Поиск возможностей раннего выявления апноэ во сне

Резюме

Синдром обструктивного апноэ во сне (СОАС) - чрезвычайно распространенное заболевание, но крайне редко диагностируемое.

Пациенты с апноэ имеют более высокие риски развития нарушения обмена веществ, болезней системы кровообращения (БСК), периоперационных осложнений, чем без него.

Несвоевременное выявление СОАС может приводить к трудно поддающимся лечению таким состояниям, как артериальная гипертензия, нарушения ритма и проводимости сердца, ожирение, атеросклероз, сердечная недостаточность, сахарный диабет и пр. Нелеченое апноэ создает повышенные риски сердечно-сосудистых осложнений: инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, внезапной сердечной смерти, в том числе в периоперационном периоде. У пациентов с апноэ увеличивается продолжительность пребывания на койке и в палате интенсивной терапии.

В этой связи очевидной задачей является поиск универсальных скрининговых алгоритмов для своевременного выявления СОАС.

Опросник STOP-Bang - валидированный инструмент скрининга СОАС для хирургических пациентов.

Предлагается использование опросника STOP-Bang при проведении профилактических медицинских осмотров (профосмотров), а также включение его в Российские клинические рекомендации.

Своевременная диагностика и лечение СОАС могут позволить повысить эффективность проводимого лечения.

Ключевые слова: болезни системы кровообращения; сердечно-сосудистые осложнения; риски периоперационных осложнений; синдром обструктивного апноэ во сне; скрининг апноэ

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Племянникова Е.В., Обрезан А.Г. Поиск возможностей раннего выявления апноэ во сне // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 12, № 4. С. 27-32. DOI: https://doi.org/10.33029/2309-1908-2024-12-4-27-32

Цель настоящего обзора - анализ данных ряда научно-исследовательских работ зарубежных и отечественных ученых о рисках сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с синдромом обструктивного апноэ во сне (СОАС) и поиск возможных универсальных скрининговых методов выявления апноэ на примере пациентов, назначенных на плановое хирургическое лечение, для внедрения их в рутинную практику с целью повышения медицинской и экономической эффективности проводимого лечения.

Материал и методы

Анализ влияния СОАС на развитие нарушения обмена веществ и болезней системы кровообращения (БСК), а также рисков сердечно-сосудистых осложнений, включая периоперационные, проведен по материалам отечественной и зарубежной литературы, собственных наблюдений. Использовались поисковые системы PubMed, Medscape, Scopus, Scholar.

Глубина поиска составила 28 лет, оценены научные данные 25 зарубежных и 7 отечественных авторов. Поиск литературы проводился по следующим ключевым словам: сердечно-сосудистые осложнения, риски периоперационных осложнений, синдром обструктивного апноэ во сне, скрининг апноэ.

Актуальность. Согласно данным исследований A.V. Benja­field и соавт. (2019), СОАС чрезвычайно распространен в популяции [1], однако его выявляемость остается на крайне низком уровне [2]. Так, в России СОАС в целом отмечается у 40 млн человек в возрасте от 30 до 69 лет, среднетяжелая степень - у половины из них [1]. При этом до 80% хирургических пациентов имеют недиагностированное апноэ [3].

СОАС - нарушение дыхания во сне, характеризующееся повторяющимися эпизодами прекращения дыхания или существенного уменьшения дыхательного потока при сохранении дыхательных усилий в результате обструкции верхних дыхательных путей, что обычно вызывает снижение насыщения крови кислородом и фрагментацию сна, сопровождается храпом и избыточной дневной сонливостью [4].

Известно, что СОАС приводит к развитию нарушения обмена веществ [5] и БСК [6], как правило, трудно поддающихся терапии. Так, согласно данным T. Dudenbostel и соавт., до 90% пациентов с резистентной артериальной гипертензией (АГ) страдают апноэ [7]. В 90% случаев у пациентов с ночной стенокардией был выявлен СОАС, при этом специальное лечение эффективно устраняет ишемию миокарда [8]. У больных с выраженными нарушениями дыхания во сне сердечные аритмии наблюдаются до 92% случаев [9]. Наиболее частыми нарушениями ритма при СОАС являются синусовая брадикардия, синусовые паузы, атриовентрикулярные (АВ) блокады I и II степени типа Мобитц I, а также частые желудочковые экстрасистолы [10]. В проспективном исследовании A.S. Gami и соавт., включавшем наблюдения за 10 701 взрослым, средний срок контроля составил 15 лет, было установлено, что степень тяжести ночной гипоксии является значимым фактором риска внезапной сердечной смерти (ВВС) [11]. Исключение из анализа изученных факторов риска, таких как ишемическая болезнь сердца, АГ, хроническая сердечная недостаточность, кардиомиопатия, позволило определить, что степень сатурации является независимым индикатором ВСС. Определен порог насыщения крови кислородом <93%, при котором риск ВСС увеличивается в 2,9 раза.

Наличие СОАС достоверно повышает вероятность возникновения инсульта или смерти от любой причины, инфаркта миокарда, повторной госпитализации по поводу нестабильной стенокардии [12, 13].

Апноэ во сне создает не только высокие и очень высокие риски развития сердечно-сосудистых [6], но и периоперационных осложнений [14].

В результатах когортного исследования Z.M. Abdelsattar и соавт. [15] показано, что при СОАС риск развития инфаркта миокарда и аритмии в периоперационном периоде был достоверно выше. При этом все кардиопульмональные осложнения у пациентов без СОАС наблюдались в 4,9%, в то время как при нелеченом СОАС - в 6,4%, а при леченом - в 4,2% случаев (p<0,001). Обращает на себя внимание тот факт, что в случае лечения апноэ риск кардиопульмональных осложнений достоверно ниже, чем у пациентов без него.

Согласно данным популяционной выборки, проведенной M.D. Stavros и соавт., у пациентов с нелеченым апноэ, идущих на ортопедические и общехирургические операции, риск реинтубации трахеи был выше в 1,8 раза, острого респираторного дистресс-синдрома - в 1,6 раза, аспирации - в 1,4 раза, чем без СОАС [16].

Апноэ во сне является независимым фактором риска сложной масочной вентиляции и интубации [17].

M. Jonsson и соавт. [18] на основании анализа 21 рандомизированного контролируемого исследования сделали заключение, что СОАС является независимым фактором риска послеоперационных осложнений, госпитализации в отделение интенсивной терапии и увеличения продолжительности стационарного лечения. Около 80% хирургических пациентов не знают о своем диагнозе СОАС, что подвергает их еще более высокому риску периоперационных осложнений [19]. Поэтому больным, идущим на плановые хирургические вмешательства, показано активное выявление СОАС, а при его наличии рекомендуются инициация СРАР-терапии (constant positive airway pressure, терапия постоянным положительным давлением) на догоспитальном этапе [20] и продолжение ее как можно раньше после оперативного лечения [17, 20, 21]. Данные обзора M. Jonsson и соавт. свидетельствуют, что в настоящее время "золотым стандартом" лечения СОАС средней и тяжелой степени по-прежнему является ежедневная СРАР-терапия в домашних условиях. CPAP после операции улучшает оксигенацию и уменьшает потребность в повторной интубации и искусственной вентиляции легких после операции. CPAP-терапия уменьшает частоту апноэ и гипопноэ и связанную с ними гипоксемию после операции [18].

Высокая распространенность и низкая выявляемость апноэ, риски развития нарушения обмена веществ, БСК, периоперационных осложнений при нем, наличие эффективных методов лечения - все это диктует необходимость своевременного выявления СОАС. В этой связи актуальным представляется поиск универсальных скрининговых алгоритмов выявления апноэ на ранних этапах его развития.

Скрининговые методы диагностики апноэ

Для скрининга СОАС существуют различные опросники, однако применение их в клинической практике пока крайне ограничено. В настоящее время используются такие опросники, как берлинский опросник, STOP-Bang, STOP и шкала сонливости Эпворт. Интерпретация результатов проводится по сумме набранных баллов. При получении данных о высокой предтестовой вероятности СОАС проводятся подтверждающие исследования, которые непосредственно позволяют установить диагноз "апноэ во сне". К ним методикам относятся респираторное, кардиореспираторное мониторирование и полинейросомнография.

Анализ данных литературы показывает, что в качестве скринингового метода диагностики апноэ различные медицинские сообщества используют разные опросники. Так, Российское общество сомнологов рекомендует использовать следующие диагностические критерии СОАС:

  • неосвежающий сон, дневная сонливость, чувство усталости и разбитости в течение дня или бессонница;
  • пробуждения с ощущением задержки дыхания, нехватки воздуха или удушья;
  • постоянный храп и/или остановки дыхания во время сна со слов окружающих.

Для подозрения на апноэ должен присутствовать хотя бы один симптом из вышеперечисленных [4].

Клинические рекомендации Российского общества кардиологов от 2020 г. "Артериальная гипертензия у взрослых" для скрининга СОАС предлагают использовать опросник шкалы сонливости Эпворта (Epworth Sleepiness Scale) [22], который состоит из 11 вопросов. Известно, что у пациентов с синдромом обструктивного апноэ во сне показатели этого опросника достоверно коррелируют с индексом нарушения дыхания и минимальным уровнем сатурации кислорода, зарегистрированным за ночь [23]. Однако такой симптом, как дневная сонливость, встречается при ряде других состояний: таких как гиперсомния, нарколепсия, гипотиреоз и др., что понижает предтестовую вероятность СОАС при использовании данного опросника.

Еще одним опросником, используемым для скрининга СОАС, является Берлинский. Он был предложен N.C. Netzer и соавт. в 1993 г. и состоит из 11 вопросов.

Опросник STOP представляет собой 4 вопроса: отмечается ли храп; есть ли усталость в дневное время; наблюдается ли апноэ; выявляется ли высокое артериальное давление. Это краткий и простой в использовании инструмент для скрининга СОАС. Он был разработан и апробирован у хирургических пациентов в предоперационных клиниках. В сочетании с индексом массы тела, возрастом, окружностью шеи и полом он обладал высокой чувствительностью, особенно для пациентов с СОАС средней и тяжелой степени [24].

Более точным скрининговым опросником является STOP-Bang, который Европейское общество анестезиологов рекомендует для оценки риска развития СОАС и послеоперационных осложнений [25]. Опросник включает в себя 9 вопросов.

Высокая эффективность опросника STOP-Bang для скрининга СОАС среди пациентов, в том числе хирургических, была подтверждена, по данным систематического обзора и метаанализа M. Nagappa и соавт., который включал 17 исследований, у 9206 пациентов. Согласно полученным результатам, чем выше была оценка STOP-Bang, тем выше определялась вероятность СОАС средней или тяжелой степени. На основании проведенного анализа авторы сделали вывод, что опросник STOP-Bang является валидированным инструментом скрининга СОАС [26].

Данные метаанализа, проведенного H.-Y. Chiu и соавт., показывают, что по сравнению с Берлинским опросником, STOP и шкалой сонливости Эпворта STOP-Bang (рис. 1) - более точный инструмент для выявления легкого, умеренного и тяжелого СОАС. Специалисты по сну должны использовать STOP-Bang для проведения опросов пациентов с целью ранней диагностики СОАС в клинических условиях, особенно в странах с ограниченными ресурсами и в клиниках сна, где полинейросомнография недоступна [27].

Результаты

В связи с полученными данными ряда авторов о наиболее высокой эффективности опросника STOP-Bang среди всех рекомендованных представляется актуальным более активное его использование.

Возникает вопрос: "На каком этапе обращения за медицинской помощью было бы целесообразно использовать опросник STOP-Bang?"

Рекомендации Европейского общества анестезиологов предлагают использовать его на этапе предоперационной подготовки [25] соответственно в работе специалистов, участвующих в ней, таких как терапевт, хирург, анестезиолог. Однако выявление СОАС на более ранних этапах может позволить предупредить не только периоперационные осложнения, но и развитие нарушения обмена веществ и БСК.

С целью поиска ниши раннего скрининга апноэ мы обратились к данным, представленным в сборнике "Здраво­охранение в России".

Согласно опубликованным данным, в 2022 г. в Российской Федерации было проведено всего 14,8 млн операций (из них 5359,5 - в амбулаторных условиях и в условиях дневного стационара; 9445,5 млн - в стационаре) [28].

Если опираться на данные, что до 80% пациентов хирургического профиля имеют недиагностированный СОАС [3], то получается, что порядка 11,8 млн пациентов, прооперированных в 2022 г., могли иметь нераспознанное апноэ. При этом хирургическая активность в России с 2010 по 2022 г. оставалась примерно на прежнем уровне, за исключением периода пандемии COVID‑19 [28].

Значительная положительная динамика отмечается в показателях профосмотров (рис. 2).

Так, с 2010 по 2022 г. наблюдается увеличение прохождения профосмотров в 2,5 раза. Вероятно, одной из причин является активное проведение программы диспансеризации определенных групп взрослого населения. При этом с 2013 по 2019 г. более чем у 2,5 млн пациентов диагностировался высокий суммарный сердечно-сосудистый риск (≥5% по шкале SCORE) [29, 30].

Поскольку одной из задач профилактического медицинского осмотра является раннее (своевременное) выявление состояний, заболеваний и факторов риска их развития, представляется актуальным использование опросника STOP-Bang при его проведении. Таким образом, на фоне широкого распространения апноэ в популяции, увеличения количества проводимых профилактических медицинских осмотров использование этого валидированного инструмента скрининга может позволить установить предварительный диагноз у большего числа пациентов и направить их на подтверждающие методики для установки окончательного диагноза с назначением соответствующего лечения.

Еще одним актуальным направлением своевременной диагностики апноэ представляется включение опросника STOP-Bang в Российские клинические рекомендации по ведению пациентов с АГ, хронической ишемической болезнью сердца, нарушениями ритма сердца и проводимости, ожирением. В настоящее время из указанных нозологий рекомендации по скринингу апноэ имеются в следующих вариантах. Так, в Российских рекомендациях "Артериальная гипертензия у взрослых" от 2020 г. для скрининга СОАС фигурирует опросник шкалы сонливости Эпворта, а также отдельно указываются признаки, позволяющие заподозрить апноэ: беспокойный, "неосвежающий" сон; учащенное ночное мочеиспускание; дневная сонливость; разбитость, утренняя головная боль; хроническая усталость; снижение памяти и внимания; громкий, прерывистый храп; остановки дыхания во сне; увеличение массы тела и снижение потенции. В клинических рекомендациях Российской ассоциации эндокринологов и Общества бариатрических хирургов от 2020 г. "Ожирение" при сборе анамнеза и жалоб рекомендовано уточнить наличие клинических проявлений СОАС: храп и остановки дыхания во сне, утренняя головная боль, частые ночные пробуждения, сухость во рту после пробуждения, дневная сонливость [31]; при наличии клинических проявлений СОАС рекомендуется проведение ночной пульсоксиметрии, по показаниям - полисомнографии [32]. В клинических рекомендациях "Желудочковые нарушения ритма. Желудочковые тахикардии и внезапная сердечная смерть", а также "Брадиаритмии и нарушения проводимости" от 2020 г. в разделах, посвященных апноэ, не фигурируют инструменты для его скрининга.

Заключение

Принимая во внимание тот факт, что СОАС в России у людей старше 30 лет имеется у 40 млн [1], т. е. у каждого второго, а среднетяжелая форма - у каждого четвертого, использование опросника STOP-Bang при проведении профосмотров, а также включение его в Российские клинические рекомендации может позволить выявлять апноэ на ранних его стадиях. Такой подход будет способствовать повышению медицинской и экономической эффективности проводимого лечения.

Литература

  1. Benjafield A.V., Ayas N.T., Eastwood P.R., Heinzer R., Ip M.S.M., Morrell M.J. et al. Estimation of the global prevalence and burden of obstructive sleep apnoea: a literature-based analysis // Lancet Respir. Med. 2019. Vol. 7, N 8. P. 687-698.
  2. Бочкарев М.В., Коростовцева Л.С., Фильченко И.А., Ротарь О.П., Свиряев Ю.В., Жернакова Ю.В. и др. Жалобы на нарушения дыхания во сне и факторы риска сердечно-сосудистых заболевания в регионах России: данные исследования ЭССЕ-РФ // Российский кардиологический журнал. № 6. С. 152-158. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2018-6-152-158
  3. Memtsoudis S.G., Besculides M.C., Mazumdar M. A rude awakening-the perioperative sleep apnea epidemic // N. Engl. J. Med. 2013. 368. P. 2352-2353.
  4. URL: https://rossleep.ru/metodicheskie-rekomendatsii/diagnostika-i-lechenie-sindroma-obstruktivnogo-apnoe-sna-u-vzroslyih-proekt/ (дата обращения: 02.09.2024).
  5. Xia L., Li Z.Q., Xie Z.N., Zhang Q.X., Li M.Y., Zhang C.Y. et al. Obstructive sleep apnea and type 2 diabetes: a bidirectional Mendelian randomization study // Zhonghua Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi. 2023. Vol. 58, N 10. P. 974-979. DOI: https://doi.org/10.3760/cma.j.cn115330-20230803-00032 PMID: 37840162. (in Chinese)
  6. Mitra A.K., Bhuiyan A.R., Jones E.A. Association and risk factors for obstructive sleep apnea and cardiovascular diseases: a systematic review // Diseases. 2021. Vol. 9, N 4. P. 88. DOI: https://doi.org/10.3390/diseases9040088 PMID: 34940026; PMCID: PMC 8700568.
  7. Dudenbostel T., Calhoun D.A. Resistant hypertension, obstructive sleep apnea and aldosterone // J. Hum. Hypertens. 2012. Vol. 26, N 5. P. 281-287.
  8. Franclin K.A., Nilsson J.B., Sahlin C. et al. Sleep apnea and nocturnal angina // Lancet. 1996. Vol. 345, N 8957. P. 1341-1345.
  9. Cintra F.D., Leite R.P., Storti L.J. et al. Sleep apnea and nocturnal cardiac arrhythmia: a populational study // Arq. Bras. Cardiol. 2014. Vol. 103. P. 368-374.
  10. Teo Y.H., Han R., Leong S., Teo Y.N., Syn N.L., Wee C.F. et al. Prevalence, types and treatment of bradycardia in obstructive sleep apnea - a systematic review and meta-analysis // Sleep Med. 2022. Vol. 89. P. 104-113. DOI: https://doi.org/10.1016/j.sleep.2021.12.003
  11. Gami A.S., Olson J., Shen W.K. et al. Obstructive sleep apnea and the risk of sudden cardiac death // J. Am. Coll. Cardiol. 2013. Vol. 62. P. 610-615.
  12. Lu X., Liu W., Wang H. Investigating the association between wake-up stroke and obstructive sleep apnea: a meta-analysis // Eur. Neurol. 2022. Vol. 85, N 1. P. 14-23. DOI: https://doi.org/10.1159/000517916
  13. Tong J., Yu Q., Li Y. et al. Obstructive sleep apnea and cardiovascular events in acute coronary syndrome: a meta-analysis // Coron. Artery Dis. 2023. Vol. 34, N 3. P. 177-184. DOI: https://doi.org/10.1097/MCA.0000000000001207
  14. Ceban F., Yan E., Pivetta B., Saripella A., Englesakis M., Gan T.J. et al. Perioperative adverse events in adult patients with obstructive sleep apnea undergoing ambulatory surgery: an updated systematic review and meta-analysis // J. Clin. Anesth. 2024. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jclinane.2024.111464
  15. Abdelsattar Z.M., Hendren S., Wong S.L. et al. The impact of untreated obstructive sleep apnea on cardiopulmonary complications in general and vascular surgery: a cohort study // Sleep. 2015. Vol. 38. P. 1205-1210.
  16. Memtsoudis S., Liu S.S., Ma Y., Chiu Y.L., Walz J.M., Gaber-Baylis L.K. et al. Perioperative pulmonary outcomes in patients with sleep apnea after noncardiac surgery // Anesth. Analg. 2011. Vol. 112. P. 113-121.
  17. Roesslein M., Chung F. Obstructive sleep apnoea in adults: peri-operative considerations. A narrative review // Eur. J. Anaesthesiol. 2018. Vol. 35. P. 245-255.
  18. Jonsson Fagerlund M., Franklin K.A. Perioperative continuous positive airway pressure therapy: a review with the emphasis on randomized controlled trials and obstructive sleep apnea // Anesth. Analg. 2021. Vol. 132, N 5. P. 1306-1313.
  19. Surani S.R., Varon J. Perioperative screening for obstructive sleep apnoea and treatment outcomes: where are the data? // Eur. Respir. J. 2016. Vol. 48, N 1. P. 21-22. DOI: https://doi.org/10.1183/13993003.00470-2016
  20. American Society of Anesthesiologists Task Force on Perioperative Management of patients with obstructive sleep apnea. Practice guidelines for the perioperative management of patients with obstructive sleep apnea: an updated report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on Perioperative Management of patients with obstructive sleep apnea // Anesthesiology. Vol. 120, N 2. P. 268-286. DOI: https://doi.org/10.1097/ALN.0000000000000053
  21. Артеменко В.Ю., Пальжок А.Д., Андреева С.Н., Конашевская С.В. Синдром обструктивного апноэ сна в периоперационном периоде: подводные камни или недооцененные возможности // Медицина неотложных состояний. 2018. № 5 (92). С. 109-114.
  22. Клинические рекомендации. Артериальная гипертензия у взрослых. URL: https://scardio.ru/content/Guidelines/Clinic_rek_AG_2020.pdf
  23. Gonçalves M.T., Malafaia S., Moutinho Dos Santos J., Roth T., Marques D.R. Epworth sleepiness scale: a meta-analytic study on the internal consistency // Sleep Med. 2023. Vol. 109. P. 261-269. DOI: https://doi.org/10.1016/j.sleep.2023.07.008
  24. Chung F., Yegneswaran B., Liao P., Chung S.A., Vairavanathan S., Islam S. et al. STOP questionnaire: a tool to screen patients for obstructive sleep apnea // Anesthesiology. 2008. Vol. 108, N 5. P. 812-821. DOI: https://doi.org/10.1097/ALN.0b013e31816d83e4
  25. De Hert S., Staender S., Fritsch G., Hinkelbein J., Afshari A., Bettelli G. et al. Pre-operative evaluation of adults undergoing elective noncardiac surgery: updated guideline from the European Society of Anaesthesiology // Eur. J. Anaesthesiol. 2018. Vol. 35, N 6. P. 407-465. DOI: https://doi.org/10.1097/EJA.0000000000000817
  26. Nagappa M., Liao P., Wong J., Auckley D., Ramachandran S.K., Memtsoudis S. et al. Validation of the STOP-bang questionnaire as a screening tool for obstructive sleep apnea among different populations: a systematic review and meta-analysis // PLoS One. 2015. Vol. 10, N 12. Article ID e0143697. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0143697
  27. Chiu H.Y., Chen P.Y., Chuang L.P., Chen N.H., Tu Y.K., Hsieh Y.J. et al. Diagnostic accuracy of the Berlin questionnaire, STOP-BANG, STOP, and Epworth sleepiness scale in detecting obstructive sleep apnea: a bivariate meta-analysis // Sleep Med. Rev. 2017. Vol. 36. P. 57-70. DOI: https://doi.org/10.1016/j.smrv.2016.10.004
  28. URL: https://rosstat.gov.ru/folder/13721
  29. Калинина А.М., Ипатов П.В., Кушунина Д.В. и др. Результаты выявления болезней системы кровообращения при диспансеризации взрослого населения: опыт первых 2 лет // Терапевтический архив. 2016. Т. 88, № 1. С. 46-52.
  30. Бойцов С.А., Деев А.Д., Шальнова С.А. Смертность и факторы риска неинфекционных заболеваний в России: особенности, динамика, прогноз // Терапевтический архив. 2017. Т. 89, № 1. С. 5-13.
  31. Masa J.F., Pépin J.L., Borel J.C., Mokhlesi B., Murphy P.B., Sánchez-Quiroga M.Á. Obesity hypoventilation syndrome // Eur. Rev. 2019. Vol. 28, N 151. Article ID 180097. DOI: https://doi.org/10.1183/16000617.0097-2018
  32. Kapur V., Auckley D.H., Chowdhuri S., Kuhlmann D.C., Mehra R., Ramar K. et al. Clinical Practice guideline for diagnostic testing for adult obstructive sleep apnea: an American Academy of Sleep Medicine clinical practice guideline // J. Clin. Sleep Med. 2017. Vol. 13, N 3. P. 479-504.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Обрезан Андрей Григорьевич
Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета, главный врач группы клиник «СОГАЗ МЕДИЦИНА», Санкт-Петербург, Российская Федерация
geotar-digit

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»