Эхокардиографические показатели дисфункции миокарда левого желудочка при лимфомах

• Бартош-Зеленая Светлана Юрьевна
• Сазонова Дарья Сергеевна
• Найден Татьяна Викторовна
• Алетдинова Лилия Айдаровна
• Павлюченко Елена Сергеевна

Резюме

Дисфункция левого желудочка (ЛЖ), оцениваемая с помощью рутинных эхокардиографических параметров в совокупности со снижением глобальной продольной деформации миокарда (global longitudinal strain, GLS), часто выявляется у пациентов с лимфомами не только на фоне лечения, но и до начала противоопухолевой терапии.

Чтобы оценить систолическую функцию, в том числе глобальную продольную деформацию ЛЖ, у лиц молодого возраста с ходжкинской (ХЛ) и неходжкинской (НХЛ) лимфомой для выявления маркеров ранней дисфункции миокарда до и в процессе лечения, были обследованы 30 молодых пациентов с лимфомами (средний возраст ​33,5 года): 18 (60%) с ХЛ, 12 (40%) с НХЛ.

Контрольную группу составили 30 здоровых человек (средний возраст ​29,5 года). У всех пациентов эхокардиографически определяли линейные и объемные показатели ЛЖ, а также фракцию выброса (ФВ) и GLS ЛЖ исходно (до назначения лечения) и на ранних сроках применения химиотерапии (3 мес).

В обеих группах показатели ФВ и GLS находились в пределах нормальных значений, но были значимо ниже в группе пациентов с лимфомами (ФВ ​65,2 против 68%, р=0,035; GLS ЛЖ - ​18,4 против 22,6%, р<0,0001, в основной и контрольной группе соответственно). Значимого снижения систолической функции ЛЖ у пациентов основной группы на ранних этапах (3 мес) применения химиотерапии не выявлено, а также не обнаружено различий ФВ и GLS ЛЖ в группах ХЛ и НХЛ.

Таким образом, показатель GLS ЛЖ может служить важным дополнительным и доступным для клинической практики параметром субклинической миокардиальной дисфункции у пациентов с лимфомами, так как имеет пограничные значения еще до начала лечения, что может отражать первичное поражение миокарда при онкогематологических заболеваниях.

Ключевые слова: фракция выброса левого желудочка; глобальная продольная деформация миокарда; кардиотоксичность; лимфома Ходжкина; неходжкинская лимфома

Лимфомы - ​это злокачественное заболевание внекостномозговой лимфоидной ткани, которые принято классифицировать на ходжкинские (ХЛ) и неходжкинские (НХЛ) [1]. Заболеваемость ХЛ в России составляет 2,2 случая на 100 тыс. населения в год, смертность достигает 0,61 случая на 100 тыс. населения в год [2]. НХЛ - ​это самое распространенное злокачественное онкозаболевание в мире (заболеваемость достигает 3%). В США смертность от НХЛ стоит на 6-м месте среди онкологических заболеваний [3].

Достижения в лечении лимфом изменили прогноз с относительно неизлечимого на один из самых благоприятных среди онкологических заболеваний как при ранней, так и при поздних стадиях заболевания [4].

В настоящее время актуальной проблемой является лечение пациентов с рецидивом или с развитием резистентного заболевания. Так как прогноз у пациентов со вторичным лейкозом хуже, чем у пациентов с другими онкогематологическими заболеваниями, важно разработать клинически значимые критерии для стратификации пациентов с целью увеличения выживаемости и сведения к минимуму поздних осложнений [5].

Следовательно, проблема лечения как ХЛ, так и НХЛ остается актуальной для исследования. Учитывая системный характер заболевания, не исключено вовлечение в патологический процесс сердечно-сосудистой системы, что и стало предметом нашего изучения.

Актуальным вопросом является проблема кардиотоксичности, связанная с терапией онкологических заболеваний. Тем не менее ни обычные эхокардиографические (ЭхоКГ) параметры, ни оценка сердечной недостаточности с помощью кардиореспираторного теста не позволяют выявить начальную/латентную дисфункцию левого желудочка (ЛЖ) после химиотерапии. Глобальная продольная деформация левого желудочка (global longitudinal strain, GLS ЛЖ), определяемая методом двухмерной спекл-трекинговой эхокардиографии (STE), является доступным, неинвазивным и объективным методом выявления ранней сердечной дисфункции у пациентов с лимфомами, получающих противоопухолевую терапию.

В рекомендациях Американской коллегии кардиологов (American College of Cardiology Foundation, ACCF, 2018) к нормативным значениям GLS ЛЖ отнесены значения, превышающие 18%, к сниженным - ​<16%, а значения GLS в интервале 16-18% было предложено считать пограничными [6]. Здесь приводятся абсолютные значения GLS без знака "-". Другие исследователи предложили считать снижение GLS >15% от исходных значений клинически значимым, тогда как снижение <8% - ​клинически незначимым [7].

В клинических рекомендациях Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC, 2022) по кардиоонкологии раннее проявление кардиотоксичности, классифицированное как незначительная бессимптомная сердечная дисфункция, связанная с противоопухолевой терапией, определено как вновь зарегистрированное снижение GLS ≥15% по сравнению с исходным уровнем и/или новое повышение сердечных биомаркеров (cTnI/cTnT, BNP, NT-proBNP) при фракции выброса (ФВ) ЛЖ ≥50% [8].

Дисфункция ЛЖ, оцениваемая с помощью рутинных ЭхоКГ-параметров в совокупности с GLS ЛЖ, часто выявляется у пациентов с лимфомами, получавших противо­опухолевую терапию. Показатели фракции выброса ФВ, GLS и диастолической функции ЛЖ были достоверно связаны с сердечно-сосудистыми осложнениями и сердечной смертью у этих пациентов [9].

Оценка данных параметров перед началом и при проведении химиотерапии у всех пациентов может быть полезна для ранней диагностики субклинической миокардиальной дисфункции, а также кардиотоксичности, вызванной химиотерапией, что способствует раннему лечению и последующему снижению смертности, вызванной такими сердечно-сосудистыми осложнениями [10].

Цель - ​оценить систолическую функцию, объемные показатели и показатели глобальной продольной деформации ЛЖ у лиц молодого возраста с ХЛ и НХЛ для выявления маркеров ранней дисфункции миокарда до и в процессе лечения.

Материал и методы

В основную группу вошли 30 молодых пациентов с лимфомами (17 мужчин, 13 женщин). Средний возраст составил 33,5 года [26; 47]. Среди них 18 (60%) - ​с ХЛ, 12 (40%) - ​с НХЛ. Контрольную группу составили 30 здоровых человек: 22 мужчины, 8 женщин. Средний возраст пациентов контрольной группы составил 29,5 года [26; 34]. Статистически значимых различий по возрасту (р=0,10) в обеих группах не выявлено.

Пациенты в группе с ЛХ получали терапию по схемам ABVD, BEACOPPesc, BEACOPP‑14, EACOPP‑14, R-CHOP, DA-R-EPOCH. В группе с НХЛ лечение проводилось по схемам BR, NHL-BFM‑90, DA-R-EPOCH, R-CHOP, R-DHAP, R-HDMtx, G-CHOP.

Критерии включения в основную группу: обязательная гистологическая верификация диагноза, а также соответствие всем нижеперечисленным требованиям - ​отсутствие в анамнезе легочной гипертензии, врожденных и приобретенных пороков сердца, инфаркта миокарда, нарушений сегментарной сократимости миокарда, углеводного обмена, функции щитовидной железы, болезней органов дыхания и терапии лекарственными средствами, влияющими на работу сердечно-сосудистой системы.

ЭхоКГ-измерения выполняли с помощью ультразвуковой системы Vivid E 9 компании GE (США) с использованием секторного датчика с частотой 1,7-4,6 МГц в М- и 2D-режимах. Оценивали линейные [конечный диастолический (КДР) и конечный систолический (КСР) размер] и объемные показатели ЛЖ [конечный диастолический (КДО) и конечный систолический (КСО) объем, индексы КДО (ИКДО) и КСО (ИКСО)], а также ФВ и GLS ЛЖ исходно (до назначения лечения) и на ранних сроках химиотерапии (3 мес).

Полученные результаты исследования обработаны с использованием пакета прикладных программ Statistica 10.0 для Windows. Для средних величин приведены медианы нижнего и верхнего квартилей (m [LQ; HQ]). Сравнение групп по количественным показателям проводилось с помощью U-критерия Манна-Уитни. При проверке статистических гипотез допустимым уровнем ошибки первого типа считалось значение, не превышающее показатель 0,05.

Результаты

Средние значения исходных объемов и параметров систолической функции ЛЖ в группах приведены в табл. 1 в формате медиана (Me) [25-й; 75-й квартили]. Здесь и далее значения GLS для упрощенного восприятия приведены в абсолютных значениях.

Как следует из табл. 1, в основной группе исходно GLS ЛЖ в среднем составила 18,4%; среднее значение ФВ - ​65,2%, что значимо отличалось от соответствующих параметров контрольной группы, в которой ФВ составила 68% (р=0,035), GLS ЛЖ - ​22,6% (р<0,0001). В обеих группах показатели ФВ и GLS находились в пределах нормальных значений. Различий по параметрам, представленным в табл. 2, в группах ХЛ и НХЛ до лечения не выявлено.

При контрольном ЭхоКГ (через 3 мес) в основной группе ФВ составила 64,0% (р=0,30 по сравнению с исходной), GLS ЛЖ - ​18,15% (р=0,95 по сравнению с исходной). Различий по показателям систолической функции ЛЖ у пациентов основной группы с онкогематологическими заболеваниями исходно и на ранних этапах химиотерапии не выявлено (табл. 3).

Примеры изменения GLS ЛЖ на фоне лечения приведены на рис. 1 и 2. Так, рис. 1 служит наглядным примером кардиотоксического влияния химиотерапии со снижением GLS ЛЖ на 18% от исходной при сохранной ФВ ЛЖ (рис. 1). На рис. 2, ​напротив, у пациентки с синдромом опухолевой интоксикации и сниженной GLS (вероятно, вследствие первичного влияния на миокард) продемонстрировано увеличение GLS на фоне лечения (см. рис. 2). В обоих случаях ФВ ЛЖ и другие ЭхоКГ-параметры не отражали субклинических изменений функции ЛЖ.

Обсуждение

В работе M. Pavlovic и соавт. (2020) у пациентов с лейкемией и лимфомой до начала химиотерапии GLS ЛЖ была достоверно ниже, чем в контрольной группе (20,2±1,7 против 17,9±3,0%; р<0,001). Различий циркулярной и радиальной деформации ЛЖ между двумя наблюдаемыми группами не выявлено. Субэндо- и субэпикардиальная продольная деформация была достоверно ниже у больных с гематологическими новообразованиями (20,5±3,6 против 22,5±3,8%; р=0,001 для субэндокардиальной деформации и 18,0±1,5 против 15,8±2,6%; р<0,001 для субэпикардиальной деформации соответственно).

Авторы установили, что гематологические злокачественные новообразования были связаны со снижением глобальной продольной деформации ЛЖ независимо от возраста, пола, частоты сердечных сокращений, индекса массы тела, ФВ и индекса массы ЛЖ, а также уровня глюкозы. Нами получены аналогичные данные о том, что GLS ЛЖ нарушалась у больных с лимфомами еще до начала химиотерапии [11].

В аналогичном исследовании M. Tadic и соавт. (2018) продольная, циркулярная и радиальная деформация была достоверно ниже у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, ранее не получавших химио- и лучевую терапию, по сравнению с контрольной группой (19,1±2,1 против 17,8±3,5%; р=0,022; 22,9±3,5 против 20,1±4,1%; р<0,001; 40,5±8,8 против 35,2±10,7%; р=0,004 соответственно). Взаимосвязь онкопатологии со снижением продольной, циркулярной и радиальной деформации прослеживалась независимо от возраста, пола, индекса массы тела, наличия диабета и артериальной гипертензии [отношение шансов (ОШ) 9,0; 95% доверительный интервал (ДИ) 2,20-23,50; р<0,001; ОШ 7,1; 95% ДИ 3,80-20,40; р<0,001; ОШ, 7,2; 95% ДИ, 3,41-25,10; р<0,001], в большей степени - ​для ее эндо- и миокардиального компонентов [12].

Сходные результаты получены в работе J. Akam-Venkata и соавт. (2019) в детской популяции. Пиковая систолическая продольная деформация ЛЖ была значительно ниже у онкологических больных в апикальных 2- (19,8±3,0 против 23,5±4,0; р<0,001), 3- (19,4±3,2 против 23,4±4,0; р<0,001) и 4-камерной позициях (19,7±3,4 против 22,5±3,0; р<0,001) по сравнению с группой контроля, как и глобальная продольная деформация (19,8±2,7 против 23,4±3,2; р<0,001). ФВ ЛЖ была ниже у онкологических больных по сравнению с контрольной группой (63,5±4,9 против 66,8±4,1; р<0,001) [13], хотя и находилась в пределах нормы, что удалось подтвердить в настоящей работе.

Кроме того, на сегодняшний день известно, что в редких случаях В-клеточная НХЛ может вызывать амилоидоз, связанный с легкой цепью иммуноглобулина, в том числе с поражением сердца [14], при котором параметры исходной продольной деформации и ее абсолютное улучшение являются полезными дополнительными показателями прогноза и ответа на терапию [15].

Результаты проведенных исследований позволяют предположить первичное поражение миокарда при онкогематологических заболеваниях, в частности при лимфомах. В ряде работ были предприняты попытки идентифицировать факторы риска, связанные с повреждением сердца у пациентов с впервые диагностированными онкогематологическими заболеваниями перед началом химиотерапии, а также разработать персонализированную прогностическую модель [16]. Наибольшую чувствительность в ней имел ряд цитогенетических и гематологических параметров, определение которых в рутинной клинической практике затруднено. Авторы полагают, что тщательное обследование сердца с оценкой деформации миокарда может служить достаточно доступным и в то же время эффективным средством диагностики поражения сердца при лимфомах.

Заключение

ФВ и GLS ЛЖ у лиц молодого возраста с лимфомами до лечения по сравнению со здоровыми лицами значимо ниже. При этом значения ФВ находятся в пределах нормы, а глобальная продольная деформация имеет пограничное значение, что позволяет предполагать первичное поражение миокарда при онкогематологических заболеваниях. На ранних этапах лечения значимой динамики со стороны перечисленных параметров не отмечено, что не исключает возможности развития кардиотоксического влияния химиотерапии и требует дальнейшего изучения. Показатель GLS ЛЖ служит одним из доступных для клинической практики параметров субклинической миокардиальной дисфункции у пациентов с лимфомами, однако требуются дальнейшие исследования, в том числе циркуляной и радиальной деформации, а также параметров деформации других камер сердца.

Литература

1. Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д., Моисеев С.В. Внутренние болезни с основами доказательной медицины и клинической фармакологией. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2010 832 с.

2. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. Москва : МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России, 2018.

3. Thandra K.C., Barsouk A., Saginala K., Padala S.A., Barsouk A., Rawla P. Epidemiology of non-Hodgkin’s lymphoma // Med. Sci. (Basel). 2021. Vol. 9, N 1. P. 5. DOI: https://doi.org/10.3390/medsci9010005 PMID: 33573146; PMCID: PMC 7930980.

4. Nabiałek-Trojanowska I., Jankowska H., Sławiński G., Dąbrowska-Kugacka A., Lewicka E. Echocardiographic findings in asymptomatic mediastinal lymphoma survivors years after treatment termination // J. Clin. Med. 2023. Vol. 12, N 10. P. 3427. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm12103427 PMID: 37240533; PMCID: PMC 10219019.

5. Munir F., Hardit V., Sheikh I.N., AlQahtani S. et al. Classical Hodgkin lymphoma: from past to future - a comprehensive review of pathophysiology and therapeutic advances // Int. J. Mol. Sci. 2023. Vol. 24, N 12. Article ID 10095. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms241210095 PMID: 37373245; PMCID: PMC 10298672.

6. Yang H., Wright L., Negishi T., Negishi K., Liu J., Marwick T.H. Research to practice: assessment of left ventricular global longitudinal strain for surveillance of cancer chemotherapeutic-related cardiac dysfunction // JACC Cardiovasc. Imaging. 2018. Vol. 11. P. 1196-1201.

7. Smiseth O.A., Torp H., Opdahl A., Haugaa K.H., Urheim S. Myocardial strain imaging: how useful is it in clinical decision making? // Eur. Heart J. 2018. Vol. 37. P. 1196-1207.

8. Lyon A.R., López-Fernández T., Couch L.S., Asteggiano R., Aznar M.C. et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS) // Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging. 2022. Vol. 23, N 10. P. e333-e465. DOI: https://doi.org/10.1093/ehjci/jeac106 DOI: https://doi.org/10.1093/ehjci/jead080 PMID: 36017575.

9. Polomski E.A., Heemelaar J.C., Krol A.D. et al. Impaired global longitudinal strain is associated with cardiovascular events in Hodgkin lymphoma survivors // Cancers (Basel). 2022. Vol. 14, N 9. P. 2329. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers14092329 PMID: 35565458; PMCID: PMC 9099469.

10. Militaru A., Zus S., Cimpean A.M. et al. Early diagnosis of cardiotoxicity in patients undergoing chemotherapy for acute lymphoblastic leukemia // Anticancer Res. 2019. Vol. 39, N 6. P. 3255-3264. DOI: https://doi.org/10.21873/anticanres.13467 PMID: 31177176.

11. Pavlovic M., Dordevic A., Haßfeld S. et al. Left ventricular mechanics in patients with hematological malignancies before initiation of chemo- and radiotherapy // Int. J. Cardiovasc. Imaging. 2021. Vol. 37, N 3. P. 881-887. DOI: https://doi.org/10.1007/s10554-020-02061-7 Epub 2020 Oct 12. PMID: 33044719.

12. Tadic M., Genger M., Baudisch A. et al. Left ventricular strain in chemotherapy-naive and radiotherapy-naive patients with cancer // Can. J. Cardiol. 2018. Vol. 34, N 3. P. 281-287.

13. Akam-Venkata J., Kadiu G., Galas J., Aggarwal S. Pediatric malignancies: is the prechemotherapy left ventricular function normal? // Echocardiography. 2019. Vol. 36, N 9. P. 1727-1735.

14. Berkowitz C., Dittus C. Diagnosis and management of AL amyloidosis due to B-cell non-Hodgkin lymphoma // Front. Oncol. 2022. Vol. 12. Article ID 915420. DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2022.915420 PMID: 36591532; PMCID: PMC 9797846.

15. Cohen O.C., Ismael A., Pawarova B. et al. Longitudinal strain is an independent predictor of survival and response to therapy in patients with systemic AL amyloidosis // Eur. Heart J. 2022. Vol. 43, N 4. P. 333-341. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab507 PMID: 34472567.

16. Ma L., Wang Q., Li X. et al. Development of a risk assessment model for cardiac injury in patients newly diagnosed with acute myeloid leukemia based on a multicenter, real-world analysis in China // BMC Cancer. 2024. Vol. 24, N 1. P. 132. DOI: https://doi.org/10.1186/s12885-024-11847-0 PMID: 38273254; PMCID: PMC 10809495.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)