Роль факторов воспаления в развитии фибрилляции предсердий

• Рубаненко Олеся Анатольевна
• Олег Вениаминович Фатенков
• Хохлунов Сергей Михайлович

РезюмеВ работе оценивается влияние факторов воспаления и оксидативного стресса на возникновение фибрилляции предсердий (ФП). Рассматривается роль таких показателей, как С-реактивный белок (СРБ), интерлейкины, фактор некроза опухоли-α, NF-kappaB, матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы, тропонин, пентраксин, трансформирующий фактор роста, общий оксидативный статус. Предполагается, что эти биомаркеры могут использоваться для уточнения стратификации риска при ФП.

Ключевые слова:фибрилляция предсердий, воспаление, интерлейкины, С-реактивный белок, тропонин, фактор некроза опухоли-α

Фибрилляция предсердий (ФП) - наиболее распространенное нарушение ритма, частота возникновения которого увеличивается с возрастом, приводя к сердечной недостаточности и тромбоэмболическим осложнениям. Появление ФП создает опасность структурного ремоделирования предсердий, а наличие острого или хронического гемодинамического, метаболического, воспалительного, стрессорного воздействия только усугубляет этот процесс.

При биопсии предсердий у пациентов с идиопатической ФП, резистентных к антиаритмической терапии, были обнаружены воспалительные инфильтраты, некроз кардиомиоцитов и фиброзные изменения [1, 2]. Вклад воспаления в инициацию ФП также проявляется высокой частотой развития новых случаев или рецидивов ФП после кардиохирургических вмешательств (25-30%), что связано с высвобождением провоспалительных цитокинов. P. Bruins и соавт. показали, что уровень интерлейкина-6 (ИЛ-6) заметно повышается через 6 ч после операции, а во вторую фазу воспаления происходит увеличение концентрации высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ), пик которого приходится на второй день после операции [3].

При персистирующей ФП процесс изменения ткани предсердий запускается, видимо, сразу после ее начала и качественно не отличается от других форм ФП. Раннее вмешательство для восстановления синусового ритма при персистирующей ФП может предотвратить необратимые изменения в тканях, в частности развитие интерстициального фиброза [4].

Местная воспалительная реакция, возникающая при различных патологических состояниях, в том числе при ФП, приводит к активации цитокинов (интерлейкина-1 [ИЛ-1], фактора некроза опухоли α [TNF-α], ИЛ-6 и интерферонов), опосредующих системный ответ, проявляющийся лейкоцитозом, секрецией глюкокортикоидов, возрастанием СОЭ, активацией системы комплемента и свертывания крови, увеличением содержания в крови реактантов острой фазы [5]. Интегральным компонентом воспалительного процесса являются эндотелиальные клетки, которые выполняют многообразные функции, в том числе участвуют в метаболизме внеклеточного матрикса, биосинтезе разнообразных цитокинов, регулируют процессы свертывания крови, агрегации тромбоцитов и сосудистый тонус [6].

В ответ на секрецию ИЛ-6 мезенхимальными клетками в очаге воспаления гепатоциты синтезируют белки острой фазы [7]. С этого момента воспаление из локального превращается в генерализованный процесс. СРБ - один из наиболее значимых реактантов острой фазы у человека, который способен связывать широкий спектр лигандов - компонентов микроорганизмов, токсинов, частиц поврежденных тканей, препятствуя тем самым их распространению. Кроме того, продукты такого взаимодействия активируют комплемент по классическому пути, стимулируя процессы фагоцитоза и элиминации вредных продуктов.

СРБ может взаимодействовать с Т-лимфоцитами, фагоцитами и тромбоцитами, регулируя их функции в условиях воспаления [8, 9].

С-реактивный белок

Хорошо известно, что высокое содержание вчСРБ является маркером латентного системного воспаления, который прогнозирует риск развития инфаркта миокарда и инсульта [10-12], развития кальцификации клапанов сердца [13], повышения артериального давления [14].

Высокий плазменный уровень вчСРБ является независимым предиктором возникновения изолированной ФП [12, 15]. Таким образом, взаимосвязь вчСРБ с возникновением ФП предполагает механизм, при котором ФП индуцируется или провоцируется воспалением, в свою очередь, способствующим сохранению аритмии.

M.K. Chung и соавт. отметили двукратное увеличение уровня СРБ у больных с ФП по сравнению с лицами без нарушений ритма, при этом при постоянной форме ФП концентрация СРБ оказалась выше, чем при пароксизмальной [12], что согласуется с данными других авторов [5, 16, 17]. Возникает закономерный вопрос: будет ли оказывать благотворное влияние на возникновение и течение ФП снижение уровня СРБ у пациентов с ФП?

Кроме маркера риска развития ФП, показана ассоциация между уровнем СРБ и риском тромбоэмболических событий у пациентов с ФП [18, 19], возможно, это опосредовано повышенным уровнем тканевого фактора экспрессии [9]. Пока остается открытым вопрос, можно ли использовать вчСРБ для контроля качества антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП.

Семейство пентраксина (PTX3) включает СРБ, но в отличие от последнего, экспрессируется преимущественно при атеросклеротических поражениях с вовлечением макрофагов, нейтрофилов, клеток дендрита и гладкомышечных клеток [20, 21]. В литературе активно обсуждается роль PTX3 как нового биомаркера воспаления при кардиоваскулярных заболеваниях [22, 23]. Концентрация этого показателя не зависит от других факторов риска [21]. Результаты, приведенные рядом авторов, показывают потенциальное влияние РТХ3 на прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний [24, 25].

T. Soeki и соавт. (2013) продемонстрировали, что уровень РТХ3 был выше у больных с ФП по сравнению с группой контроля и значимо выше в крови, взятой из ушка левого предсердия, в сравнении с концентрацией из периферической крови. Таким образом, локальная продукция РТХ3 в ЛП может отражать местное воспаление, способствующее возникновению ФП [26].

Интерлейкины

Интерлейкины - группа цитокинов, синтезируемых в основном лейкоцитами, обладающих способностью стимулировать рост и дифференцировку клеток.

Целый ряд интерлейкинов так или иначе оказался связан с возникновением ФП (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10), в том числе после кардиохирургических вмешательств [17, 27, 28].

Ł. Hak и соавт. показали, что у пациентов с впервые возникшей ФП после коронарного шунтирования (КШ) через 24 ч и 72 ч после операции наблюдался более высокий уровень ИЛ-2 по сравнению с пациентами без аритмии. Похожие данные были получены и для γ-интерферона (IFN- γ), а также ИЛ-10 [29].

ИЛ-6 - мультифункциональный цитокин, играющий центральную роль во многих физиологических воспалительных и иммунологических процессах. Благодаря своей роли в инициации, а также разрешении воспаления дерегулирование ИЛ-6 является основой хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний [30].

S. Ziabakhsh-Tabari и соавт. показали значительный вклад предоперационного уровня ИЛ-6 в развитии ПОФП у пациентов, подвергающихся КШ с использованием искусственного кровообращения [31]. Одновременно M.D. Smit и соавт. обнаружили, что уровень ИЛ-6 наряду с курением был независимым фактором, ассоциированным с ранними рецидивами ФП у пациентов с персистирующей формой [32].

Согласно метаанализу N. Wu и соавт., увеличение уровней вчСРБ, ИЛ-6 и ФНО-α у пациентов после КШ, электрической кардиоверсии и катетерной абляции значимо ассоциировалось с риском возникновения ФП. Вместе с тем уровень вчСРБ коррелировал с развитием персистирующей и постоянной форм ФП, но не с пароксизмальной ФП. Увеличение предоперационных концентраций вчСРБ и ИЛ-6 коррелировало с повышением риска развития ФП после аортокоронарного шунтирования. Отмечена взаимосвязь между вчCРБ и рецидивами ФП после электрической кардиоверсии и абляции. Уровень ИЛ-6 оказался ассоциирован с пароксизмами ФП после катетерной абляции, но не после электрической кардиоверсии [17].

NF-kappaB

Транскрипционный фактор NF-kappaB представляет собой белок фактора транскрипции, нарушение регуляции которого обусловливает сложные биологические процессы, такие, как воспалительная реакция, аутоиммунные заболевания. Это белок контролирует экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла.

Матриксные металлопротеиназы и тканевые ингибиторы

Матриксные металлопротеиназы (ММР) относятся к семейству цинковых металлопротеиназ, функция которых связана с обменом белков межклеточного матрикса. Эти ферменты играют решающую роль при развитии таких физиологических процессов, как морфогенез, ремоделирование и резорбция тканей, миграция, адгезия, дифференцировка и пролиферация клеток. ММР синтезируются и секретируются целым рядом клеток: фибробластами, эпидермальными клетками, фагоцитами, лимфоцитами и онкогенно-трансформированными клетками [34].

Активность ММР в физиологических условиях регулируется специфическими ингибиторами, прежде всего тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (TIMP).

В настоящее время хорошо изучена роль TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 и TIMP-4, которые различаются по своему специфическому действию на ММР.

T. Kimura и соавт. изучали влияние адипонектина, предсердного (ПНП) и мозгового натрийуретических пептидов (НУП), карбокситерминального телопептида коллагена 1-го типа (1CTP), фрагмента протромбина (F1+2), всч СРБ, ИЛ-6, аминотерминального пропептида проколлагена 1-го типа (P1NP), малондиальдегидмодифицированного липопротеида низкой плотности (MDA-LDL), матриксной металлопротеиназы-2 (MMP-2), трансформирующего фактора роста-β (TGF-β1), ингибитора металлопротеиназы 2 (TIMP-2) и ФНО-α на развитие рецидивов ФП после катетерной абляции. Многофакторный регрессионный анализ Кокса с поправкой на уровень НУП показал, что независимым фактором риска развития пароксизма ФП оказался высокий уровень MMP-2 (>766 нг/мл) в сочетании с высоким показателем ФНО-α (>1,2 пг/мл) [35].

В.А. Ахмедов и соавт. (2013) оценивали роль матриксных металлопротеиназ и их ингибитора (ММР-9 и ТIMP-1) и полиморфизмов ангиотензиногена 1Thr174Met, ангиотензиногена 2Met235Thr и аполипопротеина C3 C3238 G у пациентов с метаболическим синдромом в комбинации с пароксизмальной формой ФП. У данной группы больных повышенный уровень ММР-9 приводил к увеличению случаев возникновения ФП как проявления активного синтеза коллагена в миокарде и сосудистой стенке [36].

Ремоделирование ЛП, ассоциированное с ФП, как известно, связано с воспалением и избыточным коллагенообразованием. N. Sasaki и соавт. исследовали изменения биомаркеров воспаления и коллагенообразования в отношении обратного ремоделирования ЛП в течение года после катетерной абляции ФП. Авторы оценивали изменения вчСРБ, ИЛ-6, MMP-2, TIMP-2, TGF-β1, адипонектина, а также ряд эхокардиографических параметров.

Отмечено, что первоначально уровни вчСРБ и ИЛ-6 снижались после абляции, однако они возвращались к первоначальному уровню через 12 мес. Уровень MMP-2 оставался одинаково повышенным в группах с рецидивом и без него, в то время как уровень TIMP-2 заметно вырос в группе с эффективной абляцией ФП, но существенно не изменился у пациентов с рецидивами ФП. Уровень TGF-β1 увеличился в обеих группах, но динамика оказалась менее выраженной у пациентов с рецидивами ФП. Концентрация адипонектина существенно не менялась в обеих группах [37].

Другие факторы, инициирующие развитие фибрилляции предсердия

Ряд авторов оценивали прогностическую роль вч-тропонина Т и вч-ИЛ-6 в когорте пациентов с ФП, рассматривая их как возможные биомаркеры неблагоприятных кардиоваскулярных событий [38, 39]. При многофакторном анализе вч-тропонин Т и вч-ИЛ-6 оставались достоверно связаны с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями с поправкой на шкалу CHADS2: отношение рисков (ОР) 2,21 (1,46-3,35, р<0,001) для вч-тропонина Т и 1,97 (1,29-3,02, p=0,002) для вч-ИЛ-6. Для всех причин смерти ОР составило 1,79 (1,13-2,83, р=0,013) и 2,48 (1,60-3,85, р<0,001) соответственно. Таким образом, эти биомаркеры наряду с клиническими параметрами потенциально могут использоваться для риск-стратификации больных с ФП на антикоагулянтной терапии [38].

M. Rienstra и соавт. изучали взаимосвязь растворимого стрессорного белка миокарда (ST2), ростового фактора дифференцировки (GDF-15) и всч-тропонина I с развитием ФП у участников Framingham Heart Study (из 3217 пациентов у 242 зарегистрирована впервые возникшая ФП). При проведении многофакторного анализа только всч-тропонин I был значимо взаимосвязан с ФП (ОР 1,12; 95% ДИ 1,00-1,26, р=0,045) [39].

В настоящее время также изучается влияние TGF-β1 на развитие ФП [40, 41]. TGF-β1 - мультифункциональный цитокин, способный стимулировать рост клеток и вызывать их трансформацию in vitro. TGF-β1 в норме является важным регулятором клеточной пролиферации, дифференцировки, апоптоза, иммунного ответа и ремоделирования экстрацеллюлярного матрикса. При ФП данный показатель выступает как маркер фиброза и структурного изменения предсердий.

Y.E. Mira и соавт. продемонстрировали, что уровни TGF-β1, рецептора ростовых факторов TGF-β (Smad3), мРНК ИЛ-6 и белков экспрессии у пациентов с ФП были значительно выше, чем в группе контроля (р<0,05), но не различались в группах с пароксизмальной и постоянной формой ФП. Отмечалось повышение мРНК TGF-β1 и экспрессии Smad3 и ИЛ-6 в подгруппе с длительностью ФП более 36 мес (р<0,05) [42].

Оксидативный стресс

Оксидативный стресс определяется как нарушение обмена веществ и энергии, накопление активных повреждающих агентов (свободных радикалов, прооксидантов, активных форм кислорода), инициирующих повреждение клеток и ведущих к развитию различных патологических состояний [43]. В основе оксидативного стресса лежит свободнорадикальное окисление жирных кислот, так называемое перекисное окисление липидов (ПОЛ). ПОЛ - это процесс автоокисления углеводородов, протекающих в мембранах, или липидсодержащих компонентов клетки [44].

Причиной оксидативного стресса может быть не только увеличение продукции свободных радикалов, но и снижение эффективности антиоксидантных систем организма [45].

Оксидативный стресс может быть локальным (при местном воспалении) и генерализованным, умеренным (разрушению и модификации подвергаются отдельные биомолекулы) и выраженным (наступает гибель клеток или даже групп клеток). Основной повреждающий эффект свободных радикалов заключается в разрушении мембран клеток, модификации белков и ДНК. Наиболее подвержены свободнорадикальному окислению фосфолипиды, которые входят в состав клеточных мембран. В литературе рассматривается влияние окислительного стресса в инициировании ФП [46, 47]. V. Oktay и соавт. изучали роль окислительного стресса, связанного с ишемией и реперфузией, в патогенезе ФП после КШ. Концентрация плазменного общего оксидативного статуса наряду с возрастом, уровнем гематокрита, температурным режимом искусственного кровообращения оказалась независимым предиктором развития ФП (ОШ 1,040, 95% ДИ 1,020-1,050; p=0,040) [48].

Заключение

Таким образом, факторы воспаления могут способствовать возникновению и сохранению ФП, вызывая структурное и электрическое ремоделирование предсердий. Эти данные требуют дополнительного подтверждения в крупных рандомизированных исследованиях. В то же время эти механизмы являются потенциальной целью для превентивной терапии и предотвращения структурной перестройки при ФП.

Воспалительные факторы могут служить основой для новых фармакологических подходов в лечении ФП.

Поэтому проведение исследований с изучением препаратов, снижающих уровень СРБ, цитокинов и других медиаторов, является важным направлением в клинической практике.

Литература

1. Frustaci A, Chimenti C, Bellocci F, et al. Histological substrate of atrial biopsies in patients with lone atrial fibrillation // Circulation. 1997. Vol. 96. P. 1180-1184.

2. Mihm M.J., Yu F., Carnes C.A. et al. Impaired myofibrillar energetics and oxidative injury during human atrial fibrillation // Circulation. 2001. Vol. 104. P. 174-180.

3. Bruins P., te Velthuis H., Yazdanbakhsh A.P. et al. Activation of the complement system during and after cardiopulmonary bypass surgery: postsurgery activation involves C-reactive protein and is associated with postoperative arrhythmia // Circulation. 1997. Vol. 96. P. 3542-3548.

4. Corradi D., Callegari S., Manotti L. et al. Persistent lone atrial fibrillation: clinicopathologic study of 19 cases // Heart Rhythm. 2014. Vol. 11, N 7. P. 1250-1258.

5. Alegret J.M., Aragones G., Elosua R. The relevance of the association between inflammation and atrial fibrillation // Eur. J. Clin. Invest. 2013. Vol. 43, N 4. P. 324-331.

6. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells // Circulation. 2000. Vol. 102. P. 2165-2168.

7. Ridker P.M., Buring J.E., Shih J. et al. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women // Circulation. 1998. Vol. 98. P. 731-733.

8. Gabay C., Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 340. P. 448-454.

9. Cermak J., Key N.S., Bach R.R. et al. C-reactive protein induces human peripheral blood monocytes to synthesize tissue factor // Blood. 1993. Vol. 82. P. 513-520.

10. Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E. et al. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 342. P. 836-843.

11. Libby P., Ridker P.M. Novel inflammatory markers of coronary risk: theory versus practice // Circulation. 1999. Vol. 100. P. 1148-1150.

12. Chung M.K., Martin D.O., Sprecher D. et al. C-reactive protein elevation in patients with atrial arrhythmias: inflammatory mechanisms and persistence of atrial fibrillation // Circulation. 2001. Vol. 104, N 24. P. 2886-2891.

13. Mohler E.R. 3rd, Gannon F., Reynolds C. et al. Bone formation and inflammation in cardiac valves // Circulation. 2001. Vol. 103. P. 1522-1528.

14. Luft F.C. Angiotensin, inflammation, hypertension, and cardiovascular disease // Curr. Hypertens Rep. 2001. Vol. 3. P. 61-67.

15. Gungor B., Ekmekci A., Arman A. et al. Assessment of interleukin-1 gene cluster polymorphisms in lone atrial fibrillation: new insight into the role of inflammation in atrial fibrillation // Pacing Clin. Electrophysiol. 2013. Vol. 36, N 10. P. 1220-1227.

16. Özcan K.S., Güngör B., Altay S. Increased level of resistin predicts development of atrial fibrillation // J. Cardiol. 2014. Vol. 63, N 4. P. 308-312.

17. Wu N., Xu B., Xiang Y., Wu L. et al. Association of inflammatory factors with occurrence and recurrence of atrial fibrillation: a meta-analysis // Int. J. Cardiol. 2013. Vol. 169, N 1. P. 62-72.

18. Patgiri D., Pathak M.S., Sharma P. Serum hsCRP: A Novel Marker for Prediction of Cerebrovascular Accidents (Stroke) // J. Clin. Diagn. Res. 2014. Vol. 8, N 12. P. C08-C11.

19. Huang X.L. Association of Serum Levels of Adipocyte Fatty Acid-Binding Protein and High-Sensitivity C Reactive Protein with Severity of Acute Ischemic Stroke // Cell Biochem. Biophys. 2014 Dec 30. [Epub ahead of print] 20. Hudzik B., Danikiewicz A., Szkodzinski J. Pentraxin-3 concentrations in stable coronary artery disease depend on the clinical presentation // Eur. Cytokine Netw. 2014. Vol. 25, N 3. P. 41-45.

21. Inoue K., Kodama T., Daida H. Pentraxin 3: a novel biomarker for inflammatory cardiovascular disease // Int. J. Vasc. Med. 2012. Article ID 657025.

22. Hudzik B., Danikiewicz A., Szkodzinski J. et al. Pentraxin-3 concentrations in stable coronary artery disease depend on the clinical presentation // Eur. Cytokine Netw. 2014 Jul-Sep. Vol. 25, N 3. P. 41-45.

23. Norata G.D., Garlanda C., Catapano A.L. The long pentraxin PTX3: a modulator of the immunoinflammatory response in atherosclerosis and cardiovascular diseases // Trends Cardiovasc. Med. 2010 Feb. Vol. 20, N 2. P. 35-40.

24. Suzuki S., Takeishi Y., Niizeki T. et al. Pentraxin 3, a new marker for vascular inflammation, predicts adverse clinical outcomes in patients with heart failure // Am. Heart J. 2008. Vol. 155, N 1. P. 75-81.

25. Matsubara J., Sugiyama S., Nozaki T. et al. Pentraxin 3 is a new inflammatory marker correlated with left ventricular diastolic dysfunction and heart failure with normal ejection fraction // J. Am. Coll. Cardiol. 2011. Vol. 57, N 7. P. 861-869.

26. Soeki T., Bando S., Uematsu E. et al. Pentraxin 3 is a local inflammatory marker in atrial fibrillation // Heart Vessels. 2014. Vol. 29, N 5. P. 653-658.

27. Ishida K., Kimura F., Imamaki M. et al. Relation of inflammatory cytokines to atrial fibrillation after off-pump coronary artery bypass grafting // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2006. Vol. 29, N 4. P. 501-505.

28. Wu Z.K., Laurikka J., Vikman S. et al. High postoperative interleukin-8 levels related to atrial fibrillation in patients undergoing coronary artery bypass surgery // World J. Surg. 2008. Vol. 32, N 12. P. 2643-2649.

29. Hak L., Mysliwska J., Wieckiewicz J. et al. Interleukin-2 as a predictor of early postoperative atrial fibrillation after cardiopulmonary bypass graft (CABG) // J. Interferon Cytokine Res. 2009. Vol. 29, N 6. P. 327-332.

30. Ataie-Kachoie P., Pourgholami M.H., Richardson D.R., Morris D.L. Gene of the month: Interleukin 6 (IL-6) // J. Clin. Pathol. 2014. Vol. 67, N 11. P. 932-937.

31. Ziabakhsh-Tabari S. Can perioperative C-reactive protein and interleukin-6 levels predict atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery? // Saudi Med. J. 2008. Vol. 29, N 10. P. 1429-1431.

32. Smit M.D., Maass A.H., De Jong A.M. et al. Role of inflammation in early atrial fibrillation recurrence // Europace. 2012. Vol. 14, N 6. P. 810-817.

33. Qu Y.C., Du Y.M., Wu S.L. et al. Activated nuclear factor-kappa B and increased tumor necrosis factor-alpha in atrial tissue of atrial fibrillation // Scand. Cardiovasc. J. 2009. Vol. 43, N 5. P. 292-297.

34. Rogova L.N., Shesternina N.V., Zamechnik T.V., Fastova I.A. Matrix metalloproteinases, their role in physiological and pathological processes (review) // Vestnik novyih meditsinskih tehnologiy. 2011. Vol. 18, N 2. P. 86-89. Russian (Рогова Л.Н., Шестернина Н.В., Замечник Т.В., Фастова И.А. Матриксные металлопротеназы, их роль в физиологических и патологических процессах (обзор) // Вестн. новых мед. технологий. 2011. Т. 18, № 2. С. 86-89).

35. Kimura T., Takatsuki S., Inagawa K. et al. Serum inflammation markers predicting successful initial catheter ablation for atrial fibrillation // Heart Lung Circ. 2014. Vol. 23, N 7. P. 636-643.

36. Akhmedov V.A., Dolgikh V.T., Naumov D.V., Nechiporenko N.A. The participation of matrix metalloproteinases-9 and TIMP-1 in formation of atrial fibrillation paroxisms in patients with metabolic syndrome // Patol. Fiziol. Eksp. Ter. 2013. N 4. P. 46-50. Russian (Ахмедов В.А., Долгих В.Т., Наумов Д.В., Нечипоренко Н.А. Участие матриксной металлопротеиназы-9 и TIMP-1 в развитии пароксизмов фибрилляции предсердий у больных с метаболическим синдромом // Пат. физиол. 2013. № 4. С. 46-50).

37. Sasaki N., Okumura Y., Watanabe I. et al. Increased levels of inflammatory and extracellular matrix turnover biomarkers persist despite reverse atrial structural remodeling during the first year after atrial fibrillation ablation // J. Interv. Card. Electrophysiol. 2014. Vol. 39, N 3. P. 241-249.

38. Roldán V., Marín F., Díaz J. et al. High sensitivity cardiac troponin T and interleukin-6 predict adverse cardiovascular events and mortality in anticoagulated patients with atrial fibrillation // J. Thromb. Haemost. 2012. Vol. 10, N 8. P. 1500-1507.

39. Rienstra M., Yin X., Larson M.G. Relation between soluble ST2, growth differentiation factor-15, and high-sensitivity troponin I and incident atrial fibrillation // Am. Heart J. 2014. Vol. 167, N 1. P. 109-115.

40. Lin X., Wu N., Shi Y. et al. Association between transforming growth factor β1 and atrial fibrillation in essential hypertensive patients // Clin. Exp. Hypertens. 2015. Vol. 37, N 1. P. 82-87.

41. Tao H., Cao W., Shi K.H. The fibrosis biomarkers procollagen type III, N-terminal propeptide and transforming growth factor β1 as foes for patients with atrial fibrillation // Am. Heart J. 2014. Vol. 168, N 4. P. e15.

42. Mira Y.E., Muhuyati Y.E., Lu W.H. et al. TGF-β1 signal pathway in the regulation of inflammation in patients with atrial fibrillation // Asian Pac. J. Trop. Med. 2013. Vol. 6, N 12. P. 999-1003.

43. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function // Physiol. Rev. 2002. Vol. 82, N 1. P. 47-95.

44. Ziolo M.T., Mohler P.J. Defining the role of oxidative stress in atrial fibrillation and diabetes // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2015. Vol. 26, N 2. P. 223-225.

45. Essam N., Mansuri M.F., Bawany F.I. Role of antioxidants in preventing post-operative atrial fibrillation // J. Pak. Med. Assoc. 2014. Vol. 64, N 6. P. 723.

46. Aras D., Özeke Ö. Editorial: Postoperative atrial fibrillation and oxidative stress // Turk. Kardiyol. Dern. Ars. 2014. Vol. 42, N 5. P. 426-428.

47. Wallentin L., Hijazi Z., Andersson U. et al. Growth differentiation factor 15, a marker of oxidative stress and inflammation, for risk assessment in patients with atrial fibrillation: insights from the Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) trial // Circulation. 2014. Vol. 130, N 21. P. 1847-1858.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)