Гиперкоагуляционные нарушения и состояние тромботической готовности у кардиологических больных со злокачественными новообразованиями различной локализации

• Рамазанова Заира Гаджиабдуллаховна
• Паршина Светлана Серафимовна
• Орлова Юлия Ивановна

Резюме

Известно, что отягощенный онкологический анамнез является независимым фактором риска тромботических событий. В большинстве проведенных ранее исследований наличие онкологического заболевания в анамнезе являлось критерием исключения. В настоящей работе наличие у кардиологических больных рака молочных желез (РМЖ) или первично-множественного рака (ПМР) выступало в качестве основного критерия включения в исследование. При этом анализ влияния локализации злокачественного новообразования на гемокоагуляционные изменения и тяжесть состояния тромботической готовности (СТГ) у кардиологических больных с отягощенным онкологическим анамнезом ранее не проводился.

Цель исследования - ​оценить и сравнить гемокоагуляционный статус и тяжесть СТГ у коморбидных больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и злокачественными новообразованиями различной локализации.

Материал и методы. Проанализирована выборка из 100 пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы и онкологией в анамнезе. Среди них 64 пациента имели РМЖ и 36 больных - ​ПМР. Состояние гемостаза оценивали по стандартной коагулограмме и тесту "Тромбодинамика", по результатам которых были выделены больные с СТГ (n=51). Среди них у 34 больных наличие сердечно-сосудистых заболеваний сочеталось с РМЖ, у 17 пациентов - ​с ПМР.

Результаты. Выявлено, что состояние системы гемостаза и степень выраженности гиперкоагуляционных изменений были сопоставимы в обеих изучаемых группах (р>0,05).

Заключение. Таким образом, у кардиологических пациентов гемокоагуляционные показатели сравнимы при таких различных локализациях, как РМЖ и ПМР (p>0,05).

Ключевые слова: кардиология; рак молочных желез; первично- множественный рак; тест "Тромбодинамика"; состояние тромботической готовности

По данным Всемирной организации здравоохранения, в РФ 80% смертей обусловлены хроническими неинфекционными заболеваниями: сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), злокачественными новообразованиями и др. [1].

В связи с ростом продолжительности жизни увеличивается число коморбидных больных (пациенты с ССЗ и отягощенным онкоанамнезом).

Большинство звеньев патогенеза у кардиологических больных и у пациентов с отягощенным онкоанамнезом схожи, в том числе формирование прокоагулянтного состояния [2]. Степень гиперкоагуляции может быть разной, однако часто выявляется ее крайняя степень, которую при наличии соответствующих критериев (маркеры внутрисосудистого свертывания крови, признаки перманентной органной дисфункции) относят к состоянию тромботической готовности (СТГ) [3].

При присоединении отягощенного онкоанамнеза СТГ встречается практически у каждого второго пациента кардиологического профиля - ​в 51% случаев [4]. Согласно данным литературы, посвященной анализу рак-ассоци­ированного тромбоза, на риск тромботических осложнений оказывают влияние гистологический тип опухоли, стадия и наличие метастазов [5].

В реальной клинической практике врача-кардиолога расшифровка онкологического диагноза представляет определенные сложности в связи с наличием большого числа классификаций. Только для рака молочной железы (РМЖ) устанавливают гистологический тип (Международная гистологическая классификация Всемирной организации здравоохранения, 2019), клиническую и патоморфологическую стадию (TNM‑8, классификация Союза по международному противораковому контролю - ​Union for International Cancer Control), патологоанатомический тип [6].

Первично-множественный рак (ПМР) - ​это состояние, при котором у одного и того же человека диагностируют два и более злокачественных новообразования одновременно или через определенный промежуток времени [7]. Для систематизации изменений при данной онкологической патологии обычно используют классификацию В.Г. Бебякина (1974). Согласно ей выделяют ПМР с учетом злокачественности или доброкачественности, последовательности обнаружения, функциональных взаимосвязей, происхождения из определенной ткани, гистологических особенностей, локализации [8].

Влияние локализации на частоту тромботических событий изучали различные группы авторов [5], но никто не включал в исследование коморбидных больных с ССЗ и отягощенным онкоанамнезом. Для оценки клинической вероятности тромботических событий часто используются критерии Уэллса, которые учитывают ряд факторов, в том числе наличие активного рака (непрерывное лечение в последние 6 мес), однако локализацию опухоли не учитывают. В шкале расчета риска тромбоэмболии легочной артерии также учитывается само наличие активного рака без детализации локализации. По статистике, самый высокий риск тромботических событий отмечен у больных со злокачественными поражениями поджелудочной железы, мозга и легких [5-7]. Представляется интересным изучить влияние других локализаций на тяжесть гиперкоагуляционных изменений у коморбидных больных.

Цель - ​оценить и сравнить гемокоагуляционный статус и тяжесть СТГ у коморбидных больных с ССЗ и злокачественными новообразованиями различной локализации.

Материал и методы

Из общего массива пациентов (n=540) с заболеваниями сердечно-сосудистой системы [артериальная гипертензия (АГ) и/или ишемическая болезнь сердца (ИБС)] и отягощенным онкологическим анамнезом, находившихся на лечении в кардиологическом отделении ЧУЗ "КБ “РЖД-Медицина” г. Саратова" с 2018 по 2021 г. были отобраны 100 больных. Средний возраст пациентов составил 66,0 (37;70) лет.

Все больные соответствовали критериям включения: мужчины и женщины в возрасте 37-70 лет с установленным диагнозом АГ и/или ИБС с наличием РМЖ (1-я группа) или ПМР (2-я группа).

Критерия исключения: острые формы ИБС или нарушения мозгового кровообращения, злокачественные ново­образования прочих локализаций, декомпенсированный сахарный диабет, злоупотребление алкоголем и употребление наркотических препаратов, сенильная деменция, пациенты на гемодиализе, острая печеночная недостаточность.

У данных больных исследовано состояние системы гемостаза с помощью анализа показателей коагуло­граммы (активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновое время, тромбиновое время, уровень фибриногена, растворимые фибрин-мономерные комплексы, D-димер) и теста "Тромбодинамика". По результатам оценки гемокоагуляционных нарушений из всей совокупности обследованных больных выделены группы пациентов с СТГ.

Проведен анализ частоты встречаемости различных форм рака на преаналитическом этапе (у 540 обследованных), после применения критериев включения и исключения, определенных для настоящего исследования, отобраны две наиболее распространенные локализации в данной выборке: РМЖ (n=64) и ПМР (n=36).

Рак в процессе лечения был у 60%, в ремиссии - ​у 40% пациентов. Больные с РМЖ получали терапию в соответствии с клиническими рекомендациями в зависимости от типа опухоли. При гормонозависимом (люминальном) раке в зависимости от возраста пациентов назначалась гормональная терапия препаратами группы антиэстрогенов (тамоксифен) или ингибиторов ароматазы (аримидекс). Больным с гормононезависимой формой РМЖ и ПМР проводилась терапия в соответствии с клиническими рекомендациями (комплексное лечение, химио- и лучевая терапия).

Патология сердечно-сосудистой системы была представлена АГ и/или ИБС. Больные получали терапию в зависимости от диагноза (ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента/сартаны; по показаниям антиагреганты - ​препараты ацетилсалициловой кислоты, статины, β-блокаторы, диуретики) по имеющимся стандартам оказания медицинской помощи. Группы пациентов со злокачественными новообразованиями различной локализации были сопоставимы по характеру кардиальной патологии, возрасту, полу, используемой терапии.

Методы исследования. Проведено клиническое обследование, включающее сбор анамнеза и физикальный осмотр всех пациентов обеих групп.

Состояние коагуляционного гемостаза оценивали с помощью стандартной коагулограммы и теста "Тромбодинамика" на анализаторе тромбодинамики (ООО "Гемакор", Россия). С помощью теста можно провести анализ пространственно-временной динамики свертывания крови при помощи стимуляции коагуляции in vitro местными активаторами в условиях, имитирующих свертывание in vivo [9]. Образец плазмы помещают в канал прозрачной измерительной кюветы, которую затем опускают в термостат. Далее пластину с тканевым фактором свертывания вставляют в кювету, имитируя повреждение сосудистой стенки. Коагуляцию запускает контакт плазмы с активатором. Процесс формирования и роста фибринового сгустка фиксируют при помощи цифровой камеры [10].

Регистрируют скоростные параметры роста фибринового сгустка: Tlag - ​время задержки роста (норма - ​0,6-1,5 мин), Vi - ​начальная скорость роста (норма -​38-56 мкм/мин), V - ​стационарная скорость роста (норма - ​20-29 мкм/мин), и параметры, характеризующие свойства самого сгустка (структурные параметры): Cs - ​размер сгустка через 30 мин (норма - ​800-1200 мкм) и D - ​плотность фибринового сгустка (норма - ​15 000-32 000 усл. ед.). Фиксируется наличие спонтанных сгустков фибрина в ходе исследования (в норме отсутствует). Тест "Тромбодинамика" обладает высокой чувствительностью к патологии в системе свертывания крови [11].

Среди обследованных больных после проведенного анализа состояния системы гемостаза были выделены пациенты с СТГ.

Статистический анализ. Для статистического анализа использовали U-критерий Манна-Уитни, ранговый критерий Вилкоксона. Однородность изучаемых групп больных проверялась по всем изучаемым показателям. Результаты считали значимыми при р<0,05. Статистический анализ проводили при помощи программного обеспечения STATISTICA 13.3 и Microsoft Excel 2013.

Результаты и обсуждение

Проведен анализ выраженности гемокоагуляционных изменений у кардиологических больных с отягощенным онкоанамнезом в зависимости от локализации рака (РМЖ или ПМР) (табл. 1).

Анализ показателей коагулограммы в обеих группах показал сопоставимые значения (р>0,05). Все значения находились в границах референтных значений. Однако у части пациентов были выявлены маркеры активации внутрисосудистого свертывания крови, что свидетельствовало о необходимости уточнения данных отклонений. Так, растворимые фибрин-мономерные комплексы были повышены у 9 человек с РМЖ и 3 человек с ПМР (р>0,05). Положительные значения D-димера выявлены у 6 человек с РМЖ и 4 человек с ПМР (р>0,05).

Для дальнейшей оценки коагуляционного гемостаза был проведен анализ показателей теста "Тромбодинамика" у пациентов данного профиля в зависимости от локализации рака (табл. 2).

Проведенный анализ показателей теста "Тромбодинамика" показал, что скоростные и структурные показатели теста были сопоставимы в обеих группах. При этом скорость роста сгустка выходила за границы референтного интервала (20-29 мкм/мин) при онкопатологии обеих локализаций. Данные изменения свидетельствовали о наличии гиперкоагуляционных сдвигов. У части больных также выявлялись спонтанные сгустки.

Таким образом, по данным теста "Тромбодинамика" были выявлены гиперкоагуляционные изменения (повышение скорости роста сгустка), однако показатели стандартной коагулограммы находились в диапазоне нормокоагуляции. Это свидетельствовало о более высокой чувствительности глобального теста "Тромбодинамика" к прокоагулянтным сдвигам в системе гемостаза у пациентов с ССЗ и отягощенным онкоанамнезом.

Учитывая общую картину гиперкоагуляции у обследованных больных, были выделены пациенты с СТГ по следующим критериям: гиперкоагуляция, маркеры внутрисосудистого свертывания крови, перманентная органная дисфункция (51 человек). Из них 34 (53%) пациента имели РМЖ и 17 (47%) больных - ​ПМР (р>0,05). Выявляемость СТГ в группах кардиологических пациентов с РМЖ и ПМР не отличалась.

Следующим этапом был проведен анализ показателей теста "Тромбодинамика" у пациентов с СТГ в зависимости от локализации рака (табл. 3) с целью определения возможных различий в тяжести (выраженности) данного жизнеугрожающего состояния у обследованных.

Анализ показателей теста "Тромбодинамика" показал, что скоростные и структурные показатели теста были сопоставимы в обеих группах. При этом скорость и начальная скорость роста сгустка выходили за границы референтного интервала (20-29 и 38-56 мкм/мин соответственно) при онкопатологии обеих локализаций. Показатель размера фибринового сгустка через 30 мин также превышал референтные значения в обеих группах (800-1200 мкм). У всех пациентов регистрировали спонтанное тромбообразование.

Проведенный анализ показал, что гемокоагуляционные изменения в целом и тяжесть СТГ в частности между группами были сопоставимы (р>0,05).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что при дальнейшем изучении гиперкоагуляционных нарушений у больных с сердечно-сосудистой патологией и отягощенным онкологическим анамнезом можно объединить пациентов с РМЖ и ПМР в одну группу.

Заключение

Показано, что у больных с ССЗ (АГ, ИБС или их сочетание) при присоединении отягощенного онкоанамнеза состояние системы гемостаза характеризуется гиперкоагуляционными изменениями, которые не отражаются в результатах стандартной коагулограммы, но регистрируются с помощью теста "Тромбодинамика". У кардиологических больных характер гемокоагуляционных изменений в целом, а также выявляемость и тяжесть СТГ сопоставимы при различных сопутствующих онкологических заболеваниях, таких как РМЖ и ПМР. Для выявления гемокоагуляционных нарушений и верификации СТГ у данной категории пациентов целе­сообразно использовать тест "Тромбодинамика" как более чувствительный метод диагностики гиперкоагуляционных изменений по сравнению со стандартной коагулограммой.

Литература

1. Здравоохранение // Федеральная служба государственной статистки. URL: https://rosstat.gov.ru/folder/13721# (дата обращения: 10.02.2025)

2. Федоров С.А., Целоусова Л.М., Медведев А.П., Дерябин Р.А., Гамаюнов С.В. Современный подход к лечению онко-ассоциированных венозных тромбоэмболических осложнений // Современная онкология. 2022. Т. 24, № 1. С. 110-114. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sovremennyy-podhod-k-lecheniyu-onko-assotsiirovannyh-venoznyh-tromboembolicheskih-oslozhneniy

3. Момот А.П., Тараненко И.А., Цывкина Л.П. Состояние тромботической готовности - возможности современной диагностики и перспективы // Медицинский алфавит. 2013. Т. 1, № 3. С. 20-23. DOI: https://doi.org/10.18411/d-2016-062 EDN RMXLVP.

4. Рамазанова З.Г., Паршина С.С. Механизмы формирования состояния тромботической готовности у пациентов кардиологического профиля с активным онкопроцессом // Вестник Северо-Восточного федерального университета им. М.К. Аммосова. Серия "Медицинские науки. 2023. № 4. С. 93-103. DOI: https://doi.org/10.25587/SVFU.2023.35.25.011

5. Слуханчук Е.В., Бицадзе В.О., Тян А.Г., Хизроева Д.Х., Третьякова М.В., Солопова А.Г., Муян М., Элалами И., Гри Ж.-К., Ай С., Макацария А.Д. Факторы риска тромбозов у онкологических больных // Вестник РАМН. 2021. Т. 76, № 5. С. 465-475. DOI: https://doi.org/10.15690/vramn1459

6. Федянин М.Ю., Гладков О.А., Гордеев С.С., Карачун А.М., Козлов Н.А., Мамедли З.З., Рыков И.В., Трякин А.А., Цуканов А.С., Черных М.В. Рак ободочной кишки, ректосигмоидного соединения и прямой кишки // Злокачественные опухоли. 2023. Т. 13s2, № 3. С. 425-482. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/rak-obodochnoy-kishki-rektosigmoidnogo-soedineniya-i-pryamoy-kishki

7. Хланта Д.А., Генс Г.П. Особенности ведения пациентов с первично-множественными злокачественными опухолями в практике современного онколога. Клинический пример и обзор литературы // Сибирский онкологический журнал. 2022. Т. 21, № 4. С. 147-155. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/osobennosti-vedeniya-patsientov-s-pervichno-mnozhestvennymi-zlokachestven-nymi-opuholyami-v-praktike-sovremennogo-onkologa

8. Кузьмичев Д.Е., Скребов Р.В., Мисников П.В. Патоморфологические находки. Тромбофлебит // Здравоохранение Югры: опыт и инновации. 2020. № 1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/patomorfologicheskie-nahodki-tromboflebit

9. Дудина И.А., Кольцова Е.М., Нигматуллина И.Е., Ахмадиярова Я.С., Косташ О.В., Чанкина А.А., Строяковский Д.Л. Использование теста тромбодинамики для диагностики состояния гиперкоагуляции и предупреждения тромбоэмболических осложнений у больных злокачественными новообразованиями // Гематология и трансфузиология. 2024. Т. 69, № 1. С. 20-31.

10. Гебекова З.А., Иванов И.И., Асамбаева А., Скрипка А.И., Соколова А.А., Напалков Д.А., Вуймо Т.А. Тест "тромбодинамика" в оценке риска тромбообразования у пациентов с фибрилляцией предсердий, получающих прямые оральные антикоагулянты // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2022. Т. 18, № 5. С. 544-552. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/test-trombodinamika-v-otsenke-riska-tromboobrazovaniya-u-patsientov-s-fibrillyatsiey-predserdiy-poluchayuschih-pryamye-oralnye

11. Бернс С.А., Шмидт Е.А., Пенская Т.Ю., Неешпапа А.Г., Груздева О.В. Возможности метода тромбодинамики в определении пациентов с недостаточной гипокоагуляцией плазмы на фоне антикоагулянтной терапии после тромбоэмболии легочной артерии // Российский кардиологический журнал. 2020. Т. 25 (доп. выпуск). С. 001-003.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)