Генетические маркеры эндотелиальной дисфункции как предикторы коронарной микрососудистой обструкции при эндоваскулярном лечении инфаркта миокарда

• Фролов Алексей Александрович
• Починка Илья Григорьевич
• Кузьмичев Кирилл Владимирович
• Щелчкова Наталья Александровна
• Першин Владимир Игоревич
• Максимова Наталья Сергеевна
• Будкина Мария Львовна
• Предеина Ирина Викторовна
• Мухин Алексей Станиславович

Резюме

Цель - ​изучить связь генетических маркеров эндотелиальной дисфункции с развитием коронарной микрососудистой обструкции (КМСО) при выполнении чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST).

Материал и методы. Проведено одноцентровое сопоставленное исследование типа "случай-контроль". Включались пациенты с ИМпST и ЧКВ. Критерии КМСО: TIMI flow grade <3 или Myocardial blush grade <2. В качестве генетических маркеров эндотелиальной дисфункции анализировали аллельные варианты следующих однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП): rs4961 (ген ADD1), rs5443 (GNB 3), rs2070744 и rs1799983 (eNOS) и rs5370 (EDN1). Кроме того, учитывали предикторы КМСО из крупной прогностической модели NORPACS score: общее время ишемии, кардиогенный шок до ЧКВ, нестабильное поражение ствола левой коронарной артерии, кровоток по TIMI flow grade до ЧКВ, длина и диаметр инфаркт-ответственного поражения.

Результаты. Включены 80 пациентов: 40 (50%) с КМСО и 40 (50%) без (сопоставление 1:1 по полу и возрасту). Статистически значимые различия между группами сравнения были получены для ОНП rs4961: мутантные аллельные варианты (GT или TT) зарегистрированы у 14 (35%) пациентов в группе КМСО и у 25 (63%) в группе без нее (p=0,04, критерий МакНемара). Распределение частот аллелей ОНП rs4961 соответствовало закону Харди-Вайнберга. По результатам многофакторного анализа с учетом других предикторов КМСО отношение шансов развития изучаемого осложнения для указанных аллельных вариантов ОНП rs4961 составило 4,18 (95% доверительный интервал 1,10-15,92; p=0,04, условная логистическая регрессия). Площадь под ROC-кривой для выявленного маркера КМСО равна 0,64 (95% доверительный интервал 0,52-0,76).

Заключение. ОНП rs4961 ассоциирован с развитием КМСО при выполнении ЧКВ у пациентов с ИМпST.

Ключевые слова: генетика; инфаркт миокарда; феномен no-reflow; чрескожное коронарное вмешательство; однонуклеотидный полиморфизм

Развитие синдрома коронарной микрососудистой обструкции (КМСО) остается одним из наиболее частых осложнений чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) и регистрируется примерно в 10-15% случаев [1]. С точки зрения эндоваскулярных хирургов, под КМСО обычно понимают случай, когда восстановление просвета эпикардиальной инфаркт-ответственной артерии (ИОА) в ходе ЧКВ не ведет к нормализации коронарного кровотока и перфузии миокарда по данным ангиографии [2]. Синонимы обсуждаемого состояния - ​термины "феномен no-reflow" и "феномен slow-flow", которые различаются по тяжести угнетения послеоперационного коронарного кровотока. Важность синдрома КМСО определяет не только высокая частота его встречаемости, но и крайне негативное влияние на ранний и отдаленный прогнозы, что в первую очередь выражается в увеличении риска смерти, а также прогрессирования и декомпенсации хронической сердечной недостаточности [3].

Как следует из самого термина "КМСО", ключевое звено патогенеза этого состояния - ​обструкция микрососудистого русла, к которой могут приводить несколько механизмов [4].

Наиболее значимые компоненты патогенеза КМСО [5, 6]: 1) экстравазальная компрессия вследствие тяжелого ишемического повреждения миокарда; 2) дистальная микроэмболия элементами интракоронарного тромба или атеросклеротической бляшки; 3) персистирующая эндо­телиальная дисфункция, наличие которой усугубляет течение КМСО вследствие других причин и потенцирует их эффект. Первые два из вышеупомянутых патогенетических механизмов КМСО имеют достаточно эффективные прогностические маркеры, рутинно определяемые в рамках актуальной клинической практики. Тяжесть ишемического повреждения во многом зависит от сроков реперфузии, стойкости окклюзии ИОА, локализации инфаркт-ответственного поражения и выраженности коллатералей к ИОА [6]. Дистальная микроэмболия ассоциирована с тяжестью коронарного тромбоза и характеристиками ИОА, определяемыми по данным внутрисосудистых методов визуализации (тромботическая нагрузка и липидные компоненты атеросклеротической бляшки) [7].

Эндотелиальная дисфункция при КМСО подобных высокоспецифичных рутинно определяемых маркеров не имеет. Известен единственный способ инструментальной диагностики дисфункции эндотелия с помощью методики поток-опосредованной дилатации (англ. flow-mediated dilatation) плечевой артерии, который достаточно сложен в использовании и требует значительного изменения стандартного хода ЧКВ [8].

Опубликованы работы, в которых показана связь дисфункции эндотелия с сахарным диабетом и показателями углеводного обмена [9], а также с уровнями эндотелина‑1 [10], фактора фон Виллебранда [11] и С-реактивного белка [12]. Однако данные лабораторные параметры обладают умеренной прогностической ценностью и ассоциированы лишь с отдельными аспектами нарушения эндотелиальной функции. Возможным подходом к увеличению эффективности и расширению возможностей периоперационной диагностики эндотелиальной дисфункции при развитии КМСО у пациентов с ИМпST может быть поиск генетических маркеров данного патологического состояния. В качестве подобных маркеров могут быть рассмотрены различные однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП), для которых доказана связь с эндотелиальной дисфункцией при других патологических состояниях [13-15].

Цель - ​изучить связь генетических маркеров эндотелиальной дисфункции с развитием КМСО при выполнении ЧКВ у пациентов с ИМпST.

Материал и методы

Дизайн исследования. Проведено одноцентровое сопоставленное исследование типа "случай-контроль", направленное на поиск ассоциации между ОНП, определяющими наличие эндотелиальной дисфункции, и синдромом КМСО, развивающимся в ходе выполнения ЧКВ у пациентов с ИМпST.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом Приволжского исследовательского медицинского университета (протокол № 5 от 08.04.2022), является субанализом из работы "Определение генетических детерминант развития феномена коронарной микрососудистой обструкции при выполнении чрескожных коронарных вмешательств" (протокол NCT05355532 на clinicaltrial.gov). Исследование проведено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики и принципами Хельсинкской декларации. Всеми участниками подписано добровольное информированное согласие.

Участники исследования. Включение пациентов проводилось в 2022-2023 гг.

Критерии включения: ИМпST I типа и экстренное ЧКВ, осложненное или не осложненное развитием синдрома КМСО.

Критерии исключения: поступление после 48 ч от появления симптомов; осложнения, не позволяющие оценить достижение реперфузии в ходе ЧКВ (диссекция, перфорация или тяжелый тромбоз ИОА); кардиогенный шок, развившийся до выполнения ЧКВ и также не позволяющий оценить итоговую перфузию миокарда.

Включению подлежали все последовательно поступившие пациенты, соответствовавшие приведенным критериям. Подписание добровольного информированного согласия и включение пациентов в исследование происходило в операционной, непосредственно после завершения ЧКВ.

Постановку диагноза ИМпST и его дальнейшее лечение (в том числе эндоваскулярное) осуществляли в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями [16]. Синдром КМСО диагностировали на основании ангиографических критериев [4]: кровоток по TIMI flow grade [17] <3-й степени или перфузия миокарда по Myocardial blush grade [18] <2-й степени.

Генетический анализ. Для анализа в качестве потенциальных предикторов КМСО были отобраны 5 ОНП, ассоциированные с наличием эндотелиальной дисфункции по данным литературы [13-15]: rs4961 (ген ADD 1, кодирующий α‐аддуцин), rs5443 (GNB 3, β‑3 субъединица протеина G), rs2070744 (eNOS, эндотелин NO-синтаза), rs1799983 (eNOS, эндотелин NO-синтаза) и rs5370 (EDN 1, эндотелин‑1).

Генетический анализ выполняли методом полимеразной цепной реакции в реальном времени с анализом кривой плавления в высоком разрешении с использованием флуо­ресцентных зондов TaqMan и функции амплификатора "горячий старт". Для проведения анализа использовали набор реагентов "КардиоГенетика Гипертония" ("ДНК-Технология", Россия) и комплект для выявления ОНП Lys198Asn в гене EDN 1 "SNP-Экспресс-Кардиогенетика" РВ ("Литех", Россия).

Все отобранные ОНП находились в парных хромосомах (аутосомах), а следовательно, в ходе генетического анализа у каждого пациента определяли по 2 аллеля на каждый полиморфизм. Детектировали наличие референсных ("диких", более распространенных) аллелей, альтернативных ("мутантных", менее распространенных) аллелей или их сочетаний.

Для последующего статистического анализа использовали бинарные генетические модели: рецессивную модель (группы сравниваются по доле пациентов, имеющих хотя бы один альтернативный аллель в анализируемом ОНП) и доминантную модель (группы сравниваются по доле пациентов, имеющих хотя бы один референсный аллель в анализируемом ОНП). Включенные в исследование пациенты были русскими, проживали в европейской части России. Данные о принадлежности аллелей к референсной или альтернативной группам взяты из международной базы данных ОНП - ​dbSNP.

Анализируемые показатели и исходы. Для контроля вмешивающихся факторов (конфаундеров) группы сравнения были сопоставлены по полу и возрасту (±5 лет) в соотношении 1:1 методом подобранных пар. Кроме того, с целью применения в многофакторном анализе отслеживали предикторы КМСО, включенные в самую крупную и наиболее хорошо валидированную на данный момент прогностическую шкалу NORPACS score [19]: общее время ишемии (от начала ангинозного статуса до реперфузии методом ЧКВ), локализация инфаркт-ответственного поражения в стволе левой коронарной артерии, степень кровотока в ИОА до ЧКВ (по TIMI flow grade) [17], длина и диаметр поражения в ИОА. Дополнительно регистрировали наличие выраженного тромбоза ИОА (4-5-й степени по thrombus burden classification) [20], применение предилатации и мануальной вакуумной тромбаспирации, а также уровни глюкозы и нейтрофилов крови при поступлении. Пациентов наблюдали в течение госпитализации (регистрировались летальные исходы).

Статистический анализ. В качестве минимального отношения шансов (ОШ) для обнаружения в рамках работы было выбрано значение 4,0. Исходя из уровня α-ошибки (5%), мощности исследования (80%), соотношения численности групп (1:1) и распространенности исследуемых вариантов ОНП в популяции (12-69%, в среднем 50%) был определен необходимый объем выборки - ​80 пациентов.

Однофакторный анализ групп сравнения по категориальным признакам проводили с помощью критерия МакНемара, по численным параметрам - ​с помощью критерия Вилкоксона. Многофакторный анализ проводили с помощью условной логистической регрессии (англ. conditional logistic regression). Для оценки соответствия распределения аллелей закону Харди-Вайнберга использовали критерий χ² Пирсона. Различия считались статистически значимыми при р<0,05. Количественные данные представлены в виде медиан и интерквартильных интервалов (Me [Q1; Q3]), качественные данные - ​в виде абсолютных значений и процентных долей [n (%)].

Результаты генетического анализа у небольшого количества пациентов содержали пропуски данных по причине гемолиза образов крови в ходе транспортировки: тип пропуска данных "полностью случайные пропуски" (англ. missing completely at random, MCAR). Таких пациентов исключали из соответствующего анализа.

Статистическую обработку проводили в среде программирования Rstudio (Posit Software, США, версия 2023.06.1+524). Использовали следующие библиотеки: DescTools, dlookr, dplyr, exact2x2, flextable, ggplot2, gtsummary, HardyWeinberg, MESS, mice, reporter, reshape2, ROCit, sjPlot, stringr, survival и tibble.

Результаты

Были включены 80 пациентов с ИМпST I типа: 40 (50%) в группу с ЧКВ, осложненным развитием КМСО (случай), и 40 (50%) в группу с ЧКВ без КМСО (контроль). Медиана возраста составила 65 [60; 72] лет, были включены 58 (73%) мужчин и 22 (27%) женщины. На госпитальном этапе умерли 8 (10%) пациентов. Из них 6 (75% от всех умерших) скончались из-за прогрессирования острой левожелудочковой недостаточности, 1 (12,5%) - ​вследствие механического осложнения инфаркта миокарда, еще 1 (12,5%) - ​из-за фибрилляции желудочков.

Пропуски данных были отмечены у одного пациента (1% от 80 включенных в исследование) с ОНП rs2070744 (ген eNOS) и у 4 (5%) с ОНП rs5370 (EDN 1).

Распределение частот аллелей в группе пациентов с КМСО не отклонялось от равновесия Харди-Вайнберга для всех исследуемых ОНП (p>0,05). В группе пациентов без КМСО отклонение зафиксировано для одного ОНП - ​rs1799983 гена eNOS (p<0,05).

Общая характеристика включенных в работу больных, а также сравнение исследуемых групп по предикторам развития КМСО и частоте госпитальных летальных исходов представлены в табл. 1. Группы не имели статистически значимых различий, за исключением диаметра ИОА: 3,5 [3,5; 4,5] мм у пациентов с КМСО и 3,0 [3,5; 3,6] мм у пациентов без исследуемого осложнения ЧКВ (p=0,02).

Сравнение групп по доле пациентов с различными аллельными вариантами изучаемых ОНП отражено в табл. 2. Статистически значимые различия были получены только для ОНП rs4961 в гене ADD 1 (кодирует синтез α‐аддуцина), причем как для рецессивной, так и для доминантной модели. Сочетание аллелей GT или TT (рецессивная модель) было отобрано для дальнейшего многофакторного анализа в качестве предиктора развития КМСО (пациентов с данными аллельными вариантами было статистически значимо больше в группе КМСО, см. табл. 2).

Результаты многофакторного анализа представлены на рис. 1.

С учетом влияния других факторов ОШ развития КМСО для аллельных вариантов GT или TT в ОНП rs4961 составило 4,18 с 95% доверительным интервалом (ДИ) 1,10-15,92 (p=0,04). Площадь под ROC-кривой (англ. area under curve, AUC) - ​0,64 (95% ДИ 0,52-0,76), чувствительность - ​62%, специфичность - ​65% (рис. 2).

Обсуждение

Ключевые результаты. В качестве генетических предикторов развития КМСО при выполнении ЧКВ у пациентов с ИМпST были изучены 5 ОНП, по данным литературы, ассоциированных с эндотелиальной дисфункцией. По результатам однофакторного статистического анализа ОНП rs4961, расположенный в гене ADD 1, кодирующем α‐аддуцин, был предположительно идентифицирован как таковой. Роль аллельного варианта GT/TT в ОНП rs4961 как независимого предиктора развития КМСО подтверждена в рамках многофакторного анализа с другими ключевыми показателями, включенными в наиболее крупную и хорошо валидированную шкалу прогнозирования КМСО - ​NORPACS score [19].

Интерпретация результатов. Как было указано выше, ОНП rs4961 локализуется в гене ADD 1, который ответственен за синтез белка α-аддуцина. Данный протеин является компонентом цитоскелета, участвует в ионном транспорте через мембрану клетки и во многом определяет стабильность эндотелиального барьера [21]. Замещение более распространенного гуанина (G) на "мутантный" нуклеотид тимин (T) заменяет аминокислоту глицин на триптофан в структуре α-аддуцина, негативно сказываясь на его функциональных свойствах [22]. Для ОНП rs4961 хорошо изучена связь с развитием артериальной гипертензии [13]. Ассоциации с КМСО ранее не выявлено.

Выбор предикторов КМСО из NORPACS score для включения их в многофакторный анализ был обусловлен несколькими соображениями. Во-первых, данная шкала, без сомнения, является самой крупной моделью, когда-либо созданной для прогнозирования КМСО. Она была разработана на 30 тыс. пациентов и прошла внешнюю независимую валидацию еще на 440 тыс. [19]. Несмотря на то что результат внешней валидации следует считать умеренным (AUC - ​0,653), сам факт ее проведения на таком большом объеме данных существенно повышает доверие к структуре этой модели. Во-вторых, необходимо отметить, что NORPACS score хорошо соответствует актуальной клинической практике по сравнению с другими подобными моделями, поскольку она была опубликована в 2024 г., а включенные в нее пациенты были пролечены относительно недавно. Единственный компонент NORPACS score, не включенный нами в многофакторный анализ и даже сделанный критерием исключения, - ​факт развития кардиогенного шока до ЧКВ. По нашему глубокому убеждению, диагностировать КМСО по ангиографическим критериям на фоне гипоперфузии миокарда у шокового пациента некорректно.

Сложность проблемы эндотелиальной дисфункции как компонента КМСО определяется несколькими соображениями. Точных и общепринятых критериев эндотелиальной дисфункции нет. Как правило, под этим термином понимают комплексное патологическое состояние эндотелия, характеризующееся нарушением эндотелий-зависимого пути регуляции сосудистого тонуса вследствие снижения синтеза оксида азота, повышением тромбообразования из-за увеличения выработки прокоагулянтных факторов и активацией воспаления, обусловленной выделением провоспалительных цитокинов [23]. Указанные изменения были подробно описаны и хорошо воспроизводятся в лабораторных условиях [24]. При этом в реальной клинической практике подобные патологические процессы, как правило, являются компонентами сахарного диабета, артериальной гипертензии и хронической болезни почек, т. е. патологий, в первую очередь характерных для пожилых пациентов [23]. Возрастные больные с ИМпST и указанными нозологиями действительно имеют весьма высокий риск развития КМСО в ходе эндоваскулярного лечения [5]. Однако эффективно идентифицировать среди них пациентов с эндотелиальной дисфункцией, во многом и определяющей значительную вероятность формирования КМСО, крайне сложно.

Необходимо констатировать, что арсенал методов диа­гностики эндотелиальной дисфункции при ИМпST в условиях реальной клинической практики весьма ограничен. Как было упомянуто выше, известен лишь один способ инструментальной диагностики обсуждаемого патологического состояния - ​поток-опосредованная дилатация плечевой артерии [8]. Суть метода заключается в определении степени дилатации артерии в ответ на компрессию и релаксацию в ходе ультразвукового исследования. При этом очевидна сложность имплементации данной методики в рутинную клиническую практику, что значительно снижает потенциал ее применения. Кроме того, действительно известно, что частота встречаемости дисфункции эндотелия высока у пациентов с сахарным диабетом [9]. Однако сам факт наличия этого заболевания является весьма грубым и неэффективным маркером, а показатели углеводного обмена больше отражают степень катехоламинового стресса на фоне ИМпST (глюкоза крови при поступлении) или, собственно, тяжести течения диабета (гликированный гемоглобин), нежели наличие собственно дисфункции эндотелия [9]. Работы об ассоциации дисфункции эндотелия при КМСО с уровнями эндотелина‑1 [10], фактора фон Виллебранда [11] и С-реактивного белка [12] представляются весьма интригующими. Однако прогностическая ценность данных показателей остается умеренной, что не позволяет эффективно прогнозировать эндотелиальную дисфункцию только на их основе [10-12].

Ограничения и обобщаемость результатов исследования

Выполненное нами исследование, несомненно, имеет ряд ограничений. Во-первых, объем выборки в 80 пациентов является небольшим для работ, направленных на поиск генетических предикторов. С целью купирования статистических ошибок первого и второго рода нами была рассчитана мощность исследования и выполнен многофакторный анализ с учетом других известных предикторов КМСО.

Для ОНП rs1799983 (ген eNOS) не соблюдалось равновесие Харди-Вайнберга. Вероятно, причиной подобного результата стала необходимость сопоставления пациентов по полу и возрасту. Однако в любом случае отметим, что данный ОНП не показал межгрупповых статистически значимых отличий по результатам однофакторного анализа и в последующие этапы работы включен не был.

Однако, по нашему мнению, несмотря на описанные ограничения, проведенная работа имеет теоретическую ценность и практические перспективы. В теоретическом плане результаты исследования подтверждают роль эндотелиальной дисфункции как одного из эффекторов развития КМСО при выполнении ЧКВ у пациентов с ИМпST. С практических позиций становится очевидно, что для эффективной диагностики дисфункции эндотелия, по всей видимости, необходим комплексный инструмент. Учитывая умеренную диагностическую ценность имеющихся лабораторных маркеров и полученных генетически результатов, разумным выглядит объединение данных показателей в единую шкалу для выявления пациентов с эндотелиальной дисфункцией и ее последующей валидацией в отдельном исследовании.

Заключение

Наличие у пациента с ИМпST аллельных вариантов GT или TT в ОНП rs4961 ассоциировано с развитием синдрома КМСО в ходе выполнения ЧКВ. Данный полиморфизм является известным маркером наличия эндотелиальной дисфункции и локализуется в гене ADD 1, ответственном за синтез белка α-аддуцина.

Литература

1. Гиляров М.Ю., Иванов И.И., Константинова Е.В. и др. Феномен no-reflow и реперфузионное повреждение миокарда: механизмы и методы лечения // Клиницист. 2021. Т. 15, № 1-4. С. 10-19. DOI: https://doi.org/10.17650/1818-8338-2021-15-1-4-K645

2. Халирахманов А.Ф., Газиев Э.А., Шарафеев А.З., Шарафутдинов Б.М. Развитие феномена "no-reflow" после чрескожных коронарных вмешательств: современные аспекты" // Диагностическая и интервенционная радиология. 2019. Т. 13, № 4. С. 57-66. DOI: https://doi.org/10.25512/DIR.2019.13.4.06

3. Tasar O., Karabay A.K., Oduncu V., Kirma C. Predictors and outcomes of no-reflow phenomenon in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention // Coron. Artery Dis. 2019. Vol. 30, N 4. P. 270-276. DOI: https://doi.org/10.1097/mca.0000000000000726

4. Kaur G., Baghdasaryan P., Natarajan B. et al. Pathophysiology, diagnosis, and management of coronary no-reflow phenomenon // Int. J. Angiol. 2021. Vol. 30, N 1. P. 15-21. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0041-1725979

5. Фролов А.А., Фролов И.А., Уланова Н.Д. и др. Фенотипы синдрома коронарной микрососудистой обструкции (no-reflow), развивающегося в ходе выполнения чрескожных коронарных вмешательств при инфаркте миокарда // Бюллетень сибирской медицины. 2023. Т. 22, № 4. С. 137-146. DOI: https://doi.org/10.20538/1682-0363-2023-4-137-146

6. Фролов А.А., Каштанов М.Г., Коротких А.В. и др. Прогностическое значение феномена no-reflow при инфаркте миокарда: роль тяжести ишемического повреждения // Российский кардиологический журнал. 2024. Т. 29, № 12. С. 6075. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2024-6075

7. Журавлев А.С., Азаров А.В., Семитко С.П., Иоселиани Д.Г. Феномен no-reflow во время первичного чрескожного коронарного вмешательства у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, обусловленным массивным коронарным тромбозом. Патогенез и предикторы no-reflow // Кардиология. 2021. Т. 61, № 2. С. 99-105. DOI: https://doi.org/10.18087/cardio.2021.2.n1175

8. Elbendary M.A.W., Saleh M.A., Sabet S.S., Bastawy I. Correlation between endothelial dysfunction and occurrence of no-reflow in patients undergoing post-thrombolysis early invasive percutaneous intervention for ST-elevation myocardial infarction // Egypt. Heart J. 2022. Vol. 74, N 1. P. 70. DOI: https://doi.org/10.1186/s43044-022-00309-2

9. Попыхова Э.Б., Степанова Т.В., Лагутина Д.Д. и др. Роль сахарного диабета в возникновении и развитии эндотелиальной дисфункции // Проблемы эндокринологии. 2020. Т. 66, № 1. С. 47-55. DOI: https://doi.org/10.14341/probl12212

10. Eitel I., Nowak M., Stehl C. et al. Endothelin-1 release in acute myocardial infarction as a predictor of long-term prognosis and no-reflow assessed by contrast-enhanced magnetic resonance imaging // Am. Heart J. 2010. Vol. 159, N 5. P. 882-890. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ahj.2010.02.019

11. Sgueglia G.A., Niccoli G., Spaziani C. et al. Baseline von Willebrand factor plasma levels and no-reflow phenomenon after primary percutaneous coronary intervention for ST segment elevation myocardial infarction // Int. J. Cardiol. 2010. Vol. 145, N 2. P. 230-232. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2009.07.046

12. Rodi Tosu A., Cinar T., Kalyoncuoglu M. et al. Predictive value of C-reactive protein/albumin ratio for no-reflow in patients with non-ST-elevation myocardial infarction // J. Cardiovasc. Thorac. Res. 2022. Vol. 14, N 4. P. 214-219. DOI: https://doi.org/10.34172/jcvtr.2022.30549

13. Jin H., Huang Y., Yang G. Association between α-adducin rs4961 polymorphism and hypertension: A meta-analysis based on 40 432 subjects // J. Cell Biochem. 2019. Vol. 120, N 3. P. 4613-4619. DOI: https://doi.org/10.1002/jcb.27749

14. Ford T.J., Corcoran D., Padmanabhan S. et al. Genetic dysregulation of endothelin-1 is implicated in coronary microvascular dysfunction // Eur. Heart J. 2020. Vol. 41, N 34. P. 3239-3252. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz915

15. Glueck C.J., Haque M., Winarska M. et al. Stromelysin-1 5A/6A and eNOS T-786C polymorphisms, MTHFR C 677T and A1298C mutations, and cigarette-cannabis smoking: a pilot, hypothesis-generating study of gene-environment pathophysiological associations with Buerger’s disease // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2006. Vol. 12, N 4. P. 427-439. DOI: https://doi.org/10.1177/1076029606293429

16. Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Клинические рекомендации 2020. Российское кардиологическое общество, Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России // Российский кардиологический журнал. 2020. Т. 25, № 11. С. 4103. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-4103

17. Mueller H.S., Dyer A., Greenberg M.A.; The TIMI Study Group. The Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) trial. Phase I findings // N. Engl. J. Med. 1985. Vol. 312, N 14. P. 932-936. DOI: https://doi.org/10.1056/nejm198504043121437

18. van‘t Hof A.W., Liem A., Suryapranata H. et al. Myocardial Infarction Study Group. Angiographic assessment of myocardial reperfusion in patients treated with primary angioplasty for acute myocardial infarction: myocardial blush grade // Circulation. 1998. Vol. 97, N 23. P. 2302-2306. DOI: https://doi.org/10.1161/01.cir.97.23.2302

19. Dawson L.P., Rashid M., Dinh D.T. et al. No-Reflow prediction in acute coronary syndrome during percutaneous coronary intervention: The NORPACS Risk Score // Circ. Cardiovasc. Interv. 2024. Vol. 17, N 4. P. e013738. DOI: https://doi.org/10.1161/circinterventions.123.013738

20. Sianos G., Papafaklis M.I., Serruys P.W. Angiographic thrombus burden classification in patients with ST-segment elevation myocardial infarction treated with percutaneous coronary intervention // J. Invasive Cardiol. 2010. Vol. 22, N 10 (Suppl B). P. 6B-14B.

21. Moztarzadeh S., Radeva M.Y., Sepic S. et al. Lack of adducin impairs the stability of endothelial adherens and tight junctions and may be required for cAMP-Rac1-mediated endothelial barrier stabilization // Sci. Rep. 2022. Vol. 12, N 1. P. 14940. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-18964-5

22. Jin H., Huang Y., Yang G. Association between α-adducin rs4961 polymorphism and hypertension: A meta-analysis based on 40 432 subjects // J. Cell Biochem. 2019. Vol. 120, N 3. P. 4613-4619. DOI: https://doi.org/10.1002/jcb.27749

23. Poredos P., Poredos A.V., Gregoric I. Endothelial dysfunction and its clinical implications // Angiology. 2021. Vol. 72, N 7. P. 604-615. DOI: https://doi.org/10.1177/0003319720987752

24. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Короткова Н.В., Мжаванадзе Н.Д. Изучение молекулярных механизмов эндотелиальной дисфункции in vitro // Гены и клетки. 2019. Т. 14, № 1. С. 22-32. DOI: https://doi.org/10.23868/201903003

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)