasothimiou E.G. Hypertension: Does home telemonitoring improve hypertension management? // Nature Rev. Nephrol. - 2011. - Vol. 7. - P. 493-495.
33. O’Rourke M.F., Adji A. Guidelines on guidelines: focus on isolated systolic hyprtension in youth // J. Hypertens. - 2013. - Vol. 31. - P. 649-654.
34. Rothwell P.M., Howard S.C., Dolan E. et al. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure and episodic hypertension // Lancet. - 2010. - Vol. 375. - P. 895-905.
35. Mancia G., Messerli F., Bakris G. et al. Blood pressure control and improved cardiovascular outcomes in the International Verapamil SR-Trandolapril Study // Hypertension. - 2007. - Vol. 50. - P. 299-305.
36. Mancia G., Facchetti R., Parati G., Zanchetti A. VisittoVisit Blood Pressure Variability, Carotid Atherosclerosis and Cardiovascular Events in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis // Circulation. - 2012. - Vol. 126. - P. 569-578.
37. Rothwell P.M., Howard S.C., Dolan E. et al. Effects of beta blockers and calcium-channel blockers on within individual variability in blood pressure and risk of stroke // Lancet Neurology. - 2010. - Vol. 9. - P. 469-480.
38. Webb A.J., Fischer U., Mehta Z., Rothwell P.M. Effects of antihypertensive- drug class on inter-individual variation in blood pressure and risk of stroke: a systematic review and meta-analysis // Lancet. - 2010. - Vol. 375. - P. 906-915.
39. Webb A.J., Rothwell P.M. Effect of dose and combination of antihypertensives on inter-individual blood pressure variability: a systematic review // Stroke. - 2011. - Vol. 42. - P. 2860-2865.
40. Mancia G., Facchetti R., Parati G., Zanchetti A. Visittovisit blood pressure variability in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis: methodological aspects and effects of antihypertensive treatment // J. Hypertens. - 2012. - Vol. 30. - P. 1241-1251.
41. Zanchetti A. Wars, war games and dead bodies on the battle field: variations on the theme of blood pressure variability // Stroke. - 2011. - Vol. 42. - P. 2722-2724.
42. Sehestedt T., Jeppesen J., Hansen T.W. et al. Risk prediction is improved by adding markers of subclinical organ damage to SCORE // Eur. Heart J. - 2010. - Vol. 31. - P. 883-891.
43. Sehestedt T., Jeppesen J., Hansen T.W. et al. Thresholds for pulse wave velocity, urine albumin creatinine ratio and left ventricular mass index using SCORE, Framingham and ESH/ESC risk charts // J. Hypertens. - 2012. - Vol. 30. - P. 1928-1936.
44. Volpe M., Battistoni A., Tocci G. et al. Cardiovascular risk assessment beyond systemic coronary risk estimation: a role for organ damage markers // J. Hypertens. - 2012. - Vol. 30. - P. 1056-1064.
45. Mann J.F., Schmieder R.E., McQueen M. et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial // Lancet. - 2008. - Vol. 372. - P. 547-553.
46. Bakris G.L., Serafidis P.A., Weir M.R. et al. ACCOMPLISH Trial Investigators. Renal outcomes with different fixed-dose combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events (ACCOMPLISH): a prespecified secondary analysis of randomised controlled trial // Lancet. - 2010. - Vol. 375. - P. 1173-1181.
47. Zanchetti A., Hennig M., Hollweck R. et al. Baseline values but nottreatment-induced changes in carotid intima media thickness predict incident cardiovascular events in treated hypertensive patients: findings in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA) // Circulation. - 2009. - Vol. 120. - P. 1084-1090.
48. Costanzo P., Perrone-Filardi P., Vassallo E. et al. Does carotid intima-media thickness regression predict reduction of cardiovascular events? A meta-analysis of 41 randomized trials // J. Am. Coll. Cardiol. - 2010. - Vol. 56. - P. 2006-2020.
49. Goldberger Z.D., Valle J.A., Dandekar V.K. et al. Are changes in carotid intima-media thickness related to risk of nonfatal myocardial infarction? A critical review and metaregression analysis // Am. Heart J. - 2010. - Vol. 160. - P. 701-714.
50. Lorenz M.W., Polak J.F., Kavousi M. et al. PROG-IMT Study Group. Carotid intima-mediatickness progression to predict cardiovascular events in the general population (the PROG-IMT collaborative project): a meta-analysis of individuial participant data // Lancet. - 2012. - Vol. 379. - P. 2053-2062.
51. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group // Lancet. - 1998. - Vol. 351. - P. 1755-1762.
52. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 // Br. Med. J. - 1998. - Vol. 317. - P. 703-713.
53. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies // BMJ. - 2009. - Vol. 338. - P. b1665.
54. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study // Circulation. - 2006. - Vol. 113. - P. 1213-1225.
55. Boutouyrie P., Achouba A., Trunet P. et al. Amlodipinevalsartan combination decreases central systolic blood pressure more effectively than the amlodipine-atenolol combination: the EXPLOR study // Hypertension. - 2010. - Vol. 55. - P. 1314-1322.
56. ALLHAT officers and co-ordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. - 2002. - Vol. 288. - P. 2981-2997.
57. Silvestri A., Galetta P., Cerquetani E. et al. Report of erectile dysfunction after therapy with beta blockers is related to patient knowledge of side-effects and is reversed by placebo // Eur. Heart J. - 2003. - Vol. 24. - P. 1928-1932.
58. Hansson L., Lindholm L.H., Ekbom T. et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study // Lancet. - 1999. - Vol. 354. - P. 1751-1756.
59. Rutten F.H., Zuithoff N.P., Halk F. et al. Beta-Blockers may reduce mortality and risk of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Arch. Intern. Med. - 2010. - Vol. 170. - P. 880-887.
60. Report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. A co-operative study // JAMA. - 1977. - Vol. 237. - P. 255-261.
61. Arterial hypertension. Report of a WHO expert committee // World Health Organ. Tech. Rep. Ser. - 1978. - P. 7-56.
62. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure // Hypertension. - 2003. - Vol. 42. - P. 1206-1252.
63. World Health Organization, International Society of Hypertension Writing Group. World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension // J. Hypertens. - 2003. - Vol. 21. - P. 1983-1992.
64. National Institute for Health and Clinical Excellence. Hypertension (CG127): clinical management of primary hypertension in adults. http://www.nice.org.uk/guidance/CG127.
65. Zanchetti A., Mancia G. Longing for clinical excellence: a critical outlook into the NICE recommendations on hypertension management: is nice always good? // J. Hypertens. - 2012. - Vol. 30. - P. 660-668.
66. Zanchetti A. Hypertension meta-analyses: first rank evidence or second hand information? // Nat. Rev. Cardiol. - 2011. - Vol. 14. - P. 249-251.
67. Messerli F.H., Makani H., Benjo A. et al. Antihypertensive efficacy of hydrochlorothiazide as evaluated by ambulatory blood pressure monitoring. A meta-analysed of randomized trials // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. - Vol. 57. - P. 590-600.
68. Roush G.C., Halford T.R., Guddati A.K. Chlortalidone compared with hydrochlorothiazide in reducing cardiovascular events: systematic review and network meta-analyses // Hypertension. - 2012. - Vol. 59. - P. 1110-1117.
69. Dorsch M.P., Gillespie B.W., Erickson S.R. et al. Chlortalidone reduces cardiovascular events compared with hydrochlorothiazide: a retrospective cohort analysis // Hypertension. - 2011. - Vol. 57. - P. 689-694.
70. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomized trials // Arch. Intern. Med. - 2005. - Vol. 165. - P. 1410-1419.
71. Verdecchia P., Reboldi G., Angeli F. et al. AngiotensinConverting Enzyme Inhibitorsand Calcium Channel Blockers for Coronary Heart Disease and Stroke Prevention // Hypertension. - 2005. - Vol. 46. - P. 386-392.
72. Strauss M.H., Hall A.S. Do angiotensin receptor blockers increase the risk of myocardial infarction?: Angiotensin Receptor Blockers May increase risk of Myocardial Infarction: Unraveling the ARB-MI Paradox // Circulation. - 2006. - Vol. 114. - P. 838-854.
73. van Vark L.C., Bertrand M., Akkerhuis K.M. et al. Angiotensinconverting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of reninangiotensinaldosterone system inhibitors involving 158 998 patients // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33. - P. 2088-2097.
74. Liu L., Zhang Y., Liu G. et al. The Felodipine Event Reduction (FEVER) Study: a randomized long-term placebo controlled trial in Chinese hypertensive patients // J. Hypertens. - 2005. - Vol. 23. - P. 2157-2172.
75. Dalhof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required vs. atenolol adding bendroflumethiazide as required in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOTBPLA) a multicentre randomised controlled trial // Lancet. - 2005. - Vol. 366. - P. 895-906.
76. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol // Lancet. - 2002. - Vol. 359. - P. 995-1003.
77. Hansson L., Lindholm L.H., Niskanen L. et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomized trial // Lancet. - 1999. - Vol. 353. - P. 611-616.
78. Hansson L., Hedner T., Lund-Johansen P. et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study // Lancet. - 2000. - Vol. 356. - P. 359-365.