Коагуляционный гемостаз и состояние тромботической готовности у кардиологических больных с хронической сердечной недостаточностью и отягощенным онкоанамнезом

• Рамазанова Заира Гаджиабдуллаховна
• Паршина Светлана Серафимовна

Резюме

Гиперкоагуляционные изменения системы гемостаза у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и отягощенным онкологическим анамнезом представляют большой интерес в связи с частой встречаемостью данных нозологий и их социальной значимостью. Состояние тромботической готовности (СТГ) у больных данного профиля требует особой настороженности в плане развития тромботических событий.

Цель - ​провести анализ влияния ХСН I-II стадии на тяжесть гиперкоагуляционных изменений и формирование СТГ у кардиологических пациентов с отягощенным онкологическим анамнезом.

Материал и методы. Всего на этапе прескрининга были проанализированы данные и обследованы 540 пациентов кардиологического профиля с отягощенным онкологическим анамнезом. После анализа на соответствие критериям включения этап скрининга прошли 100 больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) (n=57) и артериальной гипертензией (АГ) (n=43), осложненной ХСН I-IIБ стадии. Основную группу составили 40 пациентов с кардиальной патологией (АГ/АГ + ИБС), осложненной ХСН I-IIБ и перенесенной онкопатологией. В группу сравнения вошли 60 человек с патологией сердечно-сосудистой системы (АГ/АГ + ИБС) с наличием онкопатологии в анамнезе без признаков ХСН. Перенесенная онкопатология была представлена раком молочных желез (n=64) и первично-множественным раком (n=36). Группы были сопоставимы по возрасту, полу, кардиальной патологии и особенностям отягощенного онкологического анамнеза.

С целью диагностики нарушений коагуляционного гемостаза использовали стандартную коагулограмму и тест "Тромбодинамика". Выделяли пациентов с СТГ.

Всем пациентам проводили общепринятое клиническое и лабораторно-инструментальное обследование.

Результаты. При анализе показателей стандартной коагулограммы выявлены отличия по протромбиновому времени (ПВ), которое оказалось выше в группе ХСН (р<0,05). При этом значение ПВ не выходило за пределы референтных значений. О наличии прокоагулянтных сдвигов свидетельствовало среднее значение растворимых фибрин-мономерных комплексов в обеих группах >4×10^-2 г/л. Для уточнения полученных данных проведен тест "Тромбодинамика". Результаты анализа скоростных и структурных показателей теста продемонстрировали склонность к гиперкоагуляции в обеих группах. Однако выраженность данных изменений была сопоставима как у пациентов с ХСН, так и при ее отсутствии (р>0,05). При этом степень гиперкоагуляции в группах оценивалась как СТГ практически у каждого второго пациента. Обращало на себя внимание различие по задержке роста сгустка, которое было ниже в группе без ХСН, однако не выходило за границы референтных значений.

Заключение. Ведущее значение в диагностике СТГ у пациентов с кардиальной патологией на фоне отягощенного онкоанамнеза и ХСН I-IIБ стадии принадлежит тесту "Тромбодинамика", а не стандартной коагулограмме. Гиперкоагуляционные изменения одинаково выражены у кардиологических больных с отягощенным онкологическим анамнезом как при наличии ХСН I-IIБ стадии, так и при ее отсутствии. Необходим персонифицированный подход к ведению пациентов независимо от наличия ХСН I-IIБ. При этом тяжелая ХСН требует отдельного анализа.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность; отягощенный онкоанамнез; гиперкоагуляция; тест "Тромбодинамика"

Заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС) занимают первое место по числу летальных исходов во всем мире, составляя 57% от общей смертности [1]. Распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) продолжает расти из-за увеличения случаев кардиальной патологии [2, 3]. Достаточно часто в связи с увеличением продолжительности жизни заболевания ССС отягощаются онкологическим анамнезом.

В 2020 г. в Российской Федерации было зарегистрировано 556 036 новых случаев злокачественных новообразований (ЗНО) [4]. Данное исследование ориентировано на пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и онкологическим анамнезом. Рост числа коморбидных больных создает необходимость в формировании нового и перспективного направления на стыке кардиологии и онкологии - ​кардиоонкологии, которая занимается проблемами поражения ССС у онкологических больных [5, 6].

В настоящее время отсутствуют точные сведения о частоте сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с отягощенным онкологическим анамнезом. Выделены потенциальные общие факторы риска для данных патологий (курение, ожирение, сахарный диабет и др.) [7].

В связи с этим к 2030 г. ожидается увеличение числа новых случаев онкологических заболеваний до 23,6 млн [8]. Ожидаемо, что среди них многие пациенты будут иметь патологию ССС.

Известно, что пациенты с онкопатологией в анамнезе подвержены высокому риску венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), что существенно увеличивает их смертность. Существующие шкалы для оценки вероятности развития ВТЭО показывают низкую чувствительность и специфичность для данной категории пациентов. Остается актуальным поиск новых методов для своевременной диа­гностики гиперкоагуляционных изменений [9].

В работах, опубликованных ранее, выявлено, что у пациентов с заболеваниями ССС на фоне отягощенного онкологического анамнеза отмечаются более выраженные сдвиги в сторону гиперкоагуляции, вплоть до развития состояния тромботической готовности (СТГ) по сравнению с пациентами, у которых анамнез не отягощен [10]. Критерии данного состояния: гиперкоагуляция (диагностировали по увеличению скорости роста сгустка >29 мкм/мин), высокий уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови - ​спонтанное тромбообразование (выявление спонтанных сгустков по данным теста "Тромбодинамика") и наличие признаков перманентной органной дисфункции (дисфунк­ция органа вследствие перенесенной онкопатологии или наличие ХСН) [11].

Работ по изучению гемокоагуляционных нарушений у больных в зависимости от наличия ХСН I-IIБ стадии на фоне отягощенного онкологического анамнеза в доступной литературе не обнаружено.

Цель - ​провести анализ влияния ХСН I-IIБ стадии на тяжесть гиперкоагуляционных изменений и формирование СТГ у пациентов с отягощенным онкологическим анамнезом.

Материал и методы

Дизайн исследования. Из 540 пациентов с заболеваниями ССС и отягощенным онкологическим анамнезом, проходивших лечение в кардиологическом отделении ЧУЗ "КБ “РЖД-Медицина” г. Саратова" с 2018 по 2021 г., были отобраны 100 пациентов в возрасте 66,0 (37;70) лет. На преаналитическом этапе из исследования выбыли 340 больных из-за несоответствия критериям включения.

Критерии включения: мужчины и женщины 37-70 лет, у которых имела место кардиальная патология [артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС)] при наличии отягощенного онкоанамнеза; наличие ХСН I-IIБ стадии (для пациентов основной группы).

Критерии исключения: острые формы ИБС, острые формы нарушения мозгового кровообращения на момент включения в исследование; декомпенсированный сахарный диабет; злоупотребление алкоголем; употребление наркотических препаратов; сенильная деменция; пациенты на гемодиализе (в том числе пациенты с хронической болезнью почек С5, скорость клубочковой фильтрации <15 мл/мин/1,73 м²); острая печеночная недостаточность, хроническая печеночная недостаточность II-III стадии; ХСН III стадии (для основной группы).

Группы обследованных. Пациенты были распределены на 2 группы. Основная группа (ХСН) (n=40) 66,5 (39;70) лет, 14 (35%) мужчин и 26 (65%) женщин, получала стандарт­ную терапию: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента/сартаны, антиагреганты - ​препараты ацетилсалициловой кислоты, статины, β-блокаторы при наличии показаний, диуретики.

Группу сравнения (без ХСН) (n=60) 64,8 (37;70) лет составили 14 (24%) мужчин и 46 (76%) женщин. Пациенты получали терапию основного заболевания (АГ, ИБС): ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента/сартаны; по показаниям: антиагреганты - ​препараты ацетилсалициловой кислоты, статины, β-блокаторы, диуретики.

Распределение больных в зависимости от стадии ХСН выглядело следующим образом: I стадия была диагностирована у 14, IIА - ​у 22, IIБ стадия - ​у 4 больных основной группы.

Рак молочных желез в анамнезе имели 64 пациентки, первично-множественный рак - ​36 больных.

Методы исследования. Всем пациентам проводили тщательное клиническое обследование, включающее сбор анамнеза и физикальный осмотр.

Проведено стандартное лабораторно-инструментальное обследование, которое включало общий анализ крови (определение количества тромбоцитов и эритроцитов, уровней гемоглобина и гематокрита); общий анализ мочи; биохимический анализ крови [определение глюкозы венозной плазмы, мочевины и креатинина, скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI, общего билирубина, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, общего белка и липидного спектра].

Инструментальные методы исследования: доплер-эхокардиография, электрокардиография, ультразвуковое исследование почек.

Для оценки состояния коагуляционного гемостаза проведен анализ показателей коагулограммы [активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПВ), тромбиновое время (ТВ), уровень фибриногена, растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК), D-димер] и тест "Тромбодинамика".

Тест "Тромбодинамика" предназначен для анализа пространственно-временной динамики свертывания крови, стимулированного местными активаторами коагуляции in vitro, в условиях, имитирующих свертывание in vivo. Он учитывает пространственную неоднородность процессов свертывания [9]. Использовали анализатор тромбодинамики (ООО "Гемакор", Россия).

Для проведения данного теста образец плазмы помещают в канал прозрачной измерительной кюветы, которую затем опускают в термостат. В кювету вставляют пластину с тканевым фактором свертывания, имитируя повреждение сосудистой стенки. Как только плазма проконтактирует с активатором, начинается коагуляция. Фибриновый сгусток образуется из тканевого фактора, локализованного на краю вставки, и в объеме плазмы.

Процесс формирования и роста сгустка фиксируют цифровой камерой под рассеянным светом [12]. Полученная последовательность кадров предоставляет детальную информацию о временной и пространственной динамике свертывания крови в реальном режиме времени, что можно наблюдать на экране персонального компьютера. На основе этих данных рассчитывают скоростные параметры роста фибринового сгустка: Tlag - ​время задержки роста (норма - ​0,6-1,5 мин), Vi -​начальная скорость роста (норма - ​38-56 мкм/мин), V - ​стационарная скорость роста (норма - ​20-29 мкм/мин) и параметры, характеризующие свойства самого сгустка (структурные параметры): Cs - ​размер сгустка через 30 мин (норма - ​800-1200 мкм) и D - ​плотность фибринового сгустка (норма - ​15 000-32 000 условных единиц). Кроме того, фиксируется наличие спонтанных сгустков фибрина в ходе исследования (в норме отсутствует). Эта пространственная модель демонстрирует высокую чувствительность к нарушениям в системе свертывания крови [13].

Статистический анализ. Для статистического анализа использовали U-критерий Манна-Уитни, ранговый критерий Вилкоксона. Однородность изучаемых групп больных проверяли по всем исследуемым показателям. Результаты считали значимыми при р<0,05. Статистический анализ проводили при помощи программного обеспечения STATISTICA 13.3 и Microsoft Excel 2013.

Результаты и обсуждение

При сравнительном анализе показателей стандартной коагулограммы пациентов гиперкоагуляционных изменений не выявлено (табл. 1).

Согласно данным коагулограммы, отличия между группами были статистически не значимы (р>0,05), за исключением ПВ, которое оказалось выше в группе ХСН (р<0,05). Однако значения данного показателя не выходили за пределы референтного интервала.

При оценке частоты обнаружения положительного D-димера также не выявлено различий между группами. Положительный D-димер был выявлен у 15% пациентов основной и у 7% больных группы сравнения (р>0,05, метод χ²) соответственно. Частота выявления повышенных уровней РФМК составляла 17% в основной и 7% в группе сравнения (р>0,05, χ²; табл. 2).

При этом средние значения РФМК в основной группе составляли 6,29×10^-2 г/л, в группе сравнения - ​6,62×10^-2 г/л (р>0,05). Несмотря на то что частота выявления маркеров внутрисосудистого свертывания крови не отличалась между группами, средние значения РФМК в обеих группах превышали верхнюю границу нормы (до 4×10^-2 г/л). В связи с этим необходимо было уточнить выявленные прокоагулянтные сдвиги. С этой целью проведен анализ показателей теста "Тромбодинамика" между группами (табл. 3).

При анализе скоростных показателей в обеих группах выявлено увеличение скорости роста сгустка в основной группе до уровня 31,70±1,48 и 33,11±1,38 мкм/мин в группе сравнения, что выходило за границы референтного интервала и свидетельствовало о гиперкоагуляционных отклонениях как у пациентов с ХСН, так и у больных без признаков недостаточности кровообращения. У больных без ХСН были выявлены более низкие значения задержки роста сгустка (p<0,05) (однако значения задержки роста сгустка укладывались в референтный интервал, в связи с чем отсутствовали данные за гипокоагуляцию).

Показатели начальной скорости роста сгустка не выходили за референтный интервал и были сопоставимы в обеих группах (р>0,05).

При анализе структурных показателей в обеих группах размер сгустка через 30 мин и плотность сгустка не имели значимых различий (р>0,05).

Таким образом, при оценке тромбодинамических характеристик были выявлены гиперкоагуляционные изменения у пациентов как основной группы, так и группы сравнения. Выявлен феномен спонтанного тромбообразования, который свидетельствует о крайней степени выраженности гиперкоагуляционных сдвигов и наличии СТГ. Частота выявления спонтанного тромбообразования как маркера внутрисосудистого свертывания крови (критерий СТГ) была сопоставима в обеих группах и наблюдалась у 56,7% пациентов основной и у 52,5% пациентов группы сравнения (р>0,05).

Таким образом, у обследованных больных с сердечно-сосудистой патологией и отягощенным онкоанамнезом в обеих группах выявлены выраженные гиперкоагуляционные изменения тромбодинамических характеристик крови, достигающие наивысшей степени, - ​СТГ практически у каждого второго пациента в обеих группах за счет появления признаков спонтанного тромбообразования (спонтанных сгустков). Полученные данные свидетельствуют о том, что тяжесть гиперкоагуляционных сдвигов у пациентов кардиологического профиля с отягощенным онкоанамнезом сопоставима независимо от наличия ХСН I-IIБ.

Результаты настоящей работы не соответствуют сложившемуся в науке мнению об увеличении гиперкоагуляционных сдвигов у больных при наличии ХСН [14]. При этом в последнее время в литературе встречаются упоминания как о гипер-, так и о гипокоагуляции при сердечной недостаточности [15-16]. Однако ни в одном из упомянутых исследований не анализировались коморбидные больные с сочетанием кардиальной патологии и отягощенного онкологического анамнеза. Во всех случаях рассматривали изолированную патологию ССС или отдельную форму онкопатологии. Представляется, что полученные результаты объясняются ведущим вкладом в тромбофилические сдвиги именно отягощенного онкологического анамнеза. Вероятно, он имеет лидирующее значение в формировании гиперкоагуляционных сдвигов в сравнении с другими факторами.

Кроме того, из настоящего исследования были исключены пациенты с тяжелой формой ХСН III стадии, что также может иметь значение при объяснении полученных результатов. Не исключено, что при обследовании пациентов с более тяжелой стадией ХСН будут выявлены различия между группами по выраженности гиперкоагуляции.

Немаловажно, что гиперкоагуляцию удалось диагностировать в обеих группах благодаря проведению теста "Тромбодинамика". Учитывая низкую обращаемость пациентов к специалистам и высокую распространенность ХСН в сочетании с перенесенной онкопатологией, необходима совместная работа кардиолога и онколога для достижения лучшей коррекции патологии гемостаза.

Результаты ранее проведенных исследований демонстрируют отрицательное влияние ХСН на систему гемостаза. По данным отечественных и зарубежных авторов, для больных данного профиля характерен высокий риск ВТЭО [17, 18].

Поиск оптимального контроля гемостаза у таких коморбидных пациентов представляет собой важную задачу в современном здравоохранении. В условиях увеличения числа подобных случаев осознание и преодоление рисков, связанных с тромбообразованием, является ключевым для повышения качества жизни и улучшения результатов лечения этих пациентов.

Заключение

Практически у каждого второго кардиологического пациента с перенесенной онкопатологией независимо от наличия ХСН были выявлены гиперкоагуляционные сдвиги вплоть до развития СТГ. При этом стандартная коагулограмма не позволяла выявить гиперкоагуляционные изменения и СТГ у пациентов данного профиля как с наличием ХСН, так и в ее отсутствии.

Тест "Тромбодинамика" является более чувствительным при оценке гиперкоагуялционных сдвигов в сравнении со стандартной коагулограммой. По мнению ряда авторов, глобальные тесты оценки состояния системы гемостаза (в том числе тест "Тромбодинамика"), применяющиеся в комплексе со стандартной коагулограммой, позволяют наиболее точно оценивать общий прокоагулянтный потенциал крови [16]. Общепринятые показатели коагулограммы могут указывать на гиперкоагуляционные изменения, однако не позволяют выделить пациентов с СТГ.

Проведенное исследование подтверждает наличие у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниям и онкопатологией в анамнезе выраженных гиперкоагуляционных сдвигов, они сопоставимы как при наличии ХСН I-IIБ стадии, так и при ее отсутствии.

На основании полученных данных можно сделать заключение о необходимости персонифицированного подхода к ведению пациентов данного профиля независимо от наличия ХСН.

Литература

1. Полонская А.А., Горшунова Ю.С., Толмачев Д.А. Сердечно-сосудистые заболевания как медико-социальная проблема // Modern Science. 2021. № 12-2. С. 110-114. EDN: DQTSAJ.

2. Поляков Д.С., Фомин И.В., Беленков Ю.Н. и др. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что изменилось за 20 лет наблюдения? Результаты исследования ЭПОХА-ХСН // Кардиология. 2021. Т. 61, № 4. С. 4-14.

3. Бойцов С.А. Хроническая сердечная недостаточность: эволюция этиологии, распространенности и смертности за последние 20 лет // Терапевтический архив. 2022. Т. 93, № 1. С. 5-8.

4. Каприн А.Д., Аполихин О.И., Сивков А.В. и др. Междисциплинарный подход к улучшению репродуктивного здоровья подростков и взрослого населения // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2022. Т. 21, № 1. С. 103-109. DOI: https://doi.org/10.31631/2073-3046-2022-21-1-103-109

5. Шарафеев А.З., Жаворонков В.В., Зинченко С.В., Халирахманов А.Ф. Кардиоонкология - новое направление в кардиологии // Практическая медицина. 2020. Т. 18, № 1. С. 38-42. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/kardioonkologiya-novoe-napravlenie-v-kardiologii

6. Суворин П.А., Хороненко В.Э., Смирнова Т.Ю., Александрова Е.А. Сравнение показателей тромбодинамики и частоты венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших радикальную простатэктомию. Ретроспективное исследование // Вестник интенсивной терапии имени Салтанова А.И. 2021. № 1. С. 134-142. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sravnenie-pokazateley-trombodinamiki-i-chastoty-venoznyh-tromboembolicheskih-oslozhneniy-u-patsientov-perenesshih-radikalnuyu

7. Щербакова Е.С., Лусевич А.И., Фаустова Ю.П. Сердечно-сосудистые заболевания у онкобольных // Аллея науки. 2021. Т. 1, № 4 (55). С. 285-288. EDN: ZNTBLX.

8. Беспалов В.Г., Киракозов Д.А., Илюхин О.В. Сердечно-сосудистые эффекты химио- и лучевой терапии у онкологических больных: что должен знать кардиоонколог (часть 1) // Вестник ВолГМУ. 2022. Т. 19, № 2. С. 169-176. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/serdechno-sosudistye-effekty-himio-i-luchevoy-terapii-u-onkologicheskih-bolnyh-chto-dolzhen-znat-kardioonkolog-chast-i

9. Дудина И.А., Кольцова Е.М., Нигматуллина И.Е. и др. Использование теста тромбодинамики для диагностики состояния гиперкоагуляции и предупреждения тромбоэмболических осложнений у больных злокачественными новообразованиями // Гематология и трансфузиология. 2024. Т. 69, № 1. С. 20-31. DOI: https://doi.org/10.35754/0234-5730-2024-69-1-20-31

10. Рамазанова З.Г., Паршина С.С. Коагуляционный гемостаз и состояние тромботической готовности у кардиологических больных с отягощенным и неотягощенным онкоанамнезом // Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. Серия: Естественные и технические науки. 2024. № 03/2. C. 131-136.

11. Момот А.П., Тараненко И.А., Цывкина Л.П. Состояние тромботической готовности - возможности современной диагностики и перспективы // Медицинский алфавит. 2013. Т. 1, № 3. С. 20-23.

12. Гебекова З.А., Иванов И.И., Асамбаева А. и др. Тест "тромбодинамика" в оценке риска тромбообразования у пациентов с фибрилляцией предсердий, получающих прямые оральные антикоагулянты // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2022. Т. 18, № 5. С. 544-552. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/test-trombodinamika-v-otsenke-riska-tromboobrazovaniya-u-patsientov-s-fibrillyatsiey-predserdiy-poluchayuschih-pryamye-oralnye

13. Бернс С.А., Шмидт Е.А., Пенская Т.Ю. и др. Метод пространственной тромбодинамики как инструмент контроля эффективности антикоагулянтной терапии у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2020. Т. 9, № 4. С. 12-20. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/metod-prostranstvennoy-trombodinamiki-kak-instrument-kontrolya-effektivnosti-antikoagulyantnoy-terapii-u-patsientov-s

14. Мирсаева Г.Х., Мирончук Н.Н. Особенности коагуляционного гемостаза и антикоагулянтной системы у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза // Казанский медицинский журнал. 2015. Т. 96, № 5. С. 716-722. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/osobennosti-koagulyatsionnogo-gemostaza-i-antikoagulyantnoy-sistemy-u-bolnyh-s-hronicheskoy-serdechnoy-nedostatochnostyu

15. Jackevicius C.A., Lu L., Ghaznavi Z., Warner A.L. Bleeding risk of direct oral anticoagulants in patients with heart failure and atrial fibrillation // Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. 2021. Vol. 14, N 2. Article ID 207230. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCOUTCOMES.120.007230

16. Овчинников Ю.В., Паценко М.Б., Гуляев Н.И., Лебедев М.А. Изменения системы свертывания крови у пациентов с хронической сердечной недостаточностью // Клиническая медицина. 2023. Т. 101, № 4-5. С. 181-187. DOI: http://doi.org/10.30629/0023-2149-2023-101-4-5-181-187

17. Tang L., Wu Y.Y., Lip G.Y., Yin P., Hu Y. Heart failure and risk of venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis // Lancet Haematol. 2016. Vol. 3, N 1. P. 30-44. DOI: https://doi.org/10.1016/S2352-3026(15)00228-8

18. Тепляков А.Т., Калюжин В.В., Калюжина Е.В. и др. Патология периферического кровообращения при хронической сердечной недостаточности // Бюллетень сибирской медицины. 2017. Т. 16, № 1. С. 162-178.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)