Клопидогрел в коронарной медицине: от фармакологии и патофизиологии к реальной клинической практике

• Барсуков Антон Владимирович
• Лигидов Мурат Лионович
• Кузнецов Михаил Валерьевич
• Борисова Екатерина Викторовна
• Сараев Глеб Борисович

Резюме

В статье рассматриваются клиническая фармакология клопидогрела, патофизиология коронарного атеротромбоза в аспекте предпосылок для ингибиции P2Y12-рецепторов тромбоцитов, современные подходы к рациональной антитромботической терапии при ишемической болезни сердца (ИБС) в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. Приведены современные представления о механизме действия, показаниях к применению клопидогрела. Отражены результаты основных рандомизированных клинических исследований и исследований реальной клинической практики, в которых продемонстрированы позиции клопидогрела относительно ацетилсалициловой кислоты и других (так называемых новых) ингибиторов P2Y12-рецепторов в практике ведения пациентов с ИБС.

Показано значение учета полиморфизма генов цитохрома Р450 и статуса курения при определении потенциальной эффективности клопидогрела. Раскрыты возможности оценки функционального состояния тромбоцитов как способа прогнозирования успешной профилактики атеротромботических событий и риска геморрагических осложнений на фоне применения клопидогрела. Рассмотрены методы мониторинга безопасности и эффективности антитромбоцитарной терапии. Подчеркнуты современные тенденции к сокращению продолжительности двойной антитромбоцитарной терапии после эндоваскулярной ревакуляризации миокарда.

Приведено обоснование тактики деэскалации комбинированной антитромбоцитарной терапии в варианте переключения с более мощного ингибитора P2Y12-рецепторов на клопидогрел, а также в варианте досрочного (относительно стандарта) перехода с двойной на однокомпонентную антитромбоцитарную терапию у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство.

На примере результатов исследования STOPDAPT‑2 аргументирована концепция о том, что клопидогрел может быть разумной альтернативой ацетилсалициловой кислоте спустя 1 год после чрескожного коронарного вмешательства.

Ключевые слова: антитромбоцитарная терапия; клопидогрел; чрескожное коронарное вмешательство; ишемическая болезнь сердца; функциональное состояние тромбоцитов; деэскалация; ишемический и геморрагический риск; рандомизированное клиническое исследование; исследование реальной клинической практики

Обоснование и регламентированные подходы к применению клопидогрела при ведении пациентов высокого кардиоваскулярного риска

Лечение пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) во многом регламентировано действующими экспертными руководствами. Сравнительная объективная оценка ишемического и геморрагического риска после имплантации коронарного стента остается актуальной клинической проблемой. Предотвращение атеротромботических событий и кровотечений является решающим фактором, определяющим эффективность лечения пациента после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) [1]. Несмотря на обозначенные экспертными рекомендациями временные рамки продолжительность двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ) после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда широко обсуждается в научной печати [2].

Ингибитор P2Y12-рецепторов тромбоцитов клопидогрел считается альтернативной (а в ряде клинических ситуаций - спутником) ацетилсалициловой кислоте. Мировой опыт применения клопидогрела достаточно обширный. Вхождение этого препарата в клиническую медицину и наличие у него гайд-регламентированных позиций обусловлены успешным изучением в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) и исследованиях реальной клинической практики.

Так, безопасность и эффективность применения клопидогрела в интересах предотвращения атеротромботических событий были оценены в нескольких крупных двойных слепых РКИ с участием более 80 тыс. пациентов: CAPRIE (клопидогрел против ацетилсалициловой кислоты у пациентов с высоким риском развития ишемических событий), CURE (клопидогрел при нестабильной стенокардии для предотвращения повторных ишемических событий), CLARITY-TIMI28 [клопидогрел в качестве дополнительной к реперфузионной (тромболитической) терапии при инфаркте миокарда (ИМ)] и COMMIT/CCS‑2 (клопидогрел и метопролол в исследовании ИМ/второе китайское кардиологическое исследование) [3-6].

В течение последнего десятилетия в научно-практической среде продолжается активная дискуссия о приоритетном использовании одного из трех ингибиторов P2Y12-рецепторов (клопидогрела, тикагрелора и прасугрела). Несмотря на появление антиагрегантов нового поколения клопидогрел обоснованно сохраняет свои твердые позиции в лечении так называемых коронарных пациентов.

Это обусловлено несколькими обстоятельствами. Во-первых, клопидогрел был включен в качестве препарата сравнения в РКИ, в которых активно изучались тикагрелор и прасугрел [7, 8], и хотя на современном этапе значительная доля пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) действительно получает тикагрелор или прасугрел, клопидогрел по-прежнему широко назначается в реальной клинической практике [9]. Во-вторых, использование ингибиторов P2Y12-рецепторов нового поколения сопряжено с увеличением финансовых затрат, риском кровотечений [7, 8, 10-12], а также с развитием некоторых побочных (негеморрагических) эффектов (например, одышки при использовании тикагрелора) [13].

Вместе с тем при ведении больных ИБС были разработаны схемы переключения с новых, более мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов на клопидогрел [14]. Наконец исследования реальной клинической практики (в отличие от некоторых ключевых РКИ) убедительно не подтвердили преимущества новых ингибиторов P2Y12-рецепторов перед клопидогрелом с точки зрения эффективности и безопасности. Так, в частности, исследование CHANGE DAPT показало, что ДАТТ с тикагрелором у пациентов с ОКС, получавших ЧКВ, сопровождалась повышенным риском некоторых неблагоприятных (в частности, клинических и церебральных) событий по сравнению с клопидогрелом [15], в то время как в РКИ PLATO было продемонстрировано снижение риска этих событий при использовании ДАТТ, включавшей тикагрелор [8]. Подобные противоречивые результаты исследований могут оказать существенное влияние на содержание ДАТТ, поэтому роль клопидогрела и так называемых новых ингибиторов P2Y12-рецепторов в различных клинических условиях продолжает изучаться.

Клопидогрел одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) для лечения нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (ИМбпST), инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST), для вторичной кардиоваскулярной профилактики у пациентов с недавно перенесенным ИМ, ишемическим инсультом и заболеванием периферических артерий, для первичной профилактики тромбоэмболических осложнений фибрилляции предсердий [16-18].

Клопидогрел выпускается только в таблетированной форме, для перорального применения. Прием клопидогрела не привязан по времени к приему пищи. В связи с зависимостью активации клопидогрела от особенностей метаболизма CYP2C19 рекомендуется избегать его совместного применения с препаратами, ингибирующими метаболизм CYP2C19 (например, омепразолом и лансопразолом). Кроме того, в период применения клопидогрела целесообразно избегать использования лекарств (в частности, опиоидов), которые замедляют перистальтику желудочно-кишечного тракта и могут задерживать всасывание клопидогрела.

Ниже приведены типичные режимы дозирования клопидогрела в практике так называемой коронарной медицины в зависимости от клинической ситуации [19].

При консервативном лечении пациентов с нестабильной стенокардией/ИМбпST следует назначить нагрузочную дозу клопидогрела от 300 до 600 мг, а затем продолжать терапию в дозе 75 мг ежедневно в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (как правило, на срок до 12 мес).

При консервативном лечении пациентов с ИМпST не старше 75 лет, получающих фибринолитическую терапию, следует назначить нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг (если пациент старше 75 лет, нагрузочную дозу клопидогрела пропускают), а затем перейти на 75 мг в сочетании с ацетилсалициловой кислотой ежедневно в течение как минимум 14 дней и до 1 года.

При ЧКВ в условиях ОКС или без ОКС следует как можно раньше перед ЧКВ назначить нагрузочную дозу клопидогрела 600 мг, а затем перейти на 75 мг ежедневно.

Стандартным считается совместное назначение клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты в течение как минимум 12 мес после ЧКВ по поводу ОКС. Продолжительность ДАТТ после ЧКВ может варьировать в зависимости от ишемического риска, типа стента, его расположения и риска кровотечения. Любое решение об изменении продолжительности комбинированной антитромботической терапии должно приниматься с учетом клинических обстоятельств у каждого конкретного пациента. Следует отметить, что корректировка дозы клопидогрела при почечной или умеренной печеночной недостаточности не требуется.

Согласно инструкции по применению, клопидогрел противопоказан при повышенной чувствительности к активному или любому вспомогательному компоненту препарата, дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции, пациентам до 18 лет, людям с тяжелой печеночной недостаточностью, при активном патологическом кровотечении (пептической язве или внутричерепном кровоизлиянии), в период беременности и лактации (эффективность и безопасность применения не установлены) [20].

Фармакология клопидогрела применительно к клинической патофизиологии коронарного атеротромбоза

Как известно, рецептор P2Y12-тромбоцитов играет решающую роль в общей реактивности этих клеток крови, поскольку обеспечивает мощное усиление их активации в ответ на широкий спектр стимулирующих факторов и, таким образом, контролирует темпы формирования тромбоцитарных агрегатов и окклюзирующего тромба.

Клопидогрел является необратимым ингибитором аденозиндифосфатного рецептора P2Y12-тромбоцитов. Ингибирование этого рецептора предотвращает последующую активацию рецепторного комплекса гликопротеина IIb/IIIa, что приводит к снижению агрегации тромбоцитов.

Клопидогрел - пролекарство, которое превращается в активное действующее вещество посредством двухэтапного процесса биоактивации с помощью различных ферментов системы цитохрома Р450 (CYP), включая ферменты CYP2C19 и CYP3A4 [21]. Генетический полиморфизм этих ферментов может влиять на особенности клинического ответа пациента на терапию клопидогрелом.

Наиболее часто обсуждаемый генетический полиморфизм, связанный с клопидогрелом, касается одной или обеих аллелей гена фермента CYP2C19. Установлено, что нарушение функции аллелей генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 является причиной снижения метаболизма клопидогрела у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной (99%) расы. Отсутствие или снижение метаболизма клопидогрела также может быть обусловлено нарушенной функцией аллелей генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, которые редко встречаются в общей популяции [22].

Генетически детерминированная неспособность организма эффективно метаболизировать клопидогрел сопровождается отсутствием ожидаемого клинического эффекта данного препарата. Пациенты, гомозиготные по нефункционирующим аллелям генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3, часто демонстрируют наихудший метаболизм клопидогрела, о чем свидетельствует сохраняющаяся высокая реактивность тромбоцитов на фоне лечения, это подтверждается с помощью тестирования их функции [23].

Исследование генотипа фермента CYP2C19 может иметь клиническое значение. Так, в одном РКИ изучали преимущество выбора антиагрегантной терапии с учетом особенностей данного генотипа у пациентов, перенесших первичное ЧКВ с имплантацией стента (n=2488) [24].

В этом РКИ проводили 2 варианта лечения пациентов ингибитором P2Y12-рецепторов: на основании генетического тестирования CYP2C19 (группа с учетом генотипа, большинство ее пациентов получали клопидогрел) и без учета генетического тестирования (группа стандартного лечения, большинство ее пациентов принимали тикагрелор или прасугрел).

Оказалось, что к исходу 12 мес наблюдения терапия, основанная на генотипе, имела некоторое преимущество перед стандартной терапией в отношении комбинированного неблагоприятного клинического исхода в виде смерти от любой причины, ИМ, тромбоза стента, инсульта или большого кровотечения (5,1 против 5,9%; p<0,001 для критерия неменьшей эффективности).

Вместе с тем риск первичного кровотечения оказался значительно ниже на фоне терапии с учетом генотипа по сравнению со стандартным лечением [9,8 против 12,5%; отношение рисков 0,78; 95% доверительный интервал (ДИ) от 0,61 до 0,98; p=0,04].

Приведенные результаты данного РКИ продемонстрировали, что персонализированный фармакогеномный подход к выбору антиагрегантной терапии у пациентов с ОКС на основе генетических (например, CYP2C19) и клинических характеристик пациента может снизить частоту как атеротромботических событий, так и кровотечений [25]. Широкое применение генетического тестирования на полиморфизмы CYP2C19 пока не представляется безоговорочно оптимальным подходом в реальной клинической практике, поскольку генетические полиморфизмы могут объяснить только 12% вариабельности ответа на клопидогрел [26].

Обычно у нормального пациента-метаболизатора биодоступность клопидогрела составляет 50%, при этом только 15% пероральной дозы становится активной за счет гидролиза эстеразы ферментами системы CYP.

Активный клопидогрел ингибирует тромбоциты на протяжении всей их жизни (от 7 до 10 дней). Однако функция тромбоцитов может начать восстанавливаться по мере образования новых тромбоцитов, а полное восстановление их функции часто регистрируется в течение 5 дней. Учитывая это обстоятельство, прием клопидогрела целесообразно начинать за 3-5 дней до любой плановой сосудистой хирургической операции или эндоваскулярного вмешательства (если принципиально рассматривается назначение данного лекарственного препарата) [27].

Считается доказанной более высокая клиническая эффективность клопидогрела у курильщиков по сравнению с пациентами, никогда не курившими. Это связано с тем, что никотин индуцирует в печени цитохром Р450 1А2, который ускоряет конверсию клопидогрела в активный метаболит, что, в свою очередь, приводит к ингибированию тромбоцитов и снижает их агрегацию [28].

По данным исследования CAPRIE, частота развития ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти у курильщиков с ИБС, получавших клопидогрел, оказалась на 24% ниже, чем у пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту [29]. Вместе с тем установлено, что курение ассоциируется со снижением клинической эффективности ацетилсалициловой кислоты у лиц высокого кардиоваскулярного риска в связи с развитием резистентности к этому препарату [30].

Оценка функционального состояния тромбоцитов в аспекте потенциальной клинической пользы клопидогрела

Итак, следует учитывать, что часть пациентов может неадекватно отвечать на терапию клопидогрелом [31, 32]. При этом гиперчувствительность к терапии ассоциирована с повышенным риском кровотечений, а сохраняющаяся гиперреактивность тромбоцитов на фоне терапии клопидогрелом может сопровождаться повышенным тромботическим риском (что особенно актуально для пациентов, перенесших ЧКВ). Поэтому оценка индивидуального ответа пациента на антиагрегантную терапию является важным критерием для принятия эффективного клинического решения.

Оценка функционального состояния тромбоцитов может использоваться для объективизации реакции человека на антиагрегантную терапию [32]. Высокая реактивность тромбоцитов во время лечения оказалась связана с повышенным риском ишемических сердечно-сосудистых событий, включая тромбоз стента, тогда как низкая реактивность тромбоцитов сопровождалась усилением ответа на ингибиторы P2Y12-рецепторов и повышением риска кровотечения [32, 33].

В исследовании ARMYDA‑2 тест на функцию тромбоцитов использовался, для того чтобы доказать, приведет ли нагрузочная доза клопидогрела 600 мг к более быстрому и максимальному ингибированию тромбоцитов, чем нагрузочная доза 300 мг, с конечной целью обеспечить индивидуальную антиагрегантную терапию на основе результатов этого теста [34].

В настоящее время нагрузочная доза клопидогрела 600 мг является стандартным подходом в случае применения этого препарата у пациентов, перенесших ЧКВ. Вместе с тем отсутствие стандартизированной методологии оценки функционального состояния тромбоцитов и вариабельность результатов тестирования могут способствовать неправильной интерпретации данных у того или иного конкретного пациента [35].

В настоящее время доступны несколько стандартизированных тестов на функцию тромбоцитов, которые позволяют установить уровень P2Y12-опосредованной реактивности тромбоцитов [VerifyNow P2Y12, Multiplate ADPtest и анализ фосфорилирования стимулируемого вазодилататором фосфопротеина (VASP)].

Aradi и соавт. (2015) подтвердили ценность изучения реактивности тромбоцитов с помощью этих тест-систем у пациентов с ИБС на фоне терапии ингибиторами P2Y12-рецепторов с точки зрения соотношения рисков кровотечения и тромбозов стентов при последующем долговременном наблюдении за участниками исследования [32]. Таким образом, авторы обосновали концепцию так называемого гипотетического терапевтического окна ингибирования P2Y12-рецепторов тромбоцитов, которое может сократить совокупный риск тромбоза стента и кровотечения (рис. 1).

Оказалось, что оптимальной чувствительностью к клопидогрелу обладают пациенты, у которых результаты тестирования функции тромбоцитов по методике VerifyNow соответствуют диапазону 95-208 условных единиц реактивности (Р2Y 12 reactivity units - PRU) [32].

Проспективный многоцентровой регистр ADAPT-DES (n=8665) подтвердил, что гиперреактивность тромбоцитов, установленная тест-системой VerifyNow (PRU>208), на фоне терапии клопидогрелом у стентированных пациентов с ИБС ассоциирована с достоверно повышенным риском тромбоза стента и ИМ при последующем наблюдении в течение 1 года [37].

Мониторинг безопасности и эффективности терапии клопидогрелом

Кровотечение (различной степени тяжести и любой локализации) считается наиболее частым побочным эффектом клопидогрела. Факторы риска кровотечения включают возраст старше 75 лет, недавнее кровотечение, низкую массу тела или прием некоторых сопутствующих лекарств, например нестероидных противовоспалительных средств, других антиагрегантов или антикоагулянтов (особенно варфарина). Если возникло кровотечение, необходима индивидуальная оценка соотношения риска и пользы от дальнейшего продолжения приема клопидогрела. В настоящее время не существует средства - инактиватора клопидогрела. Теоретически инфузия экзогенных тромбоцитов в подобных случаях может оказаться полезной в аспекте восстановления гемостаза, однако данные, изучающие эту стратегию, неоднозначны. Использование тромбоцитов следует рассматривать лишь при тяжелых и опасных для жизни кровотечениях [38].

Применительно к пациентам, принимающим клопидогрел, необходимо внимательно следить за признаками кровотечения, визуально и с помощью рутинных лабораторных исследований (гемоглобин и гематокрит).

В метаанализе 51 клинического исследования (338 191 пациент) было установлено, что частота возникновения любых кровотечений на фоне терапии клопидогрелом составила 8,5% (для сравнения: на ацетилсалициловой кислоте в дозах <100 мг, 100-325 мг, >325 мг - 3,6; 9,1; 9,9% соответственно; на дипиридамоле - 6,7%, на внутривенном и пероральном ингибиторе IIb/IIIa рецепторов - 49 и 44,6% соответственно) [39].

В сравнительном аспекте уместно привести данные метаанализа 2 РКИ (n=17 003 из Восточной Азии) и 9 РКИ (n=117 467 из западных стран), в котором изучалась польза и безопасность низкодозовой (≤100 мг/сут) терапии ацетилсалициловой кислотой в формате первичной профилактики, продемонстрирован прирост риска интракраниальных кровотечений на 28 и 54%, а также риска желудочно-кишечных кровотечений на 56 и 229% в популяциях Восточной Азии и стран Запада соответственно. Примечательно, что редукция риска больших кардиоваскулярных ишемических событий на фоне низких доз ацетилсалициловой кислоты в указанных популяциях составила лишь 10 и 13% [40].

Как уже отмечалось, у некоторых пациентов присутствует генетический полиморфизм ферментов системы цитохрома Р450. Фермент CYP2C19 более всего изучен в отношении метаболизма препарата и клинического ответа на его применение. Генетическое тестирование может быть рассмотрено до начала терапии клопидогрелом у пациентов с высоким риском неблагоприятных ишемических исходов (например, у пациентов с ЧКВ с повышенным риском тромбоза стента). Оценка функции тромбоцитов может быть выполнена у пациента, уже начавшего применение клопидогрела в интересах определения клинического ответа на терапию для понимания целесообразности дальнейшего его назначения. Существуют различные консенсусные мнения об определенном пороге нереагирования организма пациента на препарат и оптимальной стратегии управления терапией клопидогрелом [41].

В реальной клинической практике зачастую возникает проблема выбора оригинального и генерического препарата клопидогрела. Дженерики клопидогрела широко представлены в аптечной сети, вместе с тем большинство из них не имеют достаточной био- и терапевтической эквивалентности по отношению к оригинальному препарату. Вместе с тем дженерики класса А оригинального клопидогрела могут служить практически полной заменой оригинальному препарату.

Класс А гарантирует качество, поскольку разница между фармакологическими показателями дженерика и оригинального препарата не превышает 5%, кроме того, имеется доказанная фармакодинамическая эквивалентность оригиналу.

На рис. 2 показаны результаты экспресс-агрегометрии (методика VerifyNow), установленных в условиях АО "КардиоКлиника" у 20 пациентов с ИБС, получающих клопидогрел (11 пациентов - оригинальный препарат, 9 пациентов - дженерик класса А). Согласно полученным данным, нормальной генетической чувствительностью к клопидогрелу (т. е. PRU 95-208 единиц) обладали 7 из 11 пациентов, получавших оригинальный препарат, и 7 из 9 пациентов, получавших дженерик класса A.

Современные тенденции при определении оптимальной продолжительности двойной антитромбоцитарной терапии после чрескожной коронарной ревакуляризации

Действующие отечественные, северо-американские и европейские экспертные руководства поддерживают стандартную стратегию ДАТТ с использованием ацетилсалициловой кислоты и антагониста P2Y12-рецепторов в течение 6 мес у пациентов со стабильной ИБС и 12 мес у пациентов, перенесших ЧКВ в связи с ОКС [42-46]. В настоящее время также рекомендуется дополнительная стратификация риска относительно продолжительности ДАТТ на основе характеристик высокого риска кровотечения [47]. Стандарт­ные по продолжительности стратегии ДАТТ недавно были поставлены под сомнение результатами нескольких РКИ и консенсусными документами, допускающими назначение ДАТТ от 1 до 3 мес применительно не только к пациентам с высоким риском кровотечения [48].

Для оценки 30-дневного риска геморрагических осложнений у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST широко используется шкала CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA guidelines). К факторам риска развития кровотечения по данной шкале относят исходно низкий уровень гематокрита, женский пол, снижение клиренса креатинина, увеличение частоты сердечных сокращений, наличие признаков застойной сердечной недостаточности, указания на предшествующие кардиоваскулярные и цереброваскулярные заболевания, наличие сахарного диабета, уровень систолического артериального давления <110 и >180 мм рт.ст. Превышение 40 баллов по этой шкале свидетельствует о потенциально высоком риске кровотечения и требует определенных шагов по его снижению: сокращение сроков ДАТТ, уменьшение сроков использования антикоагулянтов и выбор среди них препаратов с наименьшим риском кровотечений [49].

Шкала PRECISE-DAPT предназначена для определения геморрагического риска и обоснованности укорочения применения ДАТТ. По умолчанию у пациентов с ОКС ДАТТ должна составлять 12 мес независимо от метода реваскуляризации (лекарственная терапия, ЧКВ или аортокоронарное шунтирование). Укорочение ДАТТ до 6 мес должно быть рассмотрено у пациентов с высоким расчетным риском кровотечений.

По номограмме шкалы PRECISE-DAPT определяется сумма баллов, полученных на основе оценки уровня гемоглобина, лейкоцитов, возраста, клиренса креатинина и предшествующего кровотечения. Разброс значений шкалы составляет от 0 до 100 баллов. Порог принятия решения для укорочения продолжительности ДАТТ соответствует >25 баллам. Степень укорочения срока ДАТТ определяется индивидуально межпрофессиональной командой медицинских специалистов [50].

Шкала DAPT (Dual Anti Platelet Therapy) применяется для выявления среди пациентов, получающих после ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST ДАТТ в составе ингибитора P2Y12-рецепторов и ацетилсалициловой кислоты, тех, кто нуждается в продлении ДАТТ после истечения 12 мес. В шкале учитываются возраст пациента, статус курения, наличие сахарного диабета, ИМ на момент осмотра, наличие ИМ или реваскуляризации миокарда в анамнезе, диаметр стента <3 мм, применение стента, покрытого паклитакселом, наличие сердечной недостаточности с фракцией выброса <30%. Полученный суммарный результат ≥2 баллов отражает благоприятное соотношение "польза/риск" для продления ДАТТ, а результат <2 баллов указывает на потенциальное преобладание геморрагического риска и нежелательность продления ДАТТ более 1 года [51].

Деэскалация антитромботической терапии после чрескожного коронарного вмешательства

Глобальный регистр острых коронарных событий (GRACE) показал: несмотря на вторичную профилактическую терапию в течение 2 лет после перенесенного ОКС 7,1% пациентов умерли, у 6,3% развилась сердечная недостаточность, а у 4,4% - повторный ИМ [52]. Текущие рекомендации по ОКС отдают предпочтение прасугрелу и тикагрелору относительно клопидогрела в составе ДАТТ [14].

Действительно, за последние несколько лет частота тромботических осложнений снизилась благодаря использованию стентов с лекарственным покрытием (СЛП) последнего поколения и более мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов, но вместе с тем появилась возможность более детального анализа причин развития кровотечений и их влияния на неблагоприятные исходы, включая смертность [53]. Таким образом, снижение геморрагического риска стало одной из основных целей ДАТТ после ЧКВ, а экспертные руководства регламентируют при выборе лечения учитывать соотношение пользы и риска между ишемическими (тромботическими) событиями и кровотечениями [14].

Необходимость поддержания такого баланса, а также стремление к сокращению риска негеморрагических побочных эффектов (таких как одышка, связанная с тикагрелором) и/или затрат, связанных с долгосрочным применением новых ингибиторов P2Y12, привели к развитию концепции деэскалации ДАТТ (т. е. переключения с более сильного на менее сильный ингибитор P2Y12, обычно клопидогрел, или трансформации ДАТТ в однокомпонентную антитромботическую терапию) [14].

Деэскалация стала средне- и долгосрочной стратегией уменьшения частоты геморрагических осложнений у стентированных пациентов, которые считаются неподходящими для длительного применения мощных и более экономически затратных антиагрегантов (например, у пациентов с высоким риском кровотечения или низким социально-экономическим статусом).

В нескольких РКИ были оценены преимущества деэскалации ДАТТ у пациентов с ОКС [54, 55]. Европейские рекомендации по реваскуляризации миокарда от 2018 г. позволяют рассматривать стратегию деэскалации ДАТТ под контролем теста на функцию тромбоцитов, особенно у пациентов с ОКС, которым 12-месячная мощная антиагрегантная терапия может быть нецелесообразной [14]. Более того, в отдельных клинических ситуациях у пациентов, перенесших ЧКВ, экспертный консенсус допускает тактику деэскалации ДАТТ на основе результатов теста на функцию тромбоцитов или исследования генотипа [56].

Концепция сокращения продолжительности двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство

Существует несколько аргументов, поддерживающих новые тенденции в рекомендациях экспертов по сокращению продолжительности ДАТТ. Во-первых, подобное сокращение, по определению, ассоциируется с уменьшением риска кровотечений (что особенно актуально для 40% пациентов с ЧКВ, которые характеризуются высоким расчетным риском кровотечения) [50, 51, 57, 58]. Во-вторых, известно, что продолжительное применение ДАТТ (главным образом за счет наличия в схеме ацетилсалициловой кислоты) сопровождается увеличением риска желудочно-кишечных кровотечений. В-третьих, применение наиболее современных СЛП сопровождается значительным снижением риска тромбоза стента и рецидива ИМ в течение 1-3 мес после лечебной коронарной интервенции [59].

В нескольких исследовательских проектах сравнивали кратковременную ДАТТ (в течение 1-3 мес после ЧКВ) с последующей монотерапией клопидогрелом или тикагрелором и длительную ДАТТ (в течение 12 мес после ЧКВ с переходом один антиагрегант). Эти исследования подтвердили, что переход с ДАТТ на монотерапию антиагрегантом (ингибитором P2Y₁₂-рецепторов) через 1-3 мес после ЧКВ сопровождается снижением риска больших кровотечений без значимого увеличения риска ишемических событий.

Метаанализ данных исследований также продемонстрировал взаимосвязь эффекта лечения, в частности монотерапии тикагрелором, с полом. Так, женщины получили большую, чем мужчины, прогностическую выгоду от ранней трансформации ДААТ в однокомпонентную антитромбоцитарную стратегию [60]. Пациенты - участники этих РКИ были тщательно отобраны: они характеризовались низким промежуточным риском ишемии, но частым использованием интракоронарной визуализации, что несколько снижает репрезентативность результатов подобных исследований для рутинной клинической практики.

Тем не менее обновленные североамериканские и европейские рекомендации раскрывают перспективы для альтернативных вариантов сокращенной по времени ДАТТ после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда (с последующей монотерапией ингибитором P2Y12-рецепторов). По мнению экспертов, ускоренный переход на антиагрегантную монотерапию возможен в следующих случаях: 1) у пациентов с ОКС без новых ишемических событий и без признаков потенциально высокого коронарного риска в течение 3-6 мес после ЧКВ (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности A) [46]; 2) у отдельных пациентов через 1-3 мес ДАТТ после ЧКВ (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности A) с учетом соотношения ишемического и геморрагического риска [45]; 3) у пациентов с высоким риском кровотечений через 1 мес после ОКС (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности B) [46].

Какой однокомпонентной антиагрегантной терапии следует отдать предпочтение после отмены ДАТТ? Текущие рекомендации указывают на ацетилсалициловую кислоту как на препарат выбора для поддерживающей терапии (класс рекомендаций IA), что подтверждается результатами более ранних РКИ, стандартами лечения, доступностью, низкой стоимостью и защитным действием применительно к колоректальному раку [45, 46, 61, 62].

Ингибиторы P2Y12-рецепторов являются допустимой альтернативой ацетилсалициловой кислоте при однокомпонентной антиагрегантной терапии после завершения ДАТТ у ранее реваскуляризированных пациентов с ИБС [63]. Вместе с тем в настоящее время экспертные руководства рекомендуют ингибиторы P2Y12-рецепторов в качестве средств второго выбора (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности A) [46] или в ситуациях, когда ацетилсалициловая кислота противопоказана (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности С) [48].

Гипотетические опасения в отношении предпочтительной антитромбоцитарной монотерапии на основе ингибитора P2Y12-рецепторов для длительного лечения включают следующие аспекты: 1) известную вариабельность реактивности тромбоцитов при лечении клопидогрелом из-за генетического полиморфизма цитохрома Р450, ассоциированную с увеличением частоты тромбозов стентов и ишемических событий у лиц с замедленным метаболизмом данного пролекарства в печени [21, 22]; 2) меньшую экономическую целесообразность по сравнению с ацетилсалициловой кислотой [64]; 3) неопределенное долгосрочное влияние на смертность от всех причин и отсутствие влияния на профилактику рака (в частности колоректального); 4) практические вопросы пожизненного лечения клопидогрелом у пациентов, которым в будущем могут потребоваться внесердечные операции, био­псии или процедуры, разрешенные к выполнению на фоне приема ацетилсалициловой кислоты, но не клопидогрела.

В японском рандомизированном многоцентровом открытом исследовании STOPDAPT‑2 (Short and Optimal Duration of Dual Antiplatelet Therapy 2) сравнивали короткую ДАТТ (1 мес) с последующим переходом на однокомпотентную АТТ клопидогрелом и продолжительную ДАТТ (12 мес) с использованием комбинации ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела у пациентов с ЧКВ [65]. Всего были включены 3009 пациентов: 39% с сахарным диабетом, 38% с ОКС, 38% пациентов получали прасугрел 3,75 мг/сут в течение первого месяца после ЧКВ, большинство пациентов были стентированы под контролем интракоронарной визуализации (86% под контролем внутрисосудистого ультразвука и 15% под контролем оптической когерентной томографии).

В данном проекте короткая по сравнению с продолжительной схема ДАТТ сопровождалась значительным относительным снижением частоты нежелательных клинических событий (включая большие кровотечения) (0,41 и 1,54% через 12 мес, p=0,004), тогда как в отношении ишемического исхода была достигнута неменьшая эффективность короткой схемы ДАТТ [65].

Поскольку было не вполне ясно, насколько клопидогрел прогностически отличается от ацетилсалициловой кислоты при долговременном применении в режиме антитромбоцитарной монотерапии после завершения ДАТТ у пациентов, ранее перенесших ЧКВ, авторы выполнили расширенный анализ данных исследования STOPDAPT‑2 в интересах сравнения монотерапии клопидогрелом после 1 мес ДАТТ и монотерапии ацетилсалициловой кислотой, следующей за 12-месячной ДАТТ в течение 5 лет после индексного ЧКВ у пациентов с ИБС [66].

В качестве первичной конечной точки была выбрана комбинация кардиоваскулярных исходов (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт, подтвержденный тромбоз стента) и больших кровотечений.

Анализ исследования показал, что клопидогрел и ацетилсалициловая кислота были сопоставимы по риску возникновения первичной конечной точки (11,75 и 13,57% соответственно), однако в группе клопидогрела реже возникали кардиоваскулярные исходы (8,61 и 11,05% соответственно; р=0,03) и приблизительно с одинаковой частотой регистрировались большие кровотечения (4,44 и 4,92% соответственно; р=0,51).

Годовой ориентировочный анализ (landmark analysis) подтвердил снижение ишемического риска на 28% за 5 лет при приеме клопидогрела по сравнению с ацетилсалициловой кислотой. В этом исследовательском проекте кривые Каплана-Майера по основным кардиоваскулярным исходам стали отчетливо расходиться спустя год после индексного ЧКВ. Некоторые исходные характеристики пациентов и конечные точки исследования STOPDAPT‑2 приведены в таблице.

Эти данные согласуются с результатами предыдущих исследований, продемонстрировавших относительное снижение риска сердечно-сосудистых событий на 6-35% при монотерапии клопидогрелом по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой, а также с результатами недавно опубликованного метаанализа, показавшими значительное снижение риска (на 12%) при монотерапии ингибитором P2Y12-рецепторов относительно монотерапии ацетилсалициловой кислотой [3, 63, 67-69].

Примечательно, что снижение риска сердечно-сосудистых событий главным образом было обусловлено редукцией риска ИМ (на 39%). Более того, тромбоз стента и ишемический инсульт также реже встречались в группе клопидогрела по сравнению с группой ацетилсалициловой кислоты [67-69]. В целом, авторы исследования STOPDAPT‑2 пришли к заключению о том, что антиишемическая протекция после ЧКВ лучше обеспечивается клопидогрелом, а не ацетилсалициловой кислотой, от 1 мес до 5 лет, несмотря на более короткую продолжительность ДАТТ, а следовательно, клопидогрел может быть разумной альтернативой ацетилсалициловой кислоте спустя 1 год после ЧКВ [66].

Имеются указания на то, что концепция полного отказа от ацетилсалициловой кислоты нецелесообразна у пациентов с ОКС и высоким риском кровотечений, подвергающихся ЧКВ. По некоторым данным, монотерапия прасугрелом в дозе 3,75 мг/сут не превосходила ДАТТ с ацетилсалициловой кислотой в дозе 81-100 мг/сут и прасугрелом в дозе 3,75 мг/сут в отношении риска кровотечений, тогда как в группе монотерапии прасугрелом риск подострого тромбоза стента в течение 1 мес оказался в 3,4 раза выше, чем в группе ДАТТ [70].

Вопросу безопасности применения монотерапии клопидогрелом авторы исследования STOPDAPT‑2 уделяли пристальное внимание. Так, монотерапия клопидогрелом и монотерапия ацетилсалициловой кислотой в течение первого года после индексного ЧКВ и за пределами этого периода не различались по риску возникновения больших кровотечений (кумулятивная встречаемость больших кровотечений в группах клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты составила 4,4 и 4,9% соответственно). Частота применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) в исследовании STOPDAPT‑2 составила 79% [66].

В предыдущих исследованиях влияние монотерапии клопидогрелом по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой в отношении кровотечений было противоречивым. В недавно опубликованном метаанализе 6 РКИ (25 960 пациентов) M. Valgimigli и соавт. (2024) было установлено, что при долговременном наблюдении режимы монотерапии тикагрелором и монотерапии клопидогрелом (после 1-3 мес от индексного ЧКВ) оказались более безопасными с точки зрения геморрагических осложнений относительно продолжительного режима ДАТТ (для тика­грелора: относительный риск 0,47 при 95% ДИ 0,36-0,62; p<0,001; для клопидогрела: относительный риск 0,49 при 95% ДИ 0,30-0,81; p=0,006) [71].

Расширенный анализ данных исследования HOST-EXAM (в котором только 11% лиц-участников принимали ИПП) показал значительное относительное снижение риска крупных кровотечений (на 35%) на фоне применения клопидогрела, тогда как ранее выполненное исследование CAPRIE продемонстрировало сопоставимый риск возникновения крупных кровотечений в группах клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты, назначавшейся в высоких дозировках [3, 68]. Недавний метаанализ, основанный на данных отдельных пациентов, не показал значимых различий в геморрагических рисках между ингибиторами P2Y12-рецепторов и ацетилсалициловой кислотой [63]. Вопрос о продолжительности применения ИПП на фоне монотерапии ацетилсалициловой кислотой или клопидогрелом (как и другим ингибитором P2Y12-рецепторов) требует дальнейшего изучения. Обязательным считается сопутствующее антиагреганту длительное применение ИПП только в группах высокого риска желудочно-кишечного кровотечения.

Уровень общей смертности у пациентов - участников исследования STOPDAPT‑2 был одинаковым в обеих ветвях лечения; также не наблюдалось различий в летальности от не сердечно-сосудистых заболеваний. Ранее сообщалось о протективном действии малых доз ацетилсалициловой кислоты в отношении некоторых злокачественных заболеваний, особенно колоректального рака [61]. В исследовании STOPDAPT‑2 не обнаружено достоверных различий в ветвях ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела в аспекте онкологических рисков. По-видимому, для окончательного суждения о протективных свойствах ацетилсалициловой кислоты (если таковое действительно имеется), потребуется более длительный период наблюдения.

Важно отметить, что монотерапия антиагрегантом после прекращения приема ДАТТ должна проводиться на протяжении всей жизни [45, 46, 50]. В настоящее время ацетилсалициловая кислота является стандартной монотерапией после прекращения приема ДАТТ, и ее эффективность в предотвращении сердечно-сосудистых событий уже давно установлена у пациентов с ИБС или цереброваскулярным заболеванием [72]. Ацетилсалициловая кислота наиболее экономически оправдана в качестве пожизненного препарата для вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий [64, 73]. Тем не менее сохраняется обеспокоенность о нежелательных влияний на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта при приеме низких доз ацетилсалициловой кислоты, что приводит к частому совместному назначению с ИПП, об этом свидетельствует высокая распространенность использования этих препаратов у участников проекта STOPDAPT‑2 (79% пациентов) [66].

Клопидогрел продолжает активно изучаться в качестве альтернативы ацетилсалициловой кислоте как более мощное антиагрегантное средство с меньшим побочным воздействием на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Исторически клопидогрел нашел широкое применение в качестве антитромбоцитарной монотерапии у пациентов с заболеваниями периферических артерий или инсультом, тогда как ацетилсалициловая кислота оставалась стратегией по умолчанию в качестве антитромбоцитарной монотерапии у пациентов с ИБС, что во многом было продиктовано значительной гетерогенностью клинической эффективности клопидогрела в трех подгруппах пациентов - участников РКИ CAPRIE - с заболеваниями периферических артерий, инсультом и ИМ [3].

Недавно завершившееся исследование HOST-EXAM (Harmonizing Optimal Strategy for Treatment of coronary artery diseases - EXtended Antiplatelet Monotherapy) продемонстрировало превосходство клопидогрела над ацетилсалициловой кислотой в предотвращении сердечно-сосудистых событий у пациентов, которые до этого получали ДАТТ в течение 6-18 мес после ЧКВ с применением СЛП [67, 68].

Тем не менее несмотря на накопление данных, подтверждающих пользу клопидогрела по сравнению с ацетилсалициловой кислотой в отношении вторичной профилактики ишемических кардиальных событий, текущие экспертные руководства рекомендуют ацетилсалициловую кислоту в качестве стандартной антиагрегантной монотерапии после истечения 1 года от момента индексного ЧКВ. В руководстве Европейского общества кардиологии по ОКС от 2023 г. рекомендация по продленному применению клопидогрела относится к классу IIb [45, 46, 50, 62]. Таким образом, для принятия концепции монотерапии клопидогрелом в качестве пожизненного лечения у пациентов с ИБС необходимы дополнительные данные.

Стратегия деэскалации ДАТТ должна быть хорошо обоснована. Переход на антитромбоцитарную монотерапию сразу после ЧКВ нецелесообразен особенно у пациентов с ОКС. ДАТТ должна оставаться стандартом лечения в течение по меньшей мере 1 мес после имплантации коронарного стента. По прошествии 1 мес (возможно, 3 мес у пациентов с ОКС или у пациентов с высоким ишемическим риском) стратегия деэскалации с использованием только ингибитора P2Y12-рецепторов может стать новым стандартом лечения у значительной части пациентов. Необходимы дополнительные исследования и метаанализы, которые позволят более твердо определить соотношение риска и пользы пожизненного применения ингибитора P2Y12 у пациентов с ИБС, ранее перенесших ЧКВ.

Клопидогрел в исследованиях реальной клинической практики

Несмотря на то что РКИ считаются "золотым стандартом" доказательной медицины, участники РКИ часто отличаются от пациентов, получающих лечение в обычной клинической практике, что может ограничивать возможность обобщения результатов РКИ.

В последнее десятилетие отмечается тенденция к увеличению числа пострегистрационных (фаза IV) исследований антиагрегантной терапии у пациентов с ОКС. Группа PIRAEUS объединила данные 10 европейских регистров ОКС, чтобы получить всесторонний обзор эффективности и безопасности ингибиторов P2Y12-рецепторов у пациентов с ИМпST и ОКС без подъема сегмента ST в реальной клинической практике [74-76]. По данным этого регистра, основные исходы (смертность, ишемические события и кровотечения) у пациентов с ИМпST, а также у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST, получавших ДАТТ, оказались сопоставимы с таковыми, о которых сообщалось в РКИ различных ингибиторов P2Y12-рецепторов. Вместе с тем были обнаружены важные различия в соотношении пациентов, принимавших клопидогрел, прасугрел и тикагрелор. Так, во всех 10 регистрах оказалось зарегистрировано большое количество пациентов, принимавших клопидогрел, меньше пациентов, принимавших прасугрел, а использование тикагрелора было зарегистрировано только в ограниченном числе регистров. Кроме того, клопидогрел значительно чаще назначался пожилым и более тяжелым пациентам [76].

В регистр PROMETHEUS были включены пациенты с ОКС, перенесшие ЧКВ в 8 центрах США, чтобы определить частоту использования прасугрела и его связь с клиническими исходами в этой популяции пациентов [77]. Использование прасугрела было ассоциировано со значительно более низкой частотой главных сердечно-сосудистых событий [относительный риск (ОР) 0,58 при 95% ДИ 0,50-0,67; p<0,001] и кровотечений (ОР 0,65 при 95% ДИ 0,51-0,83; p<0,001) через 90 дней по сравнению с клопидогрелом. Однако эти различия были нивелированы после уравнивания когорт, получавших прасугрел и клопидогрел по возрасту и коморбидным заболеваниям (и это существенно, поскольку прасугрел реально назначался более молодым пациентам без значимой клинической патологии [77].

В регистре GRAPE была оценена долгосрочная эффективность и безопасность клопидогрела, прасугрела и тикагрелора у пациентов с ОКС, перенесших ЧКВ [78]. Через 1 год наблюдения частота главных сердечно-сосудистых событий была ниже при приеме прасугрела по сравнению с клопидогрелом (4,4 против 10,1%; ОР 0,53 при 95% ДИ от 0,30 до 0,91) и одинаковой при приеме тикагрелора и клопидогрела (6,8 против 10,1%; ОР 0,78 при 95% ДИ от 0,54 до 1,12). По классификации BARC, по сравнению с клопидогрелом риск любого типа кровотечения оказался выше при приеме прасугрела (ОР 1,61; 95% ДИ от 1,33 до 1,95) и тикагрелора (ОР 1,81; 95% ДИ от 1,55 до 2,10). Скорректированное сравнение не выявило различий в основных конечных точках между пациентами, принимавшими прасугрел и тикагрелор. Авторы этого регистра пришли к заключению о том, что у пациентов с ОКС, получавших ЧКВ, прасугрел показал антиишемические преимущества по сравнению с клопидогрелом, хотя использование прасугрела и тикагрелора было связано с повышенным риском кровотечений [78].

При интерпретации данных регистра GRAPE следует учитывать различия в исходных характеристиках пациентов между группами пациентов, получавших 3 различных ингибитора P2Y12-рецепторов [78]. Факторы риска ишемических или геморрагических осложнений чаще встречались среди пациентов в группе клопидогрела, чем среди пациентов, получавших прасугрел или тикагрелор (т. е. они были старше, среди них было больше женщин, у многих из них имелся анамнез артериальной гипертензии, перенесенного инсульта или нарушения функции почек) [78]. О подобных особенностях отбора пациентов ранее сообщалось в ряде других исследований реальной клинической практики, сравнивающих клопидогрел с другими ингибиторами P2Y12-рецепторов [79-81]. По данным регистра SWEDEHEART, у пациентов с ОКС показатели смертности были ниже в ветви тикагрелора нежели в ветви клопидогрела, однако следует учесть, что среди пациентов, получавших тикагрелор, чаще предпринималась тактика ЧКВ, а сами пациенты имели потенциально меньший риск кровотечений и летальных исходов (на что указывали более низкие баллы CRUSADE и GRACE соответственно) [82].

Экспертные рекомендации по преимущественному применению тикагрелора относительно клопидогрела у пациентов с ОКС главным образом основаны на результатах РКИ PLATO [8]. В исследовании PLATO тикагрелор снижал риск главных сердечно-сосудистых событий на 16% через 12 мес по сравнению с клопидогрелом (ОР 0,84 при 95% ДИ от 0,77 до 0,92; p<0,001), но был ассоциирован с увеличением частоты больших кровотечений у пациентов, которым выполнялось шунтирование некоронарных артерий (4,5 против 3,8%; p=0,03) [8]. Примечательно, что более 60% пациентов в PLATO, перенесших ЧКВ, получили голометаллические стенты, а среди установленных СЛП покрытием большинство таковых были стентами I поколения [8]. С появлением СЛП нового поколения, покрытых более биосовместимыми или биодеградирующими полимерными материалами, клинические результаты улучшились по сравнению с голометаллическими стентами и СЛП I поколения [59, 83]. В сегодняшней реальной клинической практике большинство пациентов с ОКС лечатся с помощью СЛП нового поколения, которые показали вполне приемлемые результаты при применении ДАТТ на основе клопидогрела [84].

Исследование реальной клинической практики CHANGE DAPT оценило безопасность и эффективность схемы ДАТТ на основе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у пациентов с ОКС, получающих СЛП нового поколения [15].

По данным многомерного статистического анализа, тикагрелор был связан с повышенным риском возникновения комбинированной конечной точки неблагоприятных клинических и церебральных событий (определяемых как смерть от всех причин, любой ИМ, инсульт или большое кровотечение; ОР 1,75 при 95% ДИ 1,20-2,55; p=0,003) и массивного кровотечения (ОР 2,75 при 95% ДИ от 1,34 до 5,61; p=0,01) по сравнению с клопидогрелом [15]. Эти результаты согласуются с данными регистра GRAPE [53]. Более того, в исследовании CHANGE DAPT повышенный риск кровотечения при приеме тикагрелора наблюдался, несмотря на широко задействованные методы минимизации перипроцедуральных геморрагических рисков (более частое использование лучевого доступа и ИПП, более редкое использование ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa рецепторов) [15]. Эти данные также согласуются с выводами исследования TOPIC, в котором переход с прасугрела или тикагрелора на клопидогрел через 1 мес после ЧКВ не был связан со значительными изменениями в исходах ишемии, но приводил к меньшему количеству случаев кровотечений [54].

Таким образом, исследования реальной клинической практики убедительно не подтверждают превосходящую эффективность так называемых новых ингибиторов P2Y12-рецепторов по сравнению с клопидогрелом у пациентов с ОКС, получающих ЧКВ, в связи с чем необходимы новые исследования в этой области знаний.

Заключение

Клопидогрел - препарат, широко используемый кардиологами и другими клиницистами. Клопидогрел, безусловно, полезен для лечения ИБС, вместе с тем его применение в интересах улучшения результатов лечения необходимо контролировать в составе межпрофессиональной команды, включающей врачей, лаборантов и фармакологов. Несмотря на появление ингибиторов тромбоцитарных P2Y12-рецепторов нового поколения, клопидогрел обоснованно сохраняет свои твердые позиции в лечении пациентов с острыми и хроническими формами ИБС, что убедительно продемонстрировано в исследованиях реальной клинической практики.

Оценка функционального состояния тромбоцитов на дебютном этапе применения клопидогрела может оказаться полезной в аспекте определения соотношения риска атеротромботических событий и кровотечений при последующем ведении пациента.

Текущие экспертные рекомендации регламентируют стандартную стратегию ДАТТ с использованием ацетилсалициловой кислоты и ингибитора P2Y12-рецепторов предпочтительно нового поколения в течение 6 мес у пациентов со стабильной ИБС и 12 мес у пациентов, перенесших ЧКВ в связи с ОКС. Вместе с тем концепция деэскалации комбинированной антитромбоцитарной терапии в пользу переключения с нового ингибитора P2Y12-рецепторов на клопидогрел считается обоснованной при доминирующем геморрагическом риске.

Исследованиями последних лет доказана неменьшая клиническая эффективность и безопасность пролонгированной антитромботической монотерапии клопидогрелом в сравнении с ацетилсалициловой кислотой у больных, ранее перенесших ЧКВ.

Литература/References

1. Valgimigli M., Costa F., Lokhnygina Y., et al. Trade-off of myocardial infarction vs. bleeding types on mortality after acute coronary syndrome: lessons from the Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome (TRACER) randomized trial. Eur Heart J. 2017; 38 (11): 804-10. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw525
2. Bellemain-Appaix A., Montalescot G. Clopidogrel for long-term secondary prevention after coronary artery stenting. J Am Coll Cardiol. 2024; 83 (1): 32-4. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2023.11.004
3. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996; 348 (9038): 1329-39. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(96)09457-3
4. Mehta S.R., Yusuf S.; Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) Study Investigators. The Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) trial programme; rationale, design and baseline characteristics including a meta-analysis of the effects of thienopyridines in vascular disease. Eur Heart J. 2000; 21 (24): 2033-41. DOI: https://doi.org/10.1053/euhj.2000.2474
5. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M., et al.; CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med. 2005; 352 (12): 1179-89. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa050522
6. Chen Z.M., Pan H.C., Chen Y.P., et al.; COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Early intravenous then oral metoprolol in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2005; 366 (9497): 1622-32. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67661-1
7. Wiviott S.D., Braunwald E., McCabe C.H., et al.; TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007; 357 (20): 2001-15. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa0706482
8. Wallentin L., Becker R.C., Budaj A., et al.; PLATO Investigators; Freij A., Thorsén M. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009; 361 (11): 1045-57. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa0904327
9. Tscharre M., Egger F., Machata M., et al. Contemporary use of P2Y12-inhibitors in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention in Austria: A prospective, multi-centre registry. PLoS One. 2017; 12 (6): e0179349. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0179349
10. Franchi F., Angiolillo D.J. Novel antiplatelet agents in acute coronary syndrome. Nat Rev Cardiol. 2015; 12 (1): 30-47. DOI: https://doi.org/10.1038/nrcardio.2014.156
11. Angiolillo D.J., Rollini F., Storey R.F., et al. international expert consensus on switching platelet P2Y₁₂ receptor-inhibiting therapies. Circulation. 2017; 136 (20): 1955-75. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.031164
12. Rollini F., Franchi F., Angiolillo D.J. Switching P2Y12-receptor inhibitors in patients with coronary artery disease. Nat Rev Cardiol. 2016; 13 (1): 11-27. DOI: https://doi.org/10.1038/nrcardio.2015.113
13. De Luca L., Capranzano P., Patti G., Parodi G. Switching of platelet P2Y12 receptor inhibitors in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: Review of the literature and practical considerations. Am Heart J. 2016; 176: 44-52. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ahj.2016.03.006
14. Neumann F.J., Sousa-Uva M., Ahlsson A., et al.; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J. 2019; 40 (2): 87-165. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy394
15. Zocca P., van der Heijden L.C., Kok M.M., et al. Clopidogrel or ticagrelor in acute coronary syndrome patients treated with newer-generation drug-eluting stents: CHANGE DAPT. EuroIntervention. 2017; 13 (10): 1168-76. DOI: https://doi.org/10.4244/EIJ-D-17-00634
16. Berwanger O., Lopes R.D., Moia D.D.F., et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with STEMI treated with fibrinolysis: TREAT trial. J Am Coll Cardiol. 2019; 73 (22): 2819-28. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.03.011
17. Liu Z., Xiang Q., Mu G., et al. Effectiveness and safety of platelet ADP-P2Y12 receptor inhibitors influenced by smoking status: a systematic review and meta-analysis. J Am Heart Assoc. 2019; 8 (7): e010889. DOI: https://doi.org/10.1161/JAHA.118.010889
18. Ma Q., Chen G.Z, Zhang Y.H., et al. Clinical outcomes and predictive model of platelet reactivity to clopidogrel after acute ischemic vascular events. Chin Med J (Engl). 2019; 132 (9): 1053-62. DOI: https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000000210
19. Bossard M., Gao P., Boden W., et al. Antiplatelet therapy in patients with myocardial infarction without obstructive coronary artery disease. Heart. 2021; 107 (21): 1739-47. DOI: https://doi.org/10.1136/heartjnl-2020-318045
20. Register of medicines of Russia. RLS. Encyclopedia of medicines: an annual collection. In Yu.A. Alexandrovsky et al.; chief editor G.L. Vyshkovsky. Moscow: Vedanta, 2012. 1612 p. (in Russian) [Регистр лекарственных средств России. РЛС. Энциклопедия лекарств: ежегодный сборник / Ю.А. Александровский и др.; гл. ред. Г.Л. Вышковский. Москва : Веданта, 2012. 1612 с.]
21. Mega J.L., Close S.L., Wiviott S.D., et al. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med. 2009; 360 (4): 354-62. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa0809171
22. Paré G., Mehta S.R., Yusuf S., et al. Effects of CYP2C19 genotype on outcomes of clopidogrel treatment. N Engl J Med. 2010; 363 (18): 1704-14. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1008410
23. Duarte J.D., Cavallari L.H. Pharmacogenetics to guide cardiovascular drug therapy. Nat Rev Cardiol. 2021; 18 (9): 649-65. DOI: https://doi.org/10.1038/s41569-021-00549-w
24. Claassens D.M.F., Vos G.J.A., Bergmeijer T.O., et al. A genotype-guided strategy for oral P2Y₁₂ inhibitors in primary PCI. N Engl J Med. 2019; 381 (17): 1621-31. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1907096
25. Notarangelo F.M., Maglietta G., Bevilacqua P., et al. Pharmacogenomic approach to selecting antiplatelet therapy in patients with acute coronary syndromes: the PHARMCLO trial. J Am Coll Cardiol. 2018; 71 (17): 1869-77. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.02.029
26. Winter M.P., Grove E.L., De Caterina R., et al. Advocating cardiovascular precision medicine with P2Y12 receptor inhibitors. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2017; 3 (4): 221-34. DOI: https://doi.org/10.1093/ehjcvp/pvw044
27. Pop C., Matei C., Petris A. Anticoagulation in acute coronary syndrome: review of major therapeutic advances. Am J Ther. 2019; 26 (2): e184-e197. DOI: https://doi.org/10.1097/MJT.0000000000000913
28. Riksen N.P. Clopidogrel uitsluitend voor rokers? Nog lang niet [Clopidogrel cannot yet be exclusively for smokers]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2014; 158: A7359. Dutch. PMID: 24518848.
29. Ferreiro J.L., Bhatt D.L., Ueno M., et al. Impact of smoking on long-term outcomes in patients with atherosclerotic vascular disease treated with aspirin or clopidogrel: insights from the CAPRIE trial (Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events). J Am Coll Cardiol. 2014; 63 (8): 769-77. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2013.10.043
30. Mirkhel A., Peyster E., Sundeen J., et al. Frequency of aspirin resistance in a community hospital. Am J Cardiol. 2006; 98 (5): 577-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2006.03.029
31. Steinhubl S.R., Talley J.D., Braden G.A., et al. Point-of-care measured platelet inhibition correlates with a reduced risk of an adverse cardiac event after percutaneous coronary intervention: results of the GOLD (AU-Assessing Ultegra) multicenter study. Circulation. 2001; 103 (21): 2572-8. DOI: https://doi.org/10.1161/01.cir.103.21.2572
32. Aradi D., Kirtane A., Bonello L., et al. Bleeding and stent thrombosis on P2Y12-inhibitors: collaborative analysis on the role of platelet reactivity for risk stratification after percutaneous coronary intervention. Eur Heart J. 2015; 36 (27): 1762-71. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv104
33. Tantry U.S., Bonello L., Aradi D., et al.; Working Group on On-Treatment Platelet Reactivity. Consensus and update on the definition of on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate associated with ischemia and bleeding. J Am Coll Cardiol. 2013; 62 (24): 2261-73. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2013.07.101
34. Patti G., Colonna G., Pasceri V., et al. Randomized trial of high loading dose of clopidogrel for reduction of periprocedural myocardial infarction in patients undergoing coronary intervention: results from the ARMYDA-2 (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) study. Circulation. 2005; 111 (16): 2099-106. DOI: https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000161383.06692.D4
35. Le Quellec S., Bordet J.C., Negrier C., Dargaud Y. Comparison of current platelet functional tests for the assessment of aspirin and clopidogrel response. A review of the literature. Thromb Haemost. 2016; 116 (4): 638-50. DOI: https://doi.org/10.1160/TH15-11-0870
36. Storey R.F. More transparency for a therapeutic window in platelet P2Y12 inhibition? Eur Heart J. 2015; 36 (27): 1714-7. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv137
37. Stone G.W., Witzenbichler B., Weisz G., et al.; ADAPT-DES Investigators. Platelet reactivity and clinical outcomes after coronary artery implantation of drug-eluting stents (ADAPT-DES): a prospective multicentre registry study. Lancet. 2013; 382 (9892): 614-23. DOI: https://doi.org/10.1016/S 0140-6736(13)61170-8
38. Holm M., Biancari F., Khodabandeh S., et al. Bleeding in patients treated with ticagrelor or clopidogrel before coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg. 2019; 107 (6): 1690-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.athoracsur.2019.01.086
39. Serebruany V.L., Malinin A.I., Eisert R.M., Sane D.C. Risk of bleeding complications with antiplatelet agents: meta-analysis of 338,191 patients enrolled in 50 randomized controlled trials. Am J Hematol. 2004; 75 (1): 40-7. DOI: https://doi.org/10.1002/ajh.10451
40. Kim R.B., Li A., Park K.S., et al. Low-dose aspirin for primary prevention of cardiovascular events comparing east Asians with westerners: a meta-analysis. JACC Asia. 2023; 3 (6): 846-62. DOI: https://doi.org/0.1016/j.jacasi.2023.07.008
41. Iqbal A.M., Lopez R.A., Hai O. Antiplatelet Medications. 2022 Nov 7. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024. PMID: 30725747.
42. Barbarash O.L., Karpov Yu.A., Kashtalap V.V., et al. Stable coronary heart disease. Clinical Guidelines 2020. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Cardiology]. 2020; 25 (11): 4076. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-4076 (in Russian) [Барбараш О.Л., Карпов Ю.А., Кашталап В.В. и др. Стабильная ишемическая болезнь сердца. Клинические рекомендации 2020 // Российский кардиологический журнал. 2020. Т. 25, № 11. С. 4076. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-4076]
43. Barbarash O.L., Duplyakov D.V., Zateyshikov D.A., et al. Acute coronary syndrome without ST segment elevation electrocardiogram. Clinical guidelines 2020. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Cardiology]. 2021; 26 (4): 4449. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4449 (in Russian) [Барбараш О.Л., Дупляков Д.В., Затейщиков Д.А. и др. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST электрокардиограммы. Клинические рекомендации 2020 // Российский кардиологический журнал. 2021. Т. 26, № 4. С. 4449. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4449]
44. Abugov S.A., Alekyan B.G., Arkhipov M.V., et al. Acute myocardial infarction with ST segment elevation electrocardiogram. Clinical guidelines 2020. Russian Society of Cardiology, Association of Cardiovascular Surgeons of Russia. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Cardiology]. 2020; 25 (11): 4103. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-4103 (in Russian) [Абугов С.А., Алекян Б.Г., Архипов М.В. и др. Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Клинические рекомендации 2020. Российское кардиологическое общество, Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России // Российский кардиологический журнал. Т. 25, № 11. С. 4103. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-4103]
45. Lawton J.S., Tamis-Holland J.E., Bangalore S., et al. 2021 ACC/AHA/SCAI Guideline for Coronary Artery Revascularization: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2022; 79 (2): e21-e129. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2021.09.006
46. Byrne R.A., Rossello X., Coughlan J.J., et al.; ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2023; 44 (38): 3720-826. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad191
47. Buryachkovskaya L.I., Lomakin N.V., Sumarokov A.B., Shirokov E.A. Efficacy and safety of antithrombotic therapy. Scales and algorithms. Clinical recommendations for doctors. Moscow: B.I., 2019. 170 p. (in Russian) [Бурячковская Л.И., Ломакин Н.В., Сумароков А.Б., Широков Е.А. Эффективность и безопасность антитромботической терапии. Шкалы и алгоритмы. Клинические рекомендации для врачей. Москва : Б.И., 2019. 170 с.]
48. Valgimigli M., Aboyans V., Angiolillo D., et al. Antithrombotic treatment strategies in patients with established coronary atherosclerotic disease. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2023; 9 (5): 462-96. DOI: https://doi.org/10.1093/ehjcvp/pvad032
49. Subherwal S., Bach R.G., Chen A.Y., et al. Baseline risk of major bleeding in non-ST-segment-elevation myocardial infarction: the CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA Guidelines) Bleeding Score. Circulation. 2009; 119 (14): 1873-82. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.108.828541
50. Valgimigli M., Bueno H., Byrne R.A., et al.; ESC Scientific Document Group; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC National Cardiac Societies. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2018; 39 (3): 213-60. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx419
51. Levine G.N., Bates E.R., Bittl J.A., et al. 2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2016; 68 (10): 1082-115. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2016.03.513
52. Alnasser S.M., Huang W., Gore J.M., et al.; GRACE Investigators. Late Consequences of Acute Coronary Syndromes: Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) Follow-up. Am J Med. 2015; 128 (7): 766-75. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2014.12.007
53. Généreux P., Giustino G., Witzenbichler B., et al. Incidence, predictors, and impact of post-discharge bleeding after percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol. 2015; 66 (9): 1036-45. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2015.06.1323
54. Cuisset T., Deharo P., Quilici J., et al. Benefit of switching dual antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: the TOPIC (timing of platelet inhibition after acute coronary syndrome) randomized study. Eur Heart J. 2017; 38 (41): 3070-8. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx175
55. Sibbing D., Aradi D., Jacobshagen C., et al.; TROPICAL-ACS Investigators. Guided de-escalation of antiplatelet treatment in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention (TROPICAL-ACS): a randomised, open-label, multicentre trial. Lancet. 2017; 390 (10104): 1747-57. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32155-4
56. Sibbing D., Aradi D., Alexopoulos D., et al. Updated expert consensus statement on platelet function and genetic testing for guiding P2Y₁₂ receptor inhibitor treatment in percutaneous coronary intervention. JACC Cardiovasc Interv. 2019; 12 (16): 1521-37. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcin.2019.03.034
57. Bittl J.A., Baber U., Bradley S.M., Wijeysundera D.N. Duration of dual antiplatelet therapy: a systematic review for the 2016 ACC/AHA guideline focused update on duration of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2016; 68 (10): 1116-39. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2016.03.512
58. Diener H.C., Bogousslavsky J., Brass L.M., et al.; MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004; 364 (9431): 331-7. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(04)16721-4
59. Palmerini T., Benedetto U., Biondi-Zoccai G., et al. Long-term safety of drug-eluting and bare-metal stents: evidence from a comprehensive network meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2015; 65 (23): 2496-507. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2015.04.017
60. Valgimigli M., Gragnano F., Branca M., et al. P2Y12 inhibitor monotherapy or dual antiplatelet therapy after coronary revascularisation: individual patient level meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2021; 373: n1332. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.n1332
61. Rothwell P.M., Fowkes F.G., Belch J.F., et al. Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet. 2011; 377 (9759): 31-41. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)62110-1
62. Nakamura M., Kimura K., Kimura T., et al. JCS 2020 Guideline focused update on antithrombotic therapy in patients with coronary artery disease. Circ J. 2020; 84 (5): 831-65. DOI: https://doi.org/10.1253/circj.CJ-19-1109
63. Gragnano F., Cao D., Pirondini L., et al.; PANTHER Collaboration. P2Y₁₂ inhibitor or aspirin monotherapy for secondary prevention of coronary events. J Am Coll Cardiol. 2023; 82 (2): 89-105. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2023.04.051
64. Gaspoz J.M., Coxson P.G., Goldman P.A., et al. Cost effectiveness of aspirin, clopidogrel, or both for secondary prevention of coronary heart disease. N Engl J Med. 2002; 346 (23): 1800-6. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJM200206063462309
65. Watanabe H., Domei T., Morimoto T., et al.; STOPDAPT-2 Investigators. Effect of 1-month dual antiplatelet therapy followed by clopidogrel vs 12-month dual antiplatelet therapy on cardiovascular and bleeding events in patients receiving PCI: The STOPDAPT-2 randomized clinical trial. JAMA. 2019; 321 (24): 2414-27. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2019.8145
66. Watanabe H., Morimoto T., Natsuaki M., et al.; STOPDAPT-2 Investigators. Clopidogrel vs aspirin monotherapy beyond 1 year after percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol. 2024; 83 (1): 17-31. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2023.10.013
67. Koo B.K., Kang J., Park K.W., et al; HOST-EXAM investigators. Aspirin versus clopidogrel for chronic maintenance monotherapy after percutaneous coronary intervention (HOST-EXAM): an investigator-initiated, prospective, randomised, open-label, multicentre trial. Lancet. 2021; 397 (10293): 2487-96. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01063-1
68. Kang J., Park K.W., Lee H., et al. Aspirin versus Clopidogrel for long-term maintenance monotherapy after percutaneous coronary intervention: The HOST-EXAM extended study. Circulation. 2023; 147 (2): 108-17. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.062770
69. Ono M., Hara H., Kawashima H., et al. Ticagrelor monotherapy versus aspirin monotherapy at 12 months after percutaneous coronary intervention: a landmark analysis of the GLOBAL LEADERS trial. EuroIntervention. 2022; 18 (5): e377-e388. DOI: https://doi.org/10.4244/EIJ-D-21-00870
70. Natsuaki M., Watanabe H., Morimoto T., et al. An aspirin-free versus dual antiplatelet strategy for coronary stenting: STOPDAPT-3 randomized trial. Circulation. 2024; 149 (8): 585-600. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.066720
71. Valgimigli M., Gragnano F., Branca M., et al.; Single Versus Dual Antiplatelet Therapy (Sidney-3) Collaboration. Ticagrelor or clopidogrel monotherapy vs dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention: a systematic review and patient-level meta-analysis. JAMA Cardiol. 2024: e240133. DOI: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2024.0133
72. Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration; Baigent C., Blackwell L., Collins R., et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2009; 373 (9678): 1849-60. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)60503-1
73. Hwang D., Kim H.L., Koo B.K., et al.; HOST-EXAM Investigators. Cost-effectiveness of clopidogrel vs aspirin monotherapy after percutaneous coronary intervention: results from the HOST-EXAM study. JACC Asia. 2023; 3 (2): 198-207. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacasi.2022.12.007
74. Jukema J.W., Lettino M., Widimský P., et al.; PIRAEUS group. Contemporary registries on P2Y12 inhibitors in patients with acute coronary syndromes in Europe: overview and methodological considerations. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2015; 1 (4): 232-44. DOI: https://doi.org/10.1093/ehjcvp/pvv024
75. Danchin N., Lettino M., Zeymer U., et al.; PIRAEUS group. Use, patient selection and outcomes of P2Y12 receptor inhibitor treatment in patients with STEMI based on contemporary European registries. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2016; 2 (3): 152-67. DOI: https://doi.org/10.1093/ehjcvp/pvw003
76. Zeymer U., Widimsky P., Danchin N., et al.; PIRAEUS group. P2Y12 receptor inhibitors in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome in the real world: use, patient selection, and outcomes from contemporary European registries. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2016; 2 (4): 229-43. DOI: https://doi.org/10.1093/ehjcvp/pvw005
77. Baber U., Sartori S., Aquino M., et al. Use of prasugrel vs clopidogrel and outcomes in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention in contemporary clinical practice: Results from the PROMETHEUS study. Am Heart J. 2017; 188: 73-81. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ahj.2017.02.013
78. Alexopoulos D., Xanthopoulou I., Deftereos S., et al. Contemporary antiplatelet treatment in acute coronary syndrome patients undergoing percutaneous coronary intervention: 1-year outcomes from the GReek AntiPlatElet (GRAPE) Registry. J Thromb Haemost. 2016; 14 (6): 1146-54. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.13316
79. Damman P., Varenhorst C., Koul S., et al. Treatment patterns and outcomes in patients undergoing percutaneous coronary intervention treated with prasugrel or clopidogrel (from the Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry [SCAAR]). Am J Cardiol. 2014; 113 (1): 64-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2013.09.019
80. Bae J.P., Faries D.E., Ernst F.R., et al. Real-world observations with prasugrel compared to clopidogrel in acute coronary syndrome patients treated with percutaneous coronary intervention in the United States. Curr Med Res Opin. 2014; 30 (11): 2207-16. DOI: https://doi.org/10.1185/03007995.2014.941055
81. Karve A.M., Seth M., Sharma M., et al. Contemporary use of ticagrelor in interventional practice (from Blue Cross Blue Shield of Michigan Cardiovascular Consortium). Am J Cardiol. 2015; 115 (11): 1502-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2015.02.049
82. Sahlén A., Varenhorst C., Lagerqvist B., et al. Outcomes in patients treated with ticagrelor or clopidogrel after acute myocardial infarction: experiences from SWEDEHEART registry. Eur Heart J. 2016; 37 (44): 3335-42. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw284
83. Piccolo R., Pilgrim T., Heg D., et al. Comparative effectiveness and safety of new-generation versus early-generation drug-eluting stents according to complexity of coronary artery disease: a patient-level pooled analysis of 6,081 patients. JACC Cardiovasc Interv. 2015; 8 (13): 1657-66. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcin.2015.08.013
84. von Birgelen C., Sen H., Lam M.K., et al. Third-generation zotarolimus-eluting and everolimus-eluting stents in all-comer patients requiring a percutaneous coronary intervention (DUTCH PEERS): a randomised, single-blind, multicentre, non-inferiority trial. 2014; 383 (9915): 413-23. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)62037-1

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)