Заболевания миокарда (практическое руководство)

Моисеева О.М., Гудкова А.Я.

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АДПЖ - аритмогенная дисплазия правого желудочка

АДС - аритмогенная дисплазия сердца

БЛНПГ - блокада левой ножки пучка Гиса

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВПС - врожденный порок сердца

ВСС - внезапная сердечная смерть

ВТЛЖ - выходной тракт левого желудочка

ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДД - диастолическая дисфункция

ДКМП - дилатационная кардиомиопатия

ЖНРС - желудочковые нарушения ритма сердца

ЖТ - желудочковая тахикардия

ИАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИКД - имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор

ИМ - инфаркт миокарда

КА - коронарные артерии

КВДФ - кардиоверсия-дефибрилляция (кардиовертер-дефибриллятор)

КМП - кардиомиопатия

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

МЖП - межжелудочковая перегородка

МК - митральный клапан

МРТ - магнитно-резонансная томография

ПП - правое предсердие

ППТ - площадь поверхности тела

РКМП - рестриктивная кардиомиопатия

СКМП - стрессовая кардиомиопатия

СН - сердечная недостаточность

ТС - трансплантация сердца

ФВ - фракция выброса

ФН - физическая нагрузка

ФП - фибрилляция предсердий

ФР - фактор риска

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЭКГ - электрокардиография

ЭМБ - эндомиокардиальная биопсия

ЭхоКГ - эхокардиография

Общие сведения о кардиомиопатиях

Первое упоминание термина "кардиомиопатия" датировано 1957 г. В 1968 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) приняла определение кардиомиопатий (КМП) как заболеваний миокарда неизвестной этиологии с преобладанием кардиомегалии и сердечной недостаточности (СН). Доказательства генетической природы КМП, полученные в начале 1990-х годов, легли в основу используемой до последнего времени классификации ВОЗ (1995), в которой КМП определены как заболевания миокарда, ассоциированные с его дисфункцией. Выделены морфологические классы:

• гипертрофическая (ГКМП);
• дилатационная (ДКМП);
• рестриктивная (РКМП);
• аритмогенная дисплазия правого желудочка (АДПЖ), в последние годы чаще называемая аритмогенной дисплазией сердца (АДС);
• неклассифицируемые КМП.

С начала 1990-х годов были получены косвенные свидетельства связи между определенным морфологическим классом КМП и причинными генами, кодирующими выработку определенных белков кардиомиоцита (например, ГКМП - болезнь саркомера, ДКМП - болезнь цитоскелета). Основными задачами при создании новой классификации КМП являлись, с одной стороны, отражение новых знаний об этиологии и патогенезе КМП, с другой - создание индивидуально ориентированного алгоритма диагностики и лечения, удобного для использования в широкой клинической практике. На данный момент существуют два классификационных подхода, предложенных Американской ассоциацией сердца (AHA) (рис. 1) и Европейской ассоциацией кардиологов (ЕАК) (рис. 2).

Согласно подходу, предложенному Американской ассоциацией сердца, КМП определены как гетерогенная группа заболеваний миокарда, сопровождающихся его механической или электрической дисфункцией, часто (но не обязательно) гипертрофией или дилатацией, возникающей вследствие различных причин, часто генетических. КМП являются либо заболеваниями собственно миокарда, либо составной частью системных заболеваний, наследственной полиорганной патологии и часто приводят к смерти от сердечно-сосудистых причин. Из понятия КМП были исключены ранее существующие ишемическая, клапанная, гипертензивная КМП.

Преимуществами классификационного подхода, предложенного Американской ассоциацией сердца, является то, что в его основе лежит этиология заболеваний и подробно отражены генетические причины. Отдельно выделены подгруппа смешанных КМП, которые могут носить как генетический, так и не генетический характер (ДКМП, РКМП), и подгруппа первичных приобретенных КМП, реализуемых под воздействием факторов внешней среды, у лиц с генетической предрасположенностью.

К первичным приобретенным КМП относят следующие.

Воспалительная кардиомиопатия.

Стрессовая кардиомиопатия (СКМП) или takotsubo КМП [код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) - I51.81)]. Для обозначения этой болезни также используют термин "синдром преходящей дисфункции миокарда". Истинная распространенность неизвестна. По последним данным, СКМП встречается чаще, чем ее диагностируют. СКМП возникает на фоне сильного эмоционального стресса, значительно чаще у женщин (до 90% случаев) в возрасте 55-75 лет и более. Из возможных предрасполагающих факторов отмечают уменьшение выработки эстрогенов, повышение чувствительности миокарда к катехоламинам, перегрузку кальцием.

У женщин с СКМП достаточно часто выявляют гиперлипидемию, гипонатриемию и имеются анамнестические указания на артериальную гипертензию (АГ). Для мужчин с СКМП характерно наличие хронических интоксикаций: длительный стаж курения, злоупотребление алкоголем. Изменения на электрокардиографии (ЭКГ), чаще элевацию сегмента ST, необходимо дифференцировать с инфарктом миокарда (ИМ). У пациентов с СКМП гемодинамически значимые стенозы по результатам коронарной ангиографии отсутствуют. При эхокардиографии (ЭхоКГ) обнаруживают региональные нарушения сократимости (гипокинезию, акинезию, дискинезию) верхушечных сегментов. Рекомендации по этиопатогенетическому лечению больных с СКМП не разработаны. Лечение симптоматическое. Назначение седативной терапии признают большинство исследователей. Прогноз относительно благоприятный. Чаще изменения полностью обратимы, реже - частично.

Кардиомиопатия беременных, или перипартальная кардиомиопатия. В США заболевание встречается с частотой 1 случай на 15 000 родов. Сведения о распространенности в России отсутствуют. Этиология неизвестна, активно изучают иммунные, в том числе аутоиммунные, механизмы развития заболевания, роль вирусной инфекции, дисгормональные и метаболические факторы. Есть данные о том, что некоторые женщины с перипартальной кардиомиопатией являются носителями редких мутаций, а реализация генетического дефекта с развитием ДКМП происходит на фоне беременности и после родов. Дебют клинических проявлений наиболее часто приходится на последние 3 мес беременности, чаще всего за 1 мес до родов или сразу после них. Клиническая симптоматика перипартальной кардиомиопатии не отличима от идио­патической ДКМП, однако, в отличие от нее, имеется четкая связь заболевания с беременностью. Лечение симптоматическое. Долгосрочный прогноз варьирует в широких пределах. При благоприятном исходе заболевания возможно обратное ремоделирование с полным восстановлением функции мио­карда в течение 6 мес. Плохим прогностическим признаком, сопровождающимся высокой летальностью (25-50%), считают выраженное снижение фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) (ФВ <20-25%).

Тахикардией индуцированная кардиомиопатия ассоциирована с частотой желудочкового ритма более 100-140 ударов в минуту при условии, что тяжесть дисфункции миокарда коррелирует с выраженностью тахиаритмии. Генез тахикардией индуцированной КМП до конца не ясен. В ряде случаев доказана генетическая обусловленность супервентрикулярной (наджелудочковой) тахикардии, например идиопатической формы фибрилляции предсердий (ФП), атриовентрикулярных (АВ) узловых тахикардий (в том числе при наличии дополнительного проводящего пути). Механизм развития дисфункции миокарда, которая может возникать даже при отсутствии дилатации полостей сердца, не совсем ясен. Клиническая симптоматика КМП, индуцированной тахикардией, неотличима от идиопатической ДКМП, однако, в отличие от нее, имеется четкая связь заболевания со степенью выраженности тахиаритмии. Лечение симптоматическое. Долгосрочный прогноз варьирует в широких пределах. В последние годы доказана эффективность радиочастотной абляции у пациентов с АВ-узловой реципрокной тахикардией, с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта, предсердной тахикардией, типичным трепетанием предсердий, ФП и др. Прогноз при условии восстановления синусового ритма или достижения адекватного контроля ЧСС относительно благоприятный. В этих случаях возможна нормализация структуры и функции миокарда желудочков в течение нескольких месяцев.

Кардиомиопатия детей от матерей с инсулинозависимым сахарным диабетом. При рождении здорового ребенка имеет место небольшая гипертрофия базального отдела межжелудочковой перегородки (МЖП), которая подвергается обратному развитию в течение первых 2 нед жизни. Морфология МЖП при рождении ребенка отражает особенности внутрисердечной гемодинамики плода. У детей, родившихся от матерей с сахарным диабетом 1-го типа, обратного ремоделирования МЖП не происходит, более того, имеет место прогрессирование гипертрофии МЖП. КМП детей, родившихся от матерей с сахарным диабетом 1-го типа, характеризуется различной степенью асимметричной гипертрофии ЛЖ, гипертрофией базального отдела МЖП, в ряде случаев с формированием субаортального стеноза. Стеноз путей оттока из ЛЖ и ПЖ встречается крайне редко. Наиболее часто бессимптомное течение. Дифференциальную диагностику проводят с миофиламентной ГКМП и наследственными полиорганными синдромами с ГКМП. Прогностически важно во время беременности проводить медикаментозную коррекцию метаболических нарушений у матери. При отсутствии своевременных и адекватных мероприятий по нормализации метаболических нарушений у матери увеличивается риск прогрессирования асимметричной гипертрофии ЛЖ, гипертрофии МЖП и развития СН у плода. Долгосрочный прогноз варьирует в широких пределах.

В классификационном подходе от АНА (2006) оставлен раздел вторичных КМП, включены нарушения ритма и проводимости, отсутствует КМП физических нагрузок. Морфологическую форму заболевания учитывают во вторую очередь, в связи с чем данная классификация может быть более сложной для клинического использования, особенно при отсутствии возможности молекулярно-генетического анализа.

В классификации, предложенной Европейской ассоциацией кардиологов, КМП определены как заболевания миокарда, сопровождающиеся его структурными или функ­циональными изменениями при отсутствии ишемической болезни сердца (ИБС), АГ, врожденных и приобретенных пороков сердца, способных вызвать наблюдаемые изменения миокарда. Классификационный подход от Европейской ассоциации кардиологов базируется на классификации ВОЗ (1995), являясь ее расширенным вариантом. В основе данной классификации по-прежнему лежат морфологические критерии, что делает ее простой и удобной в клиническом использовании. Классификация дополнена ролью генетических и негенетических факторов в развитии заболевания, при этом этиология заболевания отражена не так детально (см. рис. 2).

Важно отметить, что в европейской классификации исключен раздел вторичных КМП. Термин "вторичные" в свете достижений в области генетики неоднозначен для трактовки. Суть ряда генетически обусловленных заболеваний заключается в экспрессии причинного гена не в одной, а в нескольких системах. В частности, при так называемых вторичных КМП (например, мышечных дистрофиях или нер­вно-мышечных заболеваниях) патология миокарда часто является определяющей в прогнозе и исходе заболевания. Это делает применение термина "вторичные" нецелесо­образным и зачастую запутывающим. В классификации ЕАК (2008) оставлен раздел "спортивное сердце", или КМП физических перегрузок. Необходимо подчеркнуть, что в обеих классификациях существует выделение самостоятельных групп генетических КМП, что важно для постановки акцента на генетической природе заболевания и соответствующей направленности всех диагностических тестов. Несмотря на ряд различий как в самом определении КМП, так и в основных принципах, лежащих в основе этих классификационных подходов, обе они отражают современный взгляд на эту группу заболеваний и дополняют друг друга. Вместе с тем существует мнение, что "ни одна, ни другая классификация не может считаться “золотым стандартом”, поскольку ни тот, ни другой подход не раскрывает всю полноту и сложность этой гетерогенной группы заболеваний. С учетом появления новой информации существующие классификационные подходы будут нуждаться в пересмотре и корректировке" (Elliott P., 2008).

Литература/References

1. Elliott P., Anderson B., Arbustini E., Bilinska Z., et al. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the European Society Of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J. 2008; 29 (2): 270-6.
2. Maron B.J., Towbin J.A., Thiene G., et al. Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies: an American Heart Association Scientific Statement from the Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups; and Council on Epidemiology and Prevention. Circulation. 2006; 113 (14): 1807-16.
3. Stanton C., Bruce C., Connolly H., Brady P., et al. Isolated left ventricular noncompaction syndrome. Am J Cardiol. 2009; 104: 1135-8.

Гипертрофическая кардиомиопатия

Код по МКБ‑10

I42.1. Обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия.

I42.2. Другая гипертрофическая кардиомиопатия.

Определение и общие сведения

ГКМП была впервые подробно описана в 1958 г. Дональдом Тиром (Donald Teare) как асимметричная гипертрофия сердца у молодых. С 1995 г. рекомендовано использование термина "гипертрофическая КМП". ГКМП определяют как заболевание, которое характеризуется необъяснимой, часто асимметричной гипетрофией левого желудочка (ГЛЖ) при нормальных или уменьшенных размерах его полости. При этом важно отсутствие сердечной или системной патологии, которая могла бы являться причиной гипертрофии у данного пациента. Для ГКМП характерны дезорганизация (хаотическое расположение) миоцитов (англоязычный термин - disarray).

Распространенность фенотипа ГКМП - около 0,2% в общей популяции (1:500). ГКМП - наиболее распространенное генетически обусловленное заболевание миокарда с аутосомно-доминантным типом наследования.

Частота в общей популяции превышает встречаемость ГКМП в кардиологической практике. Данное обстоятельство объясняется тем, что большинство пациентов остаются неидентифицированными в связи с бессимптомным течением заболевания. Заболевание характеризуется возраст-зависимой пенетрантностью: 55% - в возрасте 10-29 лет, 75% - в возрасте 30-49 лет и 95% - у носителей генов в возрасте старше 50 лет. Мужчины и женщины болеют приблизительно с одинаковой частотой.

Клинико-генетические сопоставления

Наиболее распространенная форма генетически обус­ловленной ГКМП - миофиламентная ГКМП, ассоциированная с мутациями в восьми генах (идентифицировано более 1400 мутаций), кодирующих выработку сократительных белков кардиомиоцита. К ним относят тяжелую цепь β-миозина (MYH7), миозин-связывающий белок (С MYBPC), легкую цепь регуляторного миозина (MYL2), основную легкую цепь миозина (MYL3), тропонин Т (TNNT2), α-тропомиозин (TPM1), сердечный тропонин I (TNNI3) и актин (ACTC). В ряде исследований показано сходство гипертрофических фенотипов, вызванных мутациями в разных генах. Другими исследователями обнаружено, что мутации одних и тех же генов в геномной ДНК могут вызывать развитие разных кардиомиопатических фенотипов. Продемонстрировано, что две саркомерные формы ГКМП (вследствие мутаций генов, кодирующих выработку белков тяжелых цепей β-миозина и миозин-связывающего белка С) клинически не различимы. При ГКМП, обусловленной мутациями в этих генах, наблюдается максимальная степень гипертрофии ЛЖ, в том числе асимметричной. Анализ взаимосвязи генотипа и клинических проявлений заболевания показал, что мутации в гене тропонина Т могут быть ассоциированы с отсутствием или незначительной гипертрофией миокарда, при этом с высоким риском внезапной сердечной смерти (ВСС). При мутациях гена, кодирующего выработку белка десмина, кардиальный фенотип может быть представлен ГКМП, ДКМП, РКМП, а экспрессия гена отмечается в клетках гладкой, скелетной и сердечной мышц мускулатуры.

Генетическое тестирование проводят для установления окончательного диагноза и используют для выявления заболевших родственников в семьях с известной ГКМП (класс рекомендаций I, уровень доказательности В). Генетическое тестирование на ГКМП или на другие причины необъяснимой ГЛЖ рекомендовано пациентам с атипичной клинической картиной ГКМП и в случаях, когда другое генетическое заболевание может быть причиной (класс рекомендаций I, уровень доказательности В). Взрослые пациенты с ГКМП и установленной патогенной мутацией имеют более высокий риск неблагоприятных исходов [нефатальных инсультов, инфарктов, прогрессии хронической сердечной недостаточности (ХСН) до III или IV ФК, ВСС] по сравнению с пациентами с ГКМП, у которых мутация не обнаружена. Исследования показывали, что присутствие более 1 мутации саркомера (≥2-3) при ГКМП увеличивает тяжесть течения заболевания и риск ВСС. Результаты клинико-генетических сопоставлений у пациентов с ГКМП, накопленные к настоящему времени, позволили сфокусировать внимание клиницистов на морфологии МЖП как на главном элементе, напрямую связанном с генетическими причинами заболевания. При ГКМП выделяют 4 морфологических варианта МЖП:

• sigmoidal septum - сигмовидная перегородка; представляет собой S-образную форму МЖП с максимальной толщиной миокарда в верхней трети (базальном отделе) перегородки;
• reverse curve - обратная кривая; представляет собой двояковыпуклую МЖП с максимальным утолщением в средней трети, т. е. двояковыпуклая или среднежелудочковая;
• apical - верхушечная форма;
• neutral - нейтральная, МЖП равномерно утолщена на всем протяжении.

Установлена статистически значимая взаимосвязь морфологического варианта МЖП с частотой выявления у пациентов саркомерных мутаций. Максимальная вероятность выявления мутации в генах сократительных белков обнаруживается при среднежелудочковом варианте гипертрофии (79%) МЖП (reverse curve), тогда как при преимущественной гипертрофии в верхней трети МЖП такая вероятность составляет 8% (Bos J.M., Ommen S.R. и соавт., 2007). При ГКМП, обусловленной мутациями генов, кодирующих выработку белков Z-дисков, белков кальциевых каналов, в отличие от миофиламентной ГКМП, морфология МЖП преимущественно сигмоидальной формы.

Выделена группа так называемых метаболических ГКМП, в которую входят болезни накопления гликогена. Кардиальный фенотип в этой ситуации представлен симметричной ГЛЖ и асимметричной ГЛЖ (гипертрофией МЖП - равномерно утолщенной). Метаболические формы ГКМП чаще выявляют в детском и подростковом возрасте. Примером метаболических форм ГКМП у взрослых являются такие заболевания, как болезнь Фабри-Андерсона, атаксия Фридрейха и др.

Таким образом, на настоящий момент установлено, что присутствие или отсутствие саркомерных мутаций у пациента с ГКМП напрямую определяет особенности морфологии МЖП, оценка которой может облегчить генетический поиск, определить прогноз и оптимизировать тактику ведения пациента.

Классификация

Современный подход к классификации ГКМП, предложенный B.J. Maron и далее вошедший в международные рекомендации по ведению больных с ГКМП (2011), основан на разделении понятий саркомерной или миофиламентной ГКМП, т. е. КМП, в основе которой лежат мутации генов, кодирующих синтез сократительных белков кардиомиоцита и синдромы с ГКМП. Синдромы с ГКМП могут являться частью врожденных пороков сердца (ВПС), генетически обусловленной полиорганной патологии или системных заболеваний другой этиологии (рис. 3).

По данным Регистра КМП (Pediatric Cardiomyopathy Registry, PCMR), генез ГКМП у детей 0-18 лет представлен следующим образом: в 75% случаев заболевание является идиопатическим, в 25% случаев ГКМП является частью наследственных полиорганных заболеваний и синдромов: врожденных нарушений метаболизма (9%), врожденных полиорганных синдромов (9%) и нервно-мышечных заболеваний (7%).

Патофизиология

Патофизиология ГКМП может проявляться отсутствием, латентной или значительной обструкцией пути оттока из ЛЖ и/или ПЖ. Частота обнаружения повышенного градиента давления составляет 25%, который может быть локализован на уровне выходного, срединного и верхушечного отделов ЛЖ. Врачебная тактика зависит от наличия или отсутствия симптомов обструкции:

• у трети пациентов с ГКМП определяется базальная обструкция - градиент >30 мм рт.ст. в выходном тракте левого желудочка (ВТЛЖ);
• в другой трети случаев регистрируют скрытую обструкцию [градиент <30 мм рт.ст. в покое и >30 мм рт.ст. при физической нагрузке (ФН)];
• у оставшейся трети пациентов имеет место необструктивная форма заболевания (градиент <30 мм рт.ст. в покое и при ФН).

Обструкция приводит к увеличению систолического давления в ЛЖ, удлинению расслабления желудочков, повышению диастолического давления в ЛЖ, митральной регургитации, ишемии миокарда и снижению СВ. Обструкция ВТЛЖ способствует возникновению симптомов СН. Выраженность градиента часто спонтанно варьирует в течение дня в зависимости от приема пищи, алкоголя и других причин.

Диастолическая дисфункция (ДД) - основное патофизиологическое нарушение при ГКМП, приводит в конечном итоге к нарушению расслабления обоих желудочков и ишемии миокарда. Последняя часто обусловлена поражением микроциркуляторного русла, а не атеросклерозом коронарных артерий (КА). Изменения коронарного микроциркуляторного русла связаны с уменьшением площади просвета артериол и плотности капилляров и зависят от степени гипертрофии ЛЖ. По аналогии с ИБС в основе ишемии миокарда также лежит несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой, которое в ряде случаев может привести к некоронарогенному ИМ.

Нарушение структуры митрального клапан (МК) вследствие аномального систолического движения его передней створки нередко сопровождается развитием митральной регургитации, тяжесть которой зависит от степени обструкции ВТЛЖ и способствует прогрессированию ХСН.

Клиническое течение

ГКМП - это в высшей степени гетерогенное заболевание миокарда с разнообразными клиническими проявлениями и отсутствием таковых, болеют мужчины и женщины всех возрастных групп, от младенцев до людей пожилого возраста. Важно отметить, что пациенты с генотипом (+) могут иметь фенотип (-), т. е. бессимптомное носительство, или субклиническую ГКМП.

Бессимптомным или малосимптомным течением отличаются 6 из 7 вновь выявленных случаев заболевания. Степень гипертрофии миокарда при ГКМП может варьировать от минимальной до выраженной. ГКМП обычно характеризуется толщиной стенки ЛЖ >15 мм по данным ЭхоКГ, толщина стенки 13-14 мм является пограничной, особенно в присутствии других факторов (например, семейный анамнез ГКМП). В принципе любая степень необъяснимой диффузной и локальной ГЛЖ может быть генетически обусловлена. Гипертрофия миокарда наряду с генетическими показателями риска - основной показатель тяжести заболевания и самостоятельный фактор риска ВСС.

Варианты симптомного течения и прогрессии заболевания

ВСС наиболее распространена у молодых бессимптомных пациентов <35 лет (включая спортсменов).

Симптомное течение в виде прогрессирования симптомов болезни - болей в грудной клетке, синкопальных и пресинкопальных состояний, нарушений ритма и проводимости, одышки при ФН и в покое. При ФН около 25% пациентов с ГКМП имеют аномальную реакцию артериального давления (АД), которая определяется либо как повышение, либо как понижение АД более чем на 20 мм рт.ст. Этот показатель - неблагоприятный прогностический фактор. Тяжелая ХСН встречается редко.

ФП, пароксизмальная или постоянная, ассоциирована с различной степенью СН, способствует увеличению риска системных эмболий, фатальных и нефатальных инсультов. Возникновение ФП - индикатор ДД, ассоциированный с увеличением конечно-диастолического давления (КДД) в ЛЖ и дилатацией левого предсердия (ЛП). С целью улучшения прогноза заболевания рекомендовано своевременное купирование ФП. На адекватно подобранной терапии возможна стабилизация симптомов заболевания.

У некоторых пациентов с ГКМП в течение 5-19 лет происходят спонтанное истончение стенок и дилатация ЛЖ, снижение ФВ, что сопровождается развитием застойной СН и свидетельствует о начале дилатационной фазы заболевания. В настоящее время установлено, что дилатационная фаза ГКМП - нередкое состояние (наблюдается у 12% пациентов с ГКМП). Наиболее часто дилатационная фаза ГКМП встречается при мутациях миозин-связывающего белка С. В пожилом возрасте частота этого феномена может достигать 40%. Мутации гена α-тропомиозина также могут сопровождаться нарушением диастолической и систолической функций миокарда с последующим переходом в дилатационную фазу заболевания.

При обструктивной форме среднежелудочковой ГКМП может развиться верхушечная аневризма ЛЖ - относительно редкий вариант течения заболевания. Точные механизмы, ответственные за развитие верхушечной аневризмы ЛЖ у больных со среднежелудочковой обструктивной ГКМП, не установлены.

Неустойчивую желудочковую тахикардию (ЖТ) обнаруживают приблизительно у 20% больных ГКМП. Наоборот, устойчивая ЖТ - более редкий вариант, а ее существование позволяет заподозрить верхушечную аневризму ЛЖ, которая иногда возникает у пациентов с ГКМП и срединной обструкцией ЛЖ.

ГКМП с рестриктивным фенотипом. Дилатация обоих предсердий, рестриктивный тип трансмитрального кровотока ассоциированы с негативным прогнозом у детей и увеличением риска нежелательных кардиоваскулярных событий, в том числе ВСС. При ГКМП, обусловленной мутациями в гене, кодирующем выработку белка десмина, описан феномен трансформации ГКМП в РКМП [спонтанное истончение гипертрофированных стенок при нормальных размерах полости ЛЖ и прогрессирующей дилатации ЛП и правого предсердия (ПП)]. Малосимптомное течение заболевания имеет место на этапе ГКМП; прогрессирование АВ и синоатриальных (СА) блокад и проявлений ХСН ассоциировано с трансформацией ГКМП в РКМП.

Диагностика и дифференциальная диагностика

Анамнез и физикальный осмотр

Необходим детальный расспрос с целью выявления отягощенной наследственности. Сведения о внезапно умерших родственниках, особенно в молодом возрасте, имевших указания в анамнезе на сердечно-сосудистые заболевания с выраженной ГЛЖ или установленный диагноз ГКМП. На основании анализа родословной определяют тип наследования и риск для родственников первой линии родства. При осмотре пациента признаки, характерные для ГКМП, не определяют. Верхушечный толчок располагается в пятом межреберье и иногда смещен влево, определяется как высокий, разлитой. При перкуссии границы абсолютной и относительной сердечной тупости могут быть в пределах нормальных значений. Основной диагностический признак обструктивной ГКМП - грубый систолический шум выброса, который выявляют у верхушки и в четвертом межреберье слева от грудины. Шум отличается большой изменчивостью. Иногда выслушивают прерывистый шум, имеющий вторую фазу. Изменчивость систолического шума связана с изменением градиента давления в ВТЛЖ. Со стороны других систем и органов без клинически значимых отклонений. Следует проводить дифференциальную диагностику ГКМП с другими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, сопровождающимися ГЛЖ, особенно с гипертонической болезнью и ремоделированием, связанным со "спортивным сердцем". Занятия спортом могут являться триггером для развития ГЛЖ, гипертрофии правого желудочка, дилатации ЛП и ПП, гипертрофии МЖП, при отсутствии мутаций генов белков саркомера или семейного анамнеза ГКМП.

Инструментальные методы исследования

ЭКГ-изменения при ГКМП (цит. по Г.В. Трешкур и соавт., 2008)

Тип 1:

• высокоамплитудные зубцы R в отведениях I, aVL, V₃-V₆;
• косонисходящая или горизонтальная депрессия сегмента S-T;
• глубокие отрицательные зубцы T в тех же отведениях (неравносторонние, заостренные с узким основанием);
• в отведениях III, aVF, V₄-V₂ вышеописанные изменения носят дискордантный характер;
• максимальная амплитуда отрицательных зубцов Т выявлена у пациентов с верхушечной ГКМП.

Тип 2а:

• наличие 3 и более патологических зубцов Q;
• низкие зубцы R;
• положительные зубцы T в грудных отведениях, предшествующих появлению зубца Q;
• отсутствие нарастания амплитуды зубцов R (V₂-V₄) или провал зубца R и наличие зубца Q-S (V₁-V₃);
• 4 патологических зубца Q в I, II, aVL отведениях и/или II, III, aVF отведениях и грудных отведениях.

Тип 2б:

• более трех патологических зубцов Q в одном или нескольких стандартных и усиленных отведениях от конечностей (I, II, aVL или II, III, aVF), а также в грудных отведениях (V₄-V₆);
• зубцы R - высокие, зубцы Т - двухфазные или отрицательные и отличаются своей глубиной. Появление такого типа ЭКГ связывают с позиционными изменениями.

ЭКГ-рекомендации:

• ЭКГ в 12 отведениях рекомендована как первичный метод обследования пациентов с ГКМП (класс рекомендаций I, уровень доказательности С);
• 24-часовое мониторирование ЭКГ рекомендовано как первичный метод обследования пациентов с ГКМП для выявления ЖТ и отбора пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия-дефибрилляция (КВДФ) (класс рекомендаций I, уровень доказательности В).

ЭхоКГ-признаки ГКМП:

• "необъяснимая" гипертрофия одного или более сегментов ЛЖ (чаще передней части МЖП) без дилатации полости желудочка;
• уменьшение объема полости ЛЖ;
• увеличение показателей сократимости миокарда;
• нарушение диастолической функции ЛЖ;
• признаки обструкции ВТЛЖ;
• признаки митральной недостаточности (МН).

ЭхоКГ-рекомендации:

• ЭхоКГ рекомендована в качестве начального метода обследования пациентов с подозрением на ГКМП (класс рекомендаций I, уровень доказательности В);
• ЭхоКГ рекомендована как компонент скрининга для членов семьи пробанда с ГКМП, если член семьи имеет генотип (+) (класс рекомендаций I, уровень доказательности В);
• нагрузочная ЭхоКГ может быть использована для выявления количественных показателей динамической обструкции ВТЛЖ при отсутствии обструкции в покое (класс рекомендаций IIа, уровень доказательности В).

МРТ-рекомендации:

• магнитно-резонансная томография показана пациентам с подозрением на ГКМП, когда ЭхоКГ не дает требуемых результатов для постановки диагноза (класс рекомендаций I, уровень доказательности В);
• МРТ показана пациентам с установленным диагнозом ГКМП, когда дополнительная информация не может быть обеспечена ЭхоКГ и может повлиять на тактику ведения пациента, например возможность инвазивных вмешательств (класс рекомендаций I, уровень доказательности В);
• МРТ показана пациентам с ГКМП для определения выраженности верхушечной гипертрофии и/или аневризмы, если ЭхоКГ неинформативна (класс рекомендаций IIа, уровень доказательности В);
• у пациентов с установленной ГКМП, когда риск ВСС не определен на основе документированных факторов риска (ФР), может использоваться МРТ с LGE (гадолиний) (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности С);
• МРТ может использоваться у пациентов с ГЛЖ для дифференциальной диагностики с другими заболеваниями (амилоидоз, гемохроматоз, саркоидоз, болезнь Фабри-Андерсона) (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности С).

Вероятность ГКМП может быть определена, с одной стороны, путем идентификации причинной мутации саркомера, с другой - на основании выявления толщины стенки ЛЖ >25 мм, максимальной гипертрофии МЖП в средней трети и/или обструкции ВТЛЖ с систолическим движением передней створки МК. Сложности проведения дифференциальной диагностики между умеренными морфологическими проявлениями ГКМП и другими причинами ГЛЖ обычно возникают, когда максимальная толщина стенки ЛЖ находится в диапазоне 13-15 мм. Наиболее часто требуется проведение дифференциальной диагностики с синдромами, сопровождающимися ГКМП.

Лечение

Цели лечения:

• коррекция симптомов;
• уменьшение темпов прогрессирования ХСН;
• профилактика нарушений ритма, тромбоэмболических осложнений, ВСС.

Показания к госпитализации:

• гемодинамически нестабильные, опасные для жизни желудочковые и наджелудочковые нарушения сердечного ритма;
• прогрессирующая коронарная и/или сердечная недостаточность;
• предсинкопальные и синкопальные состояния.

Бессимптомные пациенты

Класс I. Сопутствующие заболевания, например АГ, сахарный диабет, гиперлипидемия, ожирение, должны лечиться в соответствии с существующими рекомендациями (уровень доказательности С).

Класс IIа. Аэробные нагрузки низкой интенсивности в рамках здорового образа жизни показаны пациентам с ГКМП (уровень доказательности С).

Класс IIb. Полезное влияние β-адреноблокаторов и блокаторы кальциевых каналов (верапамил) на клинический результат у пациентов с бессимптомным течением ГКМП не доказано (уровень доказательности С).

Медикаментозное лечение

Симптомные пациенты

Класс I. β-Адреноблокаторы рекомендованы для лечения симптомов (стенокардии или одышки) у взрослых пациентов с обструктивной или необструктивной ГКМП, но их следует использовать с осторожностью при наличии синусовой брадикардии или тяжелых нарушениях проводимости (уровень доказательности В). Если низкие дозы β-адреноблокаторов неэффективны, возможна титрация дозы при ЧСС в покое не менее 60 ударов в минуту (уровень доказательности В). Назначение верапамила (изначально в низких дозах, возможна титрация до 480 мг/сут) рекомендовано для лечения симптомов (стенокардия, одышка) у пациентов с обструктивной или необструктивной ГКМП, которые не отвечают на терапию β-адреноблокаторами, имеют побочные эффекты или противопоказания к β-адреноблокаторам (уровень доказательности В).

Класс IIa. У пациентов, не отвечающих на монотерапию β-адреноблокаторами или верапамилом, целесообразна комбинация дизопирамида с β-адреноблокаторами или верапамилом для лечения обструктивной ГКМП (уровень доказательности В). Целесообразно добавить диуретики per os пациентам с необструктивной ГКМП при сохранении одышки, несмотря на использование β-адреноблокаторов или верапамила или их комбинации (уровень доказательности С).

Класс IIб. β-Адреноблокаторы могут быть использованы для лечения симптомов (стенокардии, одышки) у детей и подростков с ГКМП под контролем побочных эффектов (депрессия, слабость) (уровень доказательности С). Целесообразно добавить диуретики per os (с осторожностью у пациентов с обструктивной ГКМП), когда, несмотря на терапию β-адреноблокаторами и/или верапамилом, сохраняются симптомы застойной СН (уровень доказательности С). Пациентам с ГКМП, непереносимостью или противопоказаниями к верапамилу возможно назначать дилтиазем (уровень доказательности С). Использование ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина II для лечения симптомов у пациентов с обструктивной ГКМП с сохранной систолической функцией с осторожностью (полезное влияние не доказано) (уровень доказательности С).

Класс III:

• нифедипин или другие дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов потенциально опасны для пациентов с ГКМП с обструкцией ВТЛЖ в покое или при нагрузке (уровень доказательности С);
• верапамил потенциально опасен у пациентов с обструктивной ГКМП при наличии системной гипотензии и тяжелой одышки в покое (уровень доказательности С);
• дигиталис потенциально опасен при лечении одышки у пациентов с ГКМП при отсутствии ФП (уровень доказательности В);
• монотерапия дизопирамидом без β-адреноблокаторов или верапамила потенциально опасна при лечении симптомов у пациентов с ГКМП и ФП, так как дизопирамид может ускорять АВ-проведение и увеличивать частоту сокращений желудочков при ФП (уровень доказательности В);
• допамин, добутамин, норадреналин и другие внутривенные инотропные агенты потенциально опасны при лечении острой гипотензии у пациентов с обструктивной ГКМП (уровень доказательности В).

Пациенты с систолической дисфункцией. Пациенты с ГКМП, у которых развивается систолическая дисфункция с ФВ <50%, должны получать базовую медикаментозную терапию СН, в том числе ИАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, β-адреноблокаторы и др. (класс рекомендаций I, уровень доказательности В). Другие причины систолической дисфункции (например, ИБС) должны рассматриваться в качестве потенциального вклада в систолическую дисфункцию у пациентов с ГКМП (класс рекомендаций I, уровень доказательности С).

Хирургические и нехирургические методы редукции гипертрофированного отдела межжелудочковой перегородки

Класс I. Редукция перегородки должна выполняться у пациентов с тяжелыми, рефрактерными к медикаментозной терапии симптомами и обструкцией ВТЛЖ (уровень доказательности С). Показания:

• клинические: выраженная одышка (как правило, ФК по NYHA II или IV) или другие симптомы (синкопальные и пресинкопальные состояния, боль в грудной клетке), которые мешают повседневной деятельности и ухудшают качество жизни, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию;
• гемодинамические: динамический градиент ВТЛЖ в покое и при физиологической провокации >50 мм рт.ст., связанный с гипертрофией МЖП и переднесистолическим движением створки МК;
• анатомические: толщина МЖП позволяет безопасно и эффективно выполнить операцию.

Класс IIа. Консультация с центрами, выполняющими миоэктомию и спиртовую абляцию, необходима при обсуждении тактики лечения пациентов с ГКМП и обструкцией ВТЛЖ при наличии рефрактерности к терапии (уровень доказательности С). Операция септальной миоэктомии, выполненная в специализированном центре, может быть эффективной у большинства пациентов с лекарственно-рефрактерной ГКМП с обструкцией ВТЛЖ (уровень доказательности В). Операция септальной миоэктомии, выполненная в специализированном центре, может быть эффективна у детей с ГКМП с выраженной обструкцией в покое (градиент >50 мм рт.ст.) при неэффективности стандартной медикаментозной терапии (уровень доказательности С). Когда операция противопоказана или есть высокий риск из-за наличия сопутствующих заболеваний или пожилого возраста пациента, спиртовая абляция гипертрофированного отдела МЖП, выполненная в специализированном центре, может быть эффективна у пациентов с ГКМП с обструкцией ВТЛЖ и выраженными симптомами, с рефрактерностью к медикаментозной терапии (как правило, СН III-IV ФК по NYHA) (уровень доказательности В).

Класс IIб. Спиртовая абляция, выполненная в специализированном центре, может рассматриваться как альтернатива миоэктомии у пациентов с ГКМП с рефрактерными к терапии симптомами и обструкцией ВТЛЖ, если после тщательного обсуждения пациент отдает предпочтение абляции (уровень доказательности В). Эффективность спиртовой абляции неизвестна у пациентов с ГКМП с выраженной гипертрофией МЖП, поэтому не рекомендована таким пациентам (уровень доказательности С).

Класс III - вредно! Протезирование МК для уменьшения симптомов обструкции ВТЛЖ не должно выполняться у пациентов с ГКМП при возможности выполнения редукции МЖП (уровень доказательности С). Спиртовая абляция не должна выполняться у пациентов с ГКМП с сопутствующими заболеваниями, независимо от их хирургической коррекции (например, коронарное шунтирование при ИБС), когда миоэктомия может быть частью операции (уровень доказательности С). Спиртовая абляция не должна выполняться у пациентов с ГКМП младше 21 года и у взрослых младше 40 лет, если миоэктомия является оптимальным вариантом лечения (уровень доказательности С).

Электрокардиостимуляция

Класс IIа. У пациентов с ГКМП двухкамерная АВ-стимуляция (из верхушки ПЖ) может уменьшить симптомы обструкции ВТЛЖ при условии, что изначально двухкамерный стимулятор был установлен не по причине ГКМП (уровень доказательности В).

Имплантация кардиовертера-дифибриллятора

Класс I. При наличии документированной остановки сердца, фибрилляции желудочков или гемодинамически значимой ЖТ (уровень доказательности В).

Класс IIа:

• ВСС, предположительно вызванная ГКМП, у родственников первой степени родства (уровень доказательности С);
• один и более необъяснимых синкопальных состояний (уровень доказательности С);
• неустойчивая ЖТ (особенно у пациентов моложе 30 лет) при наличии других ФР ВСС (уровень доказательности С);
• аномальная реакция АД на нагрузку при наличии других ФР ВСС (уровень доказательности С).

Класс III: имплантация КВДФ не показана при отсутствии симптомов, при отсутствии риска ВСС, при занятиях легкой атлетикой (уровень доказательности С).

Трансплантация сердца

Пациенты с прогрессирующей СН вследствие дилатационной фазы ГКМП или с необструктивной ГКМП без эффекта от других методов лечения должны рассматриваться как кандидаты на трансплантацию сердца (ТС) (класс рекомендаций I, уровень доказательности В).

Прогноз

Варьирует в крайне широких пределах. В целом наиболее благоприятный по сравнению с другими КМП. Большинство случаев заболевания характеризуются доб­рокачественным течением. Злокачественное течение, прогрессирование симптомов, случаи ВСС ассоциированы с генетическими показателями риска, факторами среды, сопутствующей патологией.

Наследственные синдромы с гипертрофической кардиомиопатией

Наследственные синдромы с ГКМП занимают важное место, составляя до 1/3 случаев среди пациентов первого года жизни и 1/4 случаев среди всех пациентов в возрасте 0-18 лет.

Болезнь Данон

Наследственные синдромы с ГКМП у детей и подростков чаще всего связаны с мутациями в гене цАМФ-активированной протеинкиназы-γ2 (PRKAG2) и мутацией в гене лизосом-ассоциированного мембранного протеина 2 (LAMP2) - болезнь Данон.

Клиническое течение. Клинические признаки КМП, связанной с дефектами гена LAMP2, - выраженная гипертрофия миокарда, синдром преждевременного возбуждения желудочков. В отличие от миофиламентной ГКМП, для болезни Данон характерно быстрое прогрессирование ХСН. Этиопатогенетическое лечение не разработано. Прогрессирующее поражение проводящей системы и опасные для жизни желудочковые нарушения ритма сердца (ЖНРС) в ряде случаев являются основанием к постановке искусственного водителя ритма и/или ИКД. При этом заболевании имеется высокий риск внезапной смерти. При условии прогрессирования ХСН ТС - единственно возможный метод лечения. В противоположность КМП, вызванной мутациями гена LAMP2, течение и прогноз КМП, обусловленной мутациями в гене PRKAG2, относительно благоприятен. Лечение, как и при болезни Данон, симптоматическое.

Гипертрофический фенотип нередко является одним из проявлений врожденных полиорганных синдромов (9%), причем в ряде случаев может стать первым, наиболее ярким, а иногда единственным признаком заболевания, что становится предпосылкой к гипердиагностике ГКМП. По данным вышеупомянутого Регистра кардиомиопатий у детей (2007), среди врожденных полиорганных синдромов наиболее частым является синдром Нунан с ГКМП (77,9% случаев).

Синдром Нунан с гипертрофической кардиомиопатией

Частота встречаемости синдрома Нунан с ГКМП в популяции оценивается как 1 случай на 1000-2500 новорожденных. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, типичная совокупность клинических проявлений синдрома описана при наличии мутаций одного из 9 генов (PTPN 11, SOS 1, KRAS, NRAS, RAF1, BRAF, SHOC 2, MEK1 и CBL), кодирующих белки, участвующие в сигнальных путях RAS-митоген-активируемых протеинкиназных каскадов.

Клиническое течение. Клинические проявления синдрома Нунан могут значительно варьировать. Основные признаки заболевания:

• ВПС (преимущественно правосторонние) и/или ГКМП;
• лицевой дизморфизм (птоз, низко посаженные ушные раковины, микрогнатия);
• низкорослость, изменения грудной клетки;
• широкая шея;
• задержка психического развития разной степени;
• крипторхизм;
• гидронефроз.

Кардиальная патология играет важнейшую роль в прогнозе у таких пациентов. Описаны случаи ВСС, а также позднего дебюта клинических проявлений со стороны ССС. Это подчеркивает важность регулярного кардиологического обследования пациентов с синдромом Нунан с ГКМП.

Синдром LEOPARD

Аллельный вариант синдрома Нунан при мутациях гена PTNN 11.

Клиническое течение. LEOPARD-синдром - это редкое аутосомно-доминантное заболевание с высокой пенетрантностью и разнообразной экспрессивностью. LEOPARD - акроним, отражающий основные проявления заболевания:

L - lentigines (лентиго - пятна на коже цвета кофе с молоком и/или темно-коричневые "кофейные" пятна);

E - electrocardiographic abnormalities (изменения на ЭКГ, как правило, нарушения проводимости);

O - ocular hypertelorism (глазной гипертелоризм);

P - pulmonary stenosis or HCM (пульмональный стеноз или ГКМП);

A - abnormalities of genitalia (изменения гениталий);

R - retardation of growth (задержка роста);

D - deafness (глухота).

Диагностика и дифференциальная диагностика. Диагностические критерии синдрома LEOPARD: множественное лентиго + 2 других признака или наличие множественного лентиго у родственника первой линии родства + 3 других признака заболевания у пациента. Установлены некоторые отличительные особенности гипертрофического фенотипа при конкретных врожденных полиорганных заболеваниях в сравнении с саркомерной ГКМП. Сравнительный анализ данных ЭхоКГ пациентов с синдромами LEOPARD и Нунан с аналогичными показателями пациентов с идиопатической ГКМП показал следующие различия: более выраженная гипертрофия миокарда желудочков, в большей степени была изменена диастолическая функция миокарда, чаще наблюдалась обструкция ВТЛЖ, двухжелудочковая обструкция и дилатация КА. Таким образом, ввиду этиологической гетерогенности выявление КМП с гипертрофическим фенотипом диктует необходимость проведения дифференциальной диагностики и выделения пациентов с ГКМП - болезнью саркомера и наследственными синдромами с КМП.

Лечение. На сегодняшний день этиопатогенетического лечения для пациентов не разработано. Опубликованы экспериментальные данные, свидетельствующие об эффективности применения рапамицина в лечении гипертрофии миокарда у мышей с мутацией Y 279C в гене PTPN 11, являющемся одним из генов, ответственных за развитие синдромов LEOPARD и Нунан. Также описаны особенности хирургической коррекции ГКМП при синдроме LEOPARD.

Прогноз определяется степенью пенетрантности и экс­прессивности заболевания.

Литература/References

1. Gersh B.J., Maron B.J., Robert O., et al. ACCF/AHA Guideline for the Diagnosis and Treatm Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guide-linesent of Hypertrophic Cardiomyopathy: A Report of the American College of Cardiology. Circulation. 2011; 124.
2. Boss J.M., Ommen S.R., et al. Genetics of hypertrophic cardiomyopathy: one, two, or more diseases? Curr Opin Cardiol. 2007; 22 (3): 193-9.
3. P. The 2006 American Heart Association Classification of Cardiomyopathies Is Not the Gold Standard. Circ Heart Fail. 2008; (1): 77-80.
4. Cerrato F., Pacileo G., et al. A standard echocardiographic and tissue Doppler study of morphological and functional findings in children with hypertrophic cardiomyopathy compared to those with left ventricular hypertrophy in the setting of Noonan and LEOPARD syndromes. Cardiol Young. 2008; 18: 575-80.
5. Wilkinson J.D., Sleeper L.A., Alvarez J.A., Bublik N., et al. The Pediatric Cardiomyopathy Study Group. The Pediatric Cardiomyopathy Registry: 1995-2007. Prog Pediatr Cardiol. 2008; 25 (1): 31-6.
6. Sarkozy A., Digilio M., et al. Leopard syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2008; 3: 1-8.

Некомпактный миокард левого желудочка

Некомпактный миокард левого желудочка (НМЛЖ) - заболевание сердца, характеризующееся двухслойным миокардом, множественными выступающими трабекулярными структурами и глубокими межтрабекулярными карманами, сообщающимися с полостью ЛЖ. В соответствии с классификацией КМП Американской ассоциации сердца (AHA, 2006) НМЛЖ относят к первичным КМП генетической природы. В литературе описаны аутосомно-доминантный и Х-сцепленный типы наследования.

Распространенность

Истинная распространенность НМЛЖ на сегодняшний день неизвестна и варьирует в значительной степени в зависимости от выборки пациентов.

Эпидемиологическое исследование КМП у австралийских детей показало, что частота развития НМЛЖ составила 9,2% среди всех диагностированных КМП и занимала 3-е место в структуре КМП после ГКМП и ДКМП. Эти данные сопоставимы с результатами, согласно которым распространенность НМЛЖ среди детей составила 9,5%. C. Lilje и соавт. выявили признаки некомпактности миокарда у 1,26% пациентов в педиатрической популяции, у большей части которых (69%) отмечали и другие пороки развития сердца. Среди взрослого населения, по некоторым данным, распространенность НМЛЖ составляет 0,014-1,3%.

Возраст, при котором впервые выявляется данная патология, чрезвычайно вариабелен. В литературе описаны случаи, диагностированные внутриутробно, а самому пожилому пациенту, которому был поставлен диагноз, было 94 года. В серии крупных исследований в 56-82% случаев некомпактный миокард ЛЖ был выявлен у мужчин.

Клинико-генетические сопоставления

Мутации генов, ассоциированные с данным заболеванием, подробно изучены. К ним относят мутации генов, кодирующих митохондриальную функцию белков цитоскелета и саркомера. По некоторым данным, многие мутации не только приводят к развитию НМЛЖ, но и вовлечены в патогенез ГКМП и ДКМП.

Так, НМЛЖ очень часто обнаруживают при семейных формах ДКМП как у представителей мужского, так и женского пола, что говорит в пользу аутосомного типа наследования. На Европейском конгрессе кардиологов (2011) была выдвинута гипотеза о том, что гены, кодирующие ионные каналы, вовлечены в этиопатогенез НМЛЖ, модифицируя тяжесть течения болезни. С данной патологией ассоциированы некоторые гены, среди них Х-хромосомный G4.5 (TAZ) ген, кодирующий таффазин. Мутации в G4.5 (TAZ) также сцеплены с синдромом Барта, Х-хромосомным рецессивным заболеванием, которое характеризуется миопатией скелетных мышц, эндокардиальным фиброэластозом, нейтропенией, дисфункцией митохондрий и другими метаболическими нарушениями.

В зарубежной литературе описана взаимосвязь НМЛЖ и нейромышечных расстройств, сосуществование НМЛЖ и ГКМП как в одной семье, так и в одном пациенте. НМЛЖ может возникать изолированно или в сочетании с ВПС, такими как ДМЖП или стеноз пульмонального клапана. В большинстве случаев при этом состоянии поражается ЛЖ. Вовлечение в процесс обоих желудочков - редкое явление.

В зарубежной литературе описаны единичные случаи бивентрикулярного некомпактного миокарда. Еще реже встречается изолированный некомпактный миокард ПЖ.

Клиническое течение

В классическую триаду осложнений НМЛЖ входят СН, аритмии (включая ВСС), системные эмболии (табл. 1).

Диагностика и дифференциальная диагностика

В связи со сложностью диагностики, недостаточной осведомленностью врачей об этом заболевании, схожестью симптоматики с другими состояниями НМЛЖ часто является нераспознанным, и больному выставляются самые разнообразные диагнозы. Так, по данным F. Ichida и соавт., диагноз НМЛЖ у детей был пропущен в 89% случаев. Первоначально детям ставили диагноз ДКМП (37%), ГКМП (14%), дилатационной фазы ГКМП (11%), апикальной ГКМП (4%), эндокардиального фиброэластоза (14%), РКМП (4%), миокардита (4%). Стандартное ЭхоКГ - первый метод диагностики НМЛЖ. Критерии оценки были предложены R. Jenni и соавт. [4]. ЭхоКГ-признаками неблагоприятного прогноза служат соотношение некомпактного и компактного слоев миокарда ЛЖ, число пораженных сегментов, конечный диастолический размер ЛЖ.

Тем не менее при ЭхоКГ узость акустического окна может стать ограничением для этой методики, особенно при визуализации верхушки ЛЖ. В подобных случаях лучше применять ЭхоКГ с контрастированием миокарда и МРТ сердца. S.E. Petersen и соавт. [5] наглядно продемонстрировал, что некомпактный миокард может быть диагностирован с помощью МРТ сердца, используя соотношение толщины трабекулярного и компактного слоев в диастолу со значением выше 2,3. Часто НМЛЖ принимают за ДКМП или ГКМП, в то время как прогноз и лечение существенно различаются. Дифференциальную диагностику проводят с другими заболеваниями, особенно с теми, при которых поражается верхушка желудочков, такими как верхушечная ГКМП, аритмогенная дисплазия ПЖ, эндокардиальный фиброэластоз, тромбы в ЛЖ.

Лечение

Этиопатогенетического лечения при НМЛЖ не существует. Существует большая когорта бессимптомных пациентов, у которых выявление некомпактного миокарда возможно при проведении рутинного ЭхоКГ или путем семейного скрининга. Пациенты с НМЛЖ имеют высокий риск тяжелых осложнений, в том числе ВСС, или смерти от кардиальных причин. Врачебная тактика направлена на коррекцию проявлений ХСН, коррекцию опасных для жизни ЖНРС с помощью антиаритмической терапии и имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ИКД), профилактику тромбоэмболических осложнений. Имплантацию ИКД выполняют в качестве вторичной профилактики ВСС у пациентов, которым ранее проводили реанимационные мероприятия по поводу клинической смерти или документированных желудочковых тахиаритмий высоких градаций, приводящих к остановке кровообращения. Имплантацию ИКД для первичной профилактики ВСС осуществляют у пациентов с риском развития эпизода устойчивой ЖТ, ФЖ. При рефрактерной ХСН показана ТС.

Прогноз

Неблагоприятный прогноз ассоциирован с молодым возрастом на момент дебюта заболевания, тяжестью ХСН, жизнеопасными желудочковыми тахиаритмиями.

Литература/References

1. Chin T.K., Perloff J.K., Williams R.G., et al. Isolated noncompaction of left ventricular myocardium. A study of eight cases. Circulation. 1990; 82: 507-13.
2. Ichida F., Hamamichi Y., Miyawaki T., et al. Clinical features of isolated noncompaction of the ventricular myocardium: long-term clinical course, hemodynamic properties, and genetic background. J Am Coll Cardiol. 1999; 34: 233-40.
3. Oechslin E.N., Attenhofer Jost C.H., Rojas J.R., et al. Longterm follow-up of 34 adults with isolated left ventricular noncompaction: a distinct cardiomyopathy with poor prognosis. J Am Coll Cardiol. 2000; 36: 493500.
4. Pignatelli R.H., McMahon C.J., Dreyer W.J., et al. Clinical characterization of left ventricular noncompaction in children: a relatively common form of cardiomyopathy. Circulation. 2003; 108: 2672-8.
5. Wald R., Veldtman G., Golding F., et al. Determinants of outcome in isolated ventricular noncompaction in childhood. Am J Cardiol. 2004; 94: 1581-4.
6. Murphy R.T., Thaman R., Blanes J.G., et al. Natural history and familial characteristics of isolated left ventricular non-compaction. Eur Heart J. 2005; 26: 187192.
7. Lofiego C., Biagini E., Pasquale F., et al. Wide spectrum of presentation and variable outcomes of isolated left ventricular noncompaction. Heart. 2007; 93: 65-71.
8. Aras D., Tufekcioglu O., Ergun K., et al. Clinical features of isolated ventricular noncompaction in adults longterm clinical course, echocardiographic properties, and predictors of left ventricular failure. J Card Fail. 2006; 12: 726-33.
9. Lilje C., Razek V., Joyce J.J., et al. Complications of noncompaction of the left ventricular myocardium in a paediatric population: a prospective study. Eur Heart J. 2006; 27: 1855-60.
10. Stanton C., Bruce C., Connolly H., et al. Isolated left ventricular noncompaction syndrome. Am J Cardiol. 2009; 104: 1135-8.
11. Jenni R., Oechslin E., Schneider J., et al. Echocardiographic and pathoanatomical characteristics of isolated left ventricular non-compaction: A step towards classification as a distinct cardiomyopathy. Heart. 2001; 86: 666671.
12. Petersen S.E., Selvanayagam J.B., Wiesmann F., et al. Left ventricular non-compaction: insights from cardiovascular magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol. 2005; 46: 101.

Аритмогенная дисплазия сердца

Код по МКБ‑10

I42.8. Другие кардиомиопатии.

Определение

Аритмогенная дисплазия правого желудочка (АДПЖ), чаще называемая аритмогенной дисплазией сердца (АДС), - заболевание миокарда, которое характеризуется фиброзно-жировым перерождением миокарда, затрагивающим как ПЖ, так и ЛЖ, с широкой фенотипической экспрессией клинических признаков.

Распространенность

Истинная распространенность неизвестна, по приблизительным оценкам она варьирует в пределах 1:2000-1:5000. Соотношение мужского пола к женскому примерно 3:1, но в генотипированных когортах соотношение полов равно единице.

Клинико-генетические сопоставления

Данные генетических исследований показывают, что 30-50% случаев АДС носят семейный характер. Однако, вероятно, эти показатели являются заниженными, так как подробные описания родословной не так часто встречаются. При АДС описаны два варианта наследования: аутосомно-доминантный, который является наиболее распространенным, и аутосомно-рецессивный, так называемая болезнь Наксоза. Болезнь Наксоза, обусловленная мутацией генов плакоглобина и десмоплакина, проявляется курчавыми волосами, кератодермией ладоней и подошв, КМП. Кардиальный фенотип в этих случаях представлен классической аритмогенной дисплазией ПЖ и ЛЖ. Ген десмоплакина был также первым из генов, выявленным при аутосомно-доминантной форме АДС. Этот фенотип был "классической аритмогенной дисплазией" с клиническими проявлениями в виде аритмии, внезапной смерти и вовлечением ПЖ и ЛЖ по мере прогрессирования заболевания. Ген плакофиллина‑2 кодирует десмосомальный белок plakophilin‑2 (PKP2). РКР2-мутации были обнаружены у 1143% пациентов. PKP2 - довольно распространенная мутация, особенно в случаях с документированным семейным анамнезом. Десмоглеин - еще один компонент десмосом, а десмоглеин‑2 (DSG2) - единственная изоформа, экспрессированная в кардиомиоцитах. Морфологические изменения ПЖ были представлены у 66% носителей этого гена, вовлечение ЛЖ - у 25%.

Клиническое течение

Многие пациенты изначально не имеют симптомов. В свою очередь, симптомы слабо коррелируют со степенью тяжести заболевания. Дебют заболевания, как правило, происходит в возрасте от 20 до 40 лет, но иногда это происходит в детстве. Внезапная смерть может быть первым симптомом, особенно у детей и молодых мужчин. Обычно описывают 4 этапа заболевания:

• латентный;
• симптоматические желудочковые аритмии из ПЖ;
• изолированная правожелудочковая недостаточность;
• дилатационная бивентрикулярная КМП.

АДПЖ наиболее часто проявляется неустойчивой ЖТ и обмороками. Некоторые области правого желудочка классически вовлечены в процесс - это так называемый треугольник дисплазии (выносящий тракт, верхушка, субтрикуспидальная область). В последних исследованиях с использованием МРТ доказано, что у большинства пациентов в самом начале заболевания имеет место бивентрикулярная патология. Таким образом, более правильное название этой патологии - АДС.

Диагностика и дифференциальная диагностика

К сожалению, АДС не может быть диагностирована на основании только одного теста, как, например, ЭхоКГ для ГКМП. Группа критериев (см. ниже), принятая в 1994 г., полезна для постановки диагноза, однако обладает низкой чувствительностью для членов семей пациентов с АДС и бессимптомных молодых людей с повышенным риском внезапной смерти. В 2010 г. предложены новые критерии, включающие:

• ФВ ПЖ <40% по данным МРТ;
• морфологию неустойчивой или устойчивой ЖТ при блокаде левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ);
• наличие инверсии зубца Т в правых грудных отведениях, перешедшей из "малых" в "большие" критерии.

Для постановки диагноза АДПЖ требуется комбинация из двух "больших", одного "большого" и двух "малых" критериев или четырех "малых" критериев.

Критерии рабочей группы по диагностике аритмогенной дисплазии правого желудочка (2010)

Глобальная или региональная дисфункция правого желудочка или структурные изменения

"Большие" критерии

2D ЭхоКГ:

- региональная акинезия, дискинезия или аневризма ПЖ;

и 1 критерий из следующего:

- PLAX RVOT ≥32 мм (с пересчетом на площадь поверхности тела (ППТ) [PLAX/BSA] ≥19 мм/м²);

- PSAX RVOT ≥36 мм (с пересчетом на ППТ [PSAX/BSA] ≥21 мм/м²);

или FAC (fractional area change) ≤33%.

(PLAX RVOT - выходной тракт ПЖ по длинной оси в парастернальной позиции; PSAX RVOT - выходной тракт ПЖ по короткой оси в парастернальной позиции.)

МРТ:

- региональная акинезия, дискинезия ПЖ или асинхронное сокращение ПЖ;

и 1 критерий из следующего:

- отношение конечно-диастолического объема к BSA (ППТ) >110 мл/м² (мужчины) или >100 мл/м² (женщины);

или ФВ ПЖ <40%.

Ангиография ПЖ:

- региональная акинезия, дискинезия или аневризма ПЖ.

"Малые" критерии

2D ЭхоКГ:

- региональная акинезия, дискинезия ПЖ;

и 1 критерий из следующего (конец диастолы):

- PLAX RVOT от ≥29 до ≤32 мм (с пересчетом на ППТ [PLAX/BSA] от ≥16 до <19 мм/м²);

- PSAX RVOT от ≥32 до <36 мм (с пересчетом на ППТ [PSAX/BSA] от ≥18 до <21 мм/м²);

или FAC (fractional area change) от >33% до ≤40%.

МРТ:

- региональная акинезия, дискинезия ПЖ или асинхронное сокращение ПЖ;

и 1 критерий из следующего:

- отношение конечно-диастолического объема к BSA (ППТ) от ≥100 до <110 мл/м² (мужчины) или от ≥90 до <100 мл/м² (женщины);

или ФВ ПЖ от >40 до ≤45%.

Характеристика ткани стенок правого желудочка

"Большие" критерии

Миоциты <60% при морфометрическом анализе (или <50% при подсчете), с замещением фиброзной тканью миокарда свободной стенки ПЖ в ≥1 образце.

"Малые" критерии

Миоциты 60-75% при морфометрическом анализе (или 50-65 при подсчете), с замещением фиброзной тканью миокарда свободной стенки ПЖ в ≥1 образце.

Аномалии реполяризации

"Большие" критерии

Инвертированные волны Т в правых грудных отведениях (V₁, V₂ и V₃), помимо пациентов >14 лет [при отсутствии полной блокады правой ножки пучка Гиса (БПНПГ) QRS ≥120 мс].

"Малые" критерии

Инвертированные волны Т в отведениях V₁, V₂ у пациентов >14 лет (при отсутствии полной БПНПГ) или в V₄, V₅ , V₆.

Инвертированные волны Т в отведениях V₁, V₂, V₃ и V₄ у пациентов >14 лет с полной БПНПГ.

Аномалии деполяризации/проведения

"Большие" критерии

Волна эпсилон (повторяемые низкоамплитудные сигналы между концом QRS-комплекса до начала волны T) в правых грудных отведениях (V₁-V₃).

"Малые" критерии

Поздние потенциалы при сигнал-усредненной ЭКГ в ≥1 из 3 следующих параметров, при отсутствии длительности QRS ≥110 мс при стандартной ЭКГ:

- длительность QRS (fQRS) ≥114 мс;

- длительность терминальной QRS <40 мкВ (низкоамплитудная длительность сигнала) ≥38 мс;

- среднеквадратичное значение вольтажа 40 мс ≤20 мкВ.

Терминальная (конечная) активационная длительность QRS ≥55 мс, измеряемая от самого низкого уровня S-волны до конца QRS, включая R’, в V₁, V₂ или V₃, при отсутствии полной БПНПГ.

Аритмии

"Большие" критерии

Неустойчивая или устойчивая ЖТ с морфологией блокады ЛНПГ и/или передневерхнего разветвления ЛНПГ (отрицательные QRS в отведениях II, III и aVF и положительные в отведении aVL).

"Малые" критерии

Неустойчивая или устойчивая ЖТ с морфологией блокады ЛНПГ и/или задненижнего разветвления ЛНПГ (положительные QRS в отведениях II, III и aVF и отрицательные в aVL).

>500 желудочковая экстрасистолия за 24 ч (суточное мониторирование ЭКГ).

Семейный анамнез

"Большие" критерии

АДПЖ/АДС подтверждена у родственника первой степени родства (ближайшего) по современным Критериям рабочей группы.

АДПЖ/АДС подтверждена патологоанатомически при аутопсии или при хирургическом вмешательстве у родственника первой степени родства.

Идентификация патогенной мутации (А), ассоциированной или возможно ассоциированной с аритмогенной дисплазией ПЖ и/или ЛЖ у пациента.

"Малые" критерии

Семейный анамнез АДПЖ/АДС у родственника первой степени родства, у которого невозможно определить, соответствует ли диагноз по современным Критериям рабочей группы.

Преждевременная внезапная смерть (<35 лет) за счет предполагаемой АДПЖ/АДС у родственника первой степени родства.

АДПЖ/АДС подтверждена патологоанатомически или по настоящим (современным) Критериям рабочей группы у родственника второй степени родства.

Точный диагноз: 2 "больших", или 1 "большой" и 2 "малых" критерия, или 4 "малых" критерия из разных категорий.

Пограничный диагноз: 1 "большой" и 1 "малый" или 3 малых критерия из разных категорий.

Возможный диагноз: 1 "большой" или 2 "малых" критерия из разных категорий.

Гипокинезия не включена в эти или последующие определения аномалии регионального движения стенок ПЖ в этих модифицированных критериях.

При наличии правожелудочковой тахикардии должны быть исключены следующие заболевания сердца:

• врожденные заболевания сердца (тетрада Фалло, первичная легочная гипертензия, аномалия Эбштейна);
• приобретенные заболевания трехстворчатого клапана;
• ДКМП с преимущественным поражением ПЖ;
• некомпактный ЛЖ и ПЖ;
• ИМ ПЖ.

Дифференциальную диагностику проводят с ДКМП, некомпактным миокардом ЛЖ и ПЖ, системным саркоидозом с преимущественным поражением сердца и др.

Лечение

На настоящий момент отсутствуют клинические исследования, которые изучали бы эффективность антиаритмических препаратов для лечения ЖНРС у пациентов с АДПЖ/АДС. Однако в ряде случаев показано, что β-адреноблокаторы, соталол и амиодарон являются эффективными (табл. 2). Влияние медикаментозной терапии на уровень смертности не установлено. У больных с документированными устойчивыми желудочковыми нарушениями сердечного ритма медикаментозная терапия может рассматриваться в качестве альтернативы ИКД в случаях, когда имплантация устройства невозможна. Краткосрочная частота успеха при катетерной абляции варьирует в пределах 60-90%, желудочковая тахикардия часто возвращается (60% случаев) и может привести к внезапной сердечной аритмической смерти. Прогрессирующий характер электрической нестабильности миокарда, лежащей в основе заболевания, предрасположенность к появлению новых аритмогенных очагов могут объяснить несоответствие между "краткосрочной" и "долгосрочной" частотой успеха при катетерной абляции.

КВДФ - это наиболее эффективное предупреждение внезапной аритмической смерти. Однако точная роль данного подхода в изменении естественного течения АДС, предотвращении внезапной и невнезапной смерти подлежит анализу в проспективных исследованиях на больших когортах пациентов.

Прогноз

Прогноз неблагоприятный. АДПЖ/АДС - это прогрессирующее заболевание, финальная стадия которого требует ТС. Описаны случаи фиброзно-жирового перерождения миокарда донорского сердца.

Литература/References

1. Cox M.G., van der Zwaag P.A., van der Werf C., et al. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy: Pathogenic desmosome mutations in index-patients predict outcome of family screening: Dutch arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy genotype-phenotype follow-up study. Circulation. 2011; 123: 2690-700.
2. Marcus F.I., McKenna W.J., Sherrill D., et al. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: Proposed modification of the task force criteria. Circulation. 2010. 121: 1533-41.
3. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: A report of the American college of cardiology/American heart association task force and the European society of cardiology committee for practice guidelines (writing committee to develop guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death): Developed in collaboration with the European heart rhythm association and the heart rhythm society.

Рестриктивная кардиомиопатия

Коды по МКБ‑10

I42.3. Эндомиокардиальная (эозинофильная) болезнь.

I42.4. Эндомиокардиальный фиброэластоз.

I42.5. Другая рестриктивная кардиомиопатия.

РКМП характеризуется аномальной диастолической функцией вследствие нарушенного наполнения желудочков, увеличением КДД в желудочках и дилатацией предсердий. РКМП является не самостоятельным заболеванием, а скорее описательно-морфологическим термином, характеризующим множество возможных патологических состояний с поражением миокарда в качестве ведущего или всего лишь одного из симптомов.

Клиническое течение

Клиническая картина РКМП складывается из системных проявлений основного заболевания и признаков лево-, правожелудочковой или бивентрикулярной диастолической ХСН. Больные вначале жалуются на одышку, приступы удушья, слабость, утомляемость, отеки. Появляются акроцианоз, набухание шейных вен, выраженные отеки, асцит, гепатомегалия, анасарка и другие признаки. Перкуторно отмечается увеличение относительной тупости сердца вправо за счет дилатации ПП. При аускультации определяется ослабление I и II тонов сердца. На верхушке и слева от грудины в четвертом-пятом межреберьях обычно хорошо выслушивается III патологический тон сердца и систолический шум, проводящийся в левую подмышечную область. Изменения ЭКГ при РКМП неспецифичны. В зависимости от причин заболевания и характера поражения сердца на ЭКГ можно выявить:

• низкий вольтаж;
• признаки увеличения предсердий (Р-mitrale и P-pulmonale);
• нарушения сердечного ритма [ФП, трепетание предсердий (ТП), пароксизмальная тахикардия (ПТ), экстрасистолия и др.];
• неспецифические изменения реполяризации;
• нарушения проводимости (внутрижелудочковой, АВ, СА).

Наиболее характерные гемодинамические и морфологические признаки РКМП:

• выраженное утолщение, снижение эластичности, ригидность эндокарда и/или миокарда;
• нарушение диастолической функции ЛЖ и ПЖ, фиксированное нарушение заполнения кровью одного или обоих желудочков, причем их заполнение кровью осуществляется только в начале периода быстрого наполнения;
• уменьшение размеров полости желудочков и прогрессирующая дилатация предсердий;
• застойная бивентрикулярная преимущественно правожелудочковая ХСН;
• образование внутрисердечных тромбов и повышение риска тромбоэмболических осложнений.

Клинико-генетические сопоставления

Генетические причины РКМП наиболее длительное время оставались неизученными. Частота идиопатических генетически обусловленных РКМП (обусловленных мутациями генов, кодирующих выработку белков кардиомиоцита) среди других видов КМП составляет 2-5%. Для изучения причин развития РКМП был использован подход кандидатных генов, и таким путем в качестве причин РКМП были описаны гены, изначально связанные с развитием ГКМП и ДКМП. Примерно в 30% случаев идиопатическая РКМП носит наследственный характер, т. е. у родственников первой линии родства удается выявить признаки наследственной патологии сердца, например РКМП, ДКМП, ГКМП, НМЛЖ или ВПС. Наиболее частые генетические причины идиопатической РКМП - мутации генов десмина, актина, миозина, тропонина I и тропонина Т.

Рестриктивные кардиомиопатии, связанные с мутациями гена десмина

К настоящему времени описано более 30 мутаций гена десмина, большинство из них вызывает развитие дистальной миофибриллярной миопатии, КМП или их сочетания.

В клинической картине десминовых КМП на первый план выступают нарушения проводимости. Наиболее часто болезнь начинается с нарушений АВ-проводимости, которые за короткое время прогрессируют, приводя к полному АВ-блоку. Часто синкопальные состояния являются первым клиническим проявлением заболевания и требуют постановки электрокардиостимулятора. Нарушения ритма - одна из частых причин летального исхода, обусловливают высокую частоту внезапной смерти у таких больных. В связи с этим общепринятой тактикой при семейных случаях заболевания является постановка ЭКС при минимальных нарушениях проводимости, еще на этапе БНПГ. Более сложны в плане распознавания спорадические случаи, особенно если нарушения проводимости являются первым и долгое время единственным проявлением заболевания. В этом случае нарушения проводимости могут первоначально расцениваться как проявление/следствие миокардита и привести к ВСС пациента. Другим признаком десминовой КМП может являться дилатация камер сердца, приводящая к снижению систолической функции и развитию застойной СН, часто с поражением преимущественно правых отделов сердца. Для десминовой ГКМП, РКМП, ДКМП характерно ее сочетание с дистальной миопатией, которая длительное время может иметь субклиническое течение и выявляться при электромиографии и исследовании биоптатов скелетной мышцы. Прогрессирование ХСН в сочетании с нарушениями ритма и рефрактерностью к медикаментозной терапии является показанием к ТС - единственному методу лечения таких больных.

Рестриктивные кардиомиопатии, связанные с мутациями гена тропонина I

На настоящий момент известно более 30 мутаций гена тропонина I, вызывающих ГКМП, РКМП или ДКМП. Большинство мутаций являются точечными. Частота мутаций гена тропонина I среди больных идиопатической РКМП составляет 15-30%, а среди больных идиопатической ГКМП варьирует в пределах 5-7%. Мутации гена тропонина I характеризуются 50% пенетрантностью, широким диапазоном толщины стенки миокарда, выраженной гетерогенностью клинических проявлений между разными семьями и даже внутри одной семьи. В большинстве случаев регистрируют ДД. У пациентов с РКМП, обусловленной мутациями тропонина I, нередко выявляют выраженный феномен "disarray", характерный в большей степени для ГКМП. При выявлении случаев КМП, обусловленных мутациями гена сердечного тропонина I, рекомендовано наблюдение пациентов в специализированных центрах с целью своевременного решения вопроса о ТС.

Рестриктивные кардиомиопатии, связанные с мутациями гена тяжелых цепей β-миозина

Мутации гена тяжелых цепей β-миозина ранее были описаны в качестве причин ГКМП и ДКМП. Связь данного гена с РКМП была впервые показана только в 2008 г. Мутация β-миозина была описана у ребенка 1,5 лет, у которого имело место быстрое прогрессирование СН с сохранной ФВ, приведшей к ТС (успешной) в возрасте 2 лет. Найденная мутация (G768R) была также обнаружена у отца ребенка, который в возрасте 27 лет не имел симптомов заболевания и имел нормальные показатели ЭхоКГ. Причины такого различия в пенетрантности мутации не до конца изучены и, возможно, могут заключаться во влиянии генов-модификаторов, факторов внешней среды и вкладе сопутствующего генотипа.

Рестриктивные кардиомиопатии, связанные с мутациями гена тропонина Т

Мутации сТрТ ассоциированы с повышенным риском внезапной смерти. Генетический скрининг с целью исключения мутаций сТрТ в семьях с описанными случаями синдрома внезапной смерти должен являться необходимой частью диагностических мероприятий. Мутация тропонина Т в качестве причины развития РКМП была также впервые описана у ребенка в возрасте 1 года в сочетании с полиморфизмом миозин-связывающего белка С. Мутация не обнаруживалась ни у одного из родителей, не была описана ранее ни в связи с ГКМП, ни с ДКМП и, таким образом, явилась возникшей de novo.

Рестриктивные кардиомиопатии, связанные с мутациями гена актина

Патология актина является редкой (<1% всех случаев) причиной развития РКМП. Для сравнения среди больных с апикальной формой гипертрофии (верхушечная ГКМП) мутации актина могут встречаться с частотой до 50%. Мутация гена сердечного актина впервые была описана при семейном случае КМП, где у ребенка в возрасте 8 лет была диагностирована РКМП, а отец ребенка умер после ТС в связи с ДКМП. В данном случае отмечались большая вариабельность клинических проявлений внутри одной семьи, сочетание нескольких фенотипов КМП и различный возраст манифестации заболевания.

Диагностика и дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика рестриктивного фенотипа сложна и требует проведения большого количества специальных диагностических тестов и процедур. В клинической практике наиболее часто диагностируют синдром РКМП, при этом кардиальный фенотип является частью сложных наследственных синдромов с вовлечением многих систем и органов. По аналогии с ГКМП РКМП может являться одним из проявлений болезней накопления, например болезни Гоше, Фабри-Андерсена, Помпе, нервно-мышечных заболеваний, а также частью наследственного кардиофациального синдрома Нунан или системных форм амилоидоза, гемохроматоза, саркоидоза. РКМП могут быть одним из проявлений системных заболеваний соединительной ткани (склеродермия), карциноидного синдрома. Редкими причинами РКМП могут быть поражения эндокарда, связанные с гиперэозинофильным синдромом или токсическим воздействием ЛС (хлорохин, эрготамин, серотонин, ртуть). Даже при возможности молекулярно-генетического исследования при обнаружении рестриктивного фенотипа по данным ЭхоКГ на первом этапе должны быть исключены все известные причины, в первую очередь констриктивный перикардит. Диагноз РКМП, обусловленной мутациями генов белков кардиомиоцита, на сегодняшний день в большой степени является диагнозом исключения. При исключении всех вышеописанных причин можно подозревать какой-либо вариант генетически обусловленной РКМП.

Лечение

Этиопатогенетические подходы к терапии РКМП, обус­ловленной мутациями генов белков кардиомиоцита, в настоящее время не существует. Проводят симптоматическое лечение. В ряде случаев ТС - единственный радикальный метод лечения.

Прогноз

Прогноз при РКМП, обусловленной мутациями генов белков кардиомиоцита, крайне тяжелый, и 2-летняя выживаемость от начала появления симптомов заболевания составляет менее 50%. Продолжительность жизни при дебюте идиопатической РКМП в детском возрасте без ТС в среднем составляет 2,5 года, причем девочки имеют худший прогноз, чем мальчики.

Литература/References

1. Arbustini E., Pasotti M., Pilotto A., et al. Desmin accumulation restrictive cardiomyopathy and atrioventricular block associated with desmin gene defects. Eur J Heart Fail. 2006; 8: 477-83.
2. Peddy S.B., Vricella L.A., Crosson J.E., et al. Infantile restrictive cardiomyopathy resulting from a mutation in the cardiac troponin T gene. Pediatrics. 2006; 117: 1830-3.
3. Mogensen J., Kubo T., Duque M., et al. Idiopathic restrictive cardiomyopathy is part of the clinical expression of cardiac troponin I mutations. J Clin Invest. 2003; 111: 209-16.
4. Kaski J.P., Syrris P., Burch M., et al. Idiopathic restrictive cardiomyopathy in children is caused by mutations in cardiac sarcomere protein genes. 2008; 94: 1478-84.

Гиперэозинофильные синдромы с рестриктивной кардиомиопатией

Гиперэозинофильный синдром (ГС) определяется как устойчивая гиперэозинофилия (>1,5×10⁶/л эозинофилов в течение более 6 мес) с признаками полисистемного органного поражения при отсутствии известных причин эозинофилии. Этот синдром может наблюдаться при множестве системных заболеваний, но наиболее часто он вызван миелопролиферативными заболеваниями (М-вариант) или аномальной гиперпродукцией эозинофилопоэтических цитотоксинов (IL‑5), субпопуляцией Т-клеток (L-вариант). Гиперэозинофилия часто сопровождает аутоиммунные заболевания, ревматоидный артрит, паразитарные инфекции или эозинофильный лейкоз. Определяющий момент в поражении тканей и органов при гиперэозинофильных синдромах - инфильтрация и цитотоксическое воздействие эозинофилов с высвобождением из их гранул активных субстанций (эозинофильный нейротоксин, эозинофильная пероксидаза). Получены первые данные об эффективности циклоспорина при лимфоцитарном варианте ГС.

Эндокардит Леффлера

Эозинофильный эндокардит Леффлера - одно из проявлений гиперэозинофильного синдрома с преимущественным поражением сердца, наблюдается примерно в 50-60% случаев этого заболевания. Синонимами эндокардита Леффлера могут являться эозинофильное поражение эндокарда и эозинофильный фибропластический эндокардит.

Этиопатогенез эндокардита Леффлера до сих пор остается неясным. Утолщение эндокарда одного или обоих желудочков происходит вследствие инфильтрации и дегрануляции эозинофилов с развитием воспалительного ответа и формированием массивных пристеночных тромбов. Это способствует увеличению ригидности эндокарда, развитию типичного рестриктивного фенотипа с повышением внутрижелудочкового давления, увеличением предсердий и развитием СН. В редких случаях может происходить ремоделирование сердца с развитием дилатации и систолической дисфункции. Эндокардит Леффлера сопровождается выраженным фиброзом эндокарда, тромботическими отложениями на нем и выраженной эозинофилией при исследовании периферической крови. Процесс фиброза всегда локализуется в верхушке одного или обоих желудочков. Эти изменения приводят к возникновению митральной и (или) трикуспидальной регургитации различной степени выраженности.

Клиническое течение. Для эндокардита Леффлера характерны следующие симптомы: потеря МТ, лихорадка, кашель, сыпь и ХСН. Чаще поражаются оба желудочка, реже только ЛЖ или ПЖ. Заболевание нередко осложняется системными тромбоэмболиями, неврологическими нарушениями или нарушениями функции почек.

Лечение. Определяющим в лечении эндокардита Леффлера является снижение числа циркулирующих эозинофилов и терапия основного заболевания (преднизолон, иматиниб, интерферон α). Поскольку обратное развитие фиброзного поражения эндокарда невозможно, важным для прогноза заболевания является раннее начало терапии. Хирургическое лечение эндокардита Леффлера заключается в иссечении утолщенного эндокарда и восстановлении диастолической функции ЛЖ и ПЖ.

Прогноз эозинофильного пристеночного эндокардита Леффлера неблагоприятный. Около 50% больных погибают в течение двух лет после появления клинической симптоматики поражения сердца. Наиболее частая причина смерти - полиорганная недостаточность. В ряде случаев хирургическое лечение уменьшает симптомы и улучшает прогноз.

Эндокардиальный фиброэластоз

Эндокардиальный фиброэластоз - редкое заболевание сердца, заключающееся в диффузном утолщении эндокарда вследствие пролиферации фиброзно-эластической ткани с развитием значительной ДД.

Распространенность. У взрослых эндокардиальный фиброэластоз встречается крайне редко, чаще наблюдаясь у новорожденных и детей первых лет жизни. Частота эндокардиального фиброэластоза до 1960-х годов составляла 1:5000 живорожденных.

Этиопатогенез. В патогенезе эндокардиального фиброэластоза обсуждают такие факторы, как вирусная инфекция, в частности вирус паротита, аутоиммунное поражение (антитела матерей, больных ревматическими заболеваниями, проникающие через гематоплацентарный барьер и поражающие эндокард плода). С введением тотальной вакцинации против эпидемического паротита распространенность эндокардиального фиброэластоза резко снизилась.

Около 10% случаев эндокардиального фиброэластоза являются семейными. Частота повторных случаев эндокардиального фиброэластоза при последующих беременностях составляет около 3-5%. Среди генетических причин эндокардиального фиброэластоза известны мутации гена таффазина и тяжелых цепей β-миозина. Эндокардиальный фиброэластоз может также быть проявлением мукополисахаридоза или системного дефицита карнитина. Выделяют первичный эндокардиальный фиброэластоз, не ассоци­ированный ни с какими другими врожденными аномалиями сердца, и вторичный эндокардиальный фиброэластоз, ассоциированный с аортальным стенозом, атрезией, коарктацией, дефектами перегородок или гипоплазией ЛЖ.

Клиническое течение. При эндокардиальном фиброэластозе чаще поражаются левые отделы сердца. Кардиальный фенотип представлен в большинстве случаев ДКМП и реже РКМП.

Дебют клинических проявлений с прогрессирования АВ-блокад и застойной СН ассоциирован с негативным прогнозом и сопровождается высокой смертностью.

Диагностика и дифференциальная диагностика. Наличие застойной СН при рождении ребенка, характерные признаки при ЭхоКГ и эндокардиальной биопсии - основа диагноза эндокардиального фиброэластоза. Эндокардиальный фиброэластоз может выявляться при УЗИ плода с помощью трансвагинальной ЭхоКГ, являясь в этом случае поводом для прерывания беременности. Дифференциальную диагностику проводят с другими гиперэозинофильными синдромами с РКМП.

Этиопатогенетическое лечение отсутствует.

Прогноз крайне неблагоприятный.

Литература/References

1. Miszalski-Jamka T., Szczeklik W., Sokolowsk B., et al. Cardiac involvement in hypereosinophilic syndrome. Pol Arch Med Wewn. 2013; 123 (5): 253-4.

Дилатационная кардиомиопатия

Коды по МКБ‑10

I42.0. Дилатационная кардиомиопатия.

I42.8. Кардиомиопатия неуточненная.

Определение

Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) - первичное поражение миокарда, развивающееся вследствие воздействия различных генетических и негенетических факторов и характеризующееся выраженной дилатацией камер сердца со снижением систолической функции ЛЖ и ПЖ, ДД различной степени. По данным рабочей группы экспертов ВОЗ и Международного общества кардиологов, диагноз идиопатической ДКМП можно установить только после исключения всех известных причин дилатации ЛЖ и других камер сердца.

Распространенность

Эпидемиологические исследования, проведенные в штате Миннесота (1989), оценили заболеваемость ДКМП как 6:100 000 случаев в год, при этом распространенность составила 36,5 случаев на 100 000 населения. В этих же исследованиях показано, что распространенность ГКМП составила 19,7 случаев на 100 000 населения. Однако в более поздних исследованиях неоднократно было показано, что распространенность ГКМП составляет 1:500 (или 200:100 000), т. е. в 10 раз чаще, чем в исследовании, проведенном в штате Миннесота в 1989 г. Вполне вероятно, что заболеваемость и распространенность ДКМП также значительно недооценена. В США на долю ДКМП приходится 25% от 750 000 случаев тяжелой СН. Эксперты по СН предполагают, что идиопатическая ДКМП встречается в популяции не реже, чем ГКМП (а возможно, и в 2 раза чаще). Среди всех видов КМП доля ДКМП составляет 50-60%. Известно, что вероятность развития ДКМП у людей в возрасте до 20 лет составляет 10%, в возрасте 20-30 лет - 34%, 30-40 лет - 60%, а в возрасте старше 40 лет - 90%.

Дилатационная кардиомиопатия у детей

Заболеваемость детей составляет 5-6:1 000 000 случаев в год.

Классификация:

• идиопатические формы ДКМП - 71%; возраст постановки диагноза - 2 года;
• наследственные нарушения обмена - 4%; возраст постановки диагноза - 0,9 года;
• наследственные синдромы и пороки развития - 1%; возраст постановки диагноза - 0,6 года;
• нервно-мышечные заболевания - 9%; возраст постановки диагноза - 14 лет.

Диагноз ДКМП у детей, как и у взрослых, ставится методом исключения. Однако у детей необходимо дополнительно исключить врожденные нарушения метаболизма аминокислот, жирных кислот, гликогена, гликопротеинов, мукополисахаридов, а также нарушения синтеза компонентов экстрацеллюлярного матрикса и такие заболевания, как синдромы Марфана, Элерса-Данло. Если у ребенка имеет место ДКМП неизвестной этиологии, также следует подозревать скрытую вирусную инфекцию. Семейную предрасположенность к вирусной инфекции следует рассматривать как одну из причин генетически опосредованного поражения миокарда.

Согласно классификации ВОЗ (1995), по этиологическому признаку выделяют следующие варианты первичных ДКМП:

• семейную/генетическую;
• вирусную и/или аутоиммунную;
• токсическую.

С учетом рекомендаций АНА (2006) ДКМП относят к КМП смешанного генеза. ДКМП классифицируют на:

• первичную (генетической природы, спорадические и семейные формы);
• первичную приобретенную (реализация генетической предрасположенности под воздействием факторов внешней среды);
• вторичную.

Нередко имеет место сочетание различных механизмов развития. Согласно классификационному подходу, предложенному ЕАК (2008), генез ДКМП может быть генетически обусловленный, в том числе семейного характера (с идентифицированным и неидентифицированным генетическим дефектом), а также иметь негенетический несемейный характер (с идентифицированной и неидентифицированной причиной).

Идиопатические формы ДКМП, обусловленные мутациями генов белков кардиомиоцита, - наиболее гетерогенная группа. Патогенетические механизмы наименее изучены вследствие гетерогенности. Основные группы генов, связанных с развитием ДКМП:

• белки цитоскелета - дистрофин, саркогликаны α, β, γ, метавинкулин;
• белки саркомера - β-миозин, тропомиозин, миозин-связывающий белок С, тропонин I, тропонин Т, тропонин С, α-миозин;
• белки, ассоциированные с Z-линией саркомера, и белки внутрисаркомерного цитоскелета - десмин, тайтин, телетонин, PDLIM3;
• белки ядерной мембраны - ламин А/С, LAP2;
• белки мембранных каналов - регуляторная SUR 2A субъединица, калиевого ATФ-канала.

Отсюда следует, что к развитию ДКМП приводят мутации в тех же генах, что и ГКМП. Причинные мутации генов белков кардиомиоцита определены только для 10-15% случаев ДКМП. В большинстве случаев имеет место спорадическая форма, семейный характер выявляется в 30-50% случаев. Она может носить характер изолированной ДКМП или в сочетании с нарушениями ритма, миопатиями или другими фенотипическими проявлениями. Следующий шаг - определение типа наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный. По аутосомно-доминантному типу заболевание наследуется примерно у 90% родственников пробанда с идиопатической ДКМП. Частота аутосомно-рецессивного и Х-сцепленного типа наследования составляет 1-2 и 5-10% всех случаев соответственно.

Клинико-генетические сопоставления

Мутации гена дистрофина - группа дистрофинопатий, одно из самых частых нервно-мышечных заболеваний. Наследуется по рецессивному типу, сцепленному с Х-хромосомой. Ген дистрофина - самый большой из известных на сегодняшний день, ответственный за миодистрофии Дюшенна и Беккера. В большинстве случаев выявляют делеции гена дистрофина (60-65%), на долю точечных мутаций приходится до 30%. Миодистрофия Дюшенна может проявиться выраженной мышечной слабостью и кратным (в 10-30 и более раз) повышением креатинфосфокиназы (КФК) в детстве (в возрасте 3-5 лет). В последующие годы содержание фермента в сыворотке крови начинает снижаться. К 12 годам мальчики с болезнью Дюшенна прикованы к инвалидному креслу, а к 18 годам развиваются ДКМП и проявления ХСН. Миодистрофия Беккера встречается с частотой 3:100 000 новорожденных мальчиков. Клиническая картина миодистрофии Беккера в целом аналогична миодистрофии Дюшенна. Отличия заключаются в следующем: жалобы и клинические проявления со стороны скелетных мышц при миодистрофии Беккера появляются несколько позже (в возрасте 8-15 лет). Средняя продолжительность жизни больных с миодистрофией Беккера больше, чем при болезни Дюшенна, и может составить 40 лет. У большинства пораженных развивается ДКМП в возрасте до 25 лет. Клиническая картина и данные ЭхоКГ соответствуют таковым при идиопатической ДКМП. У женщин, носителей патологического генотипа, заболевание медленно прогрессирует, и в 50 лет могут иметь место изолированный дилатационный фенотип и проявления ХСН легкой и средней степени тяжести.

Мутации генов белков дистрофин-ассоциированного комплекса: рецессивный тип наследования, близкородственные браки, признаки КМП и миопатии.

Мутации гена десмина: аутосомно-доминантный тип наследования. Патология гена, кодирующего выработку белка десмина, всегда связана с его накоплением, в отличие от патологии гена дистрофина (при миопатиях Дюшенна, Беккера определяется сниженное количество или отсутствие белка дистрофина). Уровень дистрофина при миодистрофии Дюшенна не превышает 3% нормального, при болезни Беккера он колеблется в пределах 3-20%.

Мутации гена ламина А/С: аутосомно-доминантный тип наследования, сочетание ДКМП с АВ-блокадами и желудочковыми нарушениями ритма различной степени тяжести. Возможна миопатия легкой степени. В далеко зашедшей стадии заболевания развиваются дилатация всех камер сердца, ФП, тромбоэмболические осложнения.

В 1966 г. Emery и Dreifuss описали наследственное аутосомно-доминантное и аутосомно-рецессивное, сцепленное с Х-хромосомой заболевание, характеризующееся возникновением контрактур локтевого сустава, ахиллова сухожилия и задних мышц шеи, прогрессирующей мышечной слабостью, ДКМП с нарушением АВ-проведения. Синдром получил название "мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса". В 1994 г. было установлено, что причиной случаев заболевания с Х-сцепленным типом наследования являются мутации гена белка ядерного комплекса, который был назван эмерином. Позже, в 1999 г., на примере семьи с мышечной дистрофией Эмери-Дрейфуса, нарушениями ритма и ДКМП было установлено, что причиной мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса с аутосомно-доминантным типом наследования является патология гена еще одного компонента ядерной мембраны - ламина, кодирующего белки ламины А и C. Оба этих белка, относящихся к классу промежуточных филаментов, взаимодействуют с эмерином. При этом ламины А и C полифункциональны, и различные мутации гена LMNA приводят к широкому спектру аллельных заболеваний, включающих наряду с мышечными дистрофиями различные варианты липодистрофии, полиневропатии, мандибулоакральной дисплазии и целую серию прогерических синдромов.

Дефект гена таффазина: Х-сцепленное наследование, манифестация в раннем детском возрасте, сочетание с нейтропенией и ацидурией. Синдром Барта - сердечно-мышечная миопатия с нейтропенией и митохондриальной дисфункцией. Кардиальный фенотип может быть представлен ДКМП, ГКМП, НМЛЖ, эндокардиальным фиброэластозом.

Ввиду значительной гетерогенности ДКМП, низкого процента выявления генетических причин и наличия большого количества приобретенных форм генетический скрининг не рекомендуется проводить при спорадических формах ДКМП. Генетический скрининг целесообразен при наличии семейных форм и сочетанного фенотипа (ДКМП и нарушение проводимости, ДКМП и миопатия, ДКМП с преимущественным поражением ПЖ). Обнаружение генетического дефекта позволяет проводить внутрисемейный скрининг, выявлять носителей патологического генотипа и осуществлять профилактику развития заболевания и его осложнений, в первую очередь ВСС.

Патогенез

Ремоделирование сердца при ДКМП ассоциировано с гипертрофией кардиомиоцитов и их гибелью по механизмам апоптоза, некроза, аутофагии, что сопровождается изменением качественного и количественного состава стромы миокарда. На биохимическом уровне происходит изменение экспрессии генов взрослого организма за счет активации метаболических программ плода. Длительное повышение симпатической активности приводит к десенситизации и уменьшению плотности β-адренорецепторов сарколеммы кардиомиоцитов. Нарушения обмена кальция играют важную роль в формировании систолической дисфункции ЛЖ. Ионы кальция проникают внутрь клеток через специфические каналы L-типа во время каждого сердечного сокращения и вызывают высвобождение кальция путем активации рианодиновых рецепторов. Это приводит к кратному повышению концентрации внутриклеточного кальция более чем в 10 раз. Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы - неотъемлемая составляющая патогенеза при ДКМП, независимо от ее этиологии. СН при ДКМП сопровождается активацией синтеза и секреции предсердного и мозгового натрийуретического пептида в сердце. Мозговой натрийуретический пептид считают общепризнанным маркером, позволяющим определять дальнейшую врачебную тактику. Двукратное по сравнению с нормой повышение его концентрации в плазме крови является предиктором неблагоприятного прогноза у пациентов с ХСН.

Клиническое течение

ДКМП - это клинически и генетически крайне неоднородная группа заболеваний миокарда. Заболевание чаще возникает у детей, а также у людей молодого и среднего возраста. У мужчин заболевание встречается в 2-3 раза чаще, особенно в возрасте 30-50 лет. Симптоматика развивается постепенно, длительное время больного ничего не беспокоит, а ДКМП выявляют случайно. Обязателен анализ специфических клинических признаков. Различают следующие варианты: изолированное поражение миокарда, превалирование симптомов СН, нарушений ритма и проводимости, нервно-мышечных симптомов, высокий уровень КФК, полиорганное поражение.

Дебюту заболевания предшествует длительный период скрытой систолической дисфункции. На ранних стадиях заболевания выявляют симптомы СН III ФК по NYHA. При прогрессировании левожелудочковой недостаточности возникают одышка и приступы удушья в ночное время, характерна быстрая утомляемость, нередко беспокоит мышечная слабость. Объективно выявляют кардиомегалию, ослабление I тона, акцент II тона над ЛА, патологические III и IV тоны, ритм галопа, систолический шум на верхушке и в области ТК (относительная митральная и трикуспидальная недостаточность), нарушения сердечного ритма и проводимости. В 40-50% случаев течение ДКМП осложняется возникновением желудочковых аритмий высоких градаций, возрастает риск ВСС. В 15-20% случаев возникают пароксизмы ФП с последующим переходом в постоянную форму, что резко увеличивает риск тромбоэмболических осложнений на фоне систолической дисфункции миокарда. Признаки правожелудочковой недостаточности появляются позже и являются крайне неблагоприятным прогностическим признаком. Прогрессирующая СН - основное клиническое проявление ДКМП и у 45-50% пациентов является абсолютным показанием к ТС.

Диагностика и дифференциальная диагностика

Диагностические критерии идиопатической ДКМП:

• ФВ ЛЖ 45% и/или фракция укорочения 25% при ЭхоКГ, радионуклидном сканировании или ангио­графии;
• конечно-диастолический размер ЛЖ >117% предполагаемого значения, скорректированного в зависимости от возраста и ППТ.

Основные критерии постановки диагноза семейной формы ДКМП:

• семейная история заболевания;
• клиническое неинвазивное скрининговое обследование родственников;
• генетический анализ пробандов.

ЭКГ-изменения при ДКМП различного генеза неспецифичны:

• увеличение ЛЖ;
• признаки частичной или полной БЛНПГ - 37%;
• признаки частичной или полной БПНПГ - 10%;
• меж- и внутрипредсердные блокады;
• двух- и трехпучковые блокады, приводящие к нарушениям АВ-проводимости различной степени;
• патологические зубцы Q, отражающие фиброз миокарда МЖП;
• 80-90% больных с ДКМП имеют сложные ЖНРС (3-5-я градации по Лауну);
• приступы неустойчивой ЖТ - 60%.

ЭхоКГ-изменения при ДКМП различного генеза также неспецифичны:

• дилатация всех камер сердца и преимущественно ЛЖ, истончение стенки ЛЖ;
• диффузная гипокинезия стенок ЛЖ - 80%, 20% - региональные нарушения движения стенок (акинезия, дискинезия), напоминающие такие нарушения у больных ИБС;
• снижение ФВ <40-45%;
• клапаны, как правило, интактны;
• внутрижелудочковые тромбы;
• изменения геометрии полости ЛЖ в виде перехода от эллипсоидной к сферической ухудшают прогноз;
• признаки относительной митральной и трикуспидальной недостаточности;
• признаки дисфункции папиллярных мышц;
• снижение раннего пика скорости трансмитрального наполнения ЛЖ и высокая скорость его позднего наполнения (ухудшение диастолического расслабления);
• появление противоположных соотношений между скоростью раннего и позднего трансмитрального потока крови (ригидность стенок) у более тяжелых больных.

Кардиопульмональная нагрузочная проба характеризует способность сердечной мышцы отвечать на ФН. Сочетание таких показателей, как VO₂, анаэробный порог (<11 мл/кг в 1 мин) и эффективность вентиляции (кривая VE против V CO₂) более 34, - предиктор летальности пациентов в течение 6 мес.

МРТ сердца - более точный метод оценки объемов желудочков, ФВ, массы миокарда, миокардиального фиброза и региональной сократимости. Метод отличается более высокой чувствительностью по сравнению со сцинтиграфией с таллием.

Специальные методы исследования (только по особым показаниям):

• уровень КФК;
• протеинограмма;
• содержание легких цепей иммуноглобулинов каппа и лямбда в крови и моче;
• исследование функций почек;
• функциональные тесты печени;
• сывороточное содержание ферритина, железа, трансферрина;
• исследование функций щитовидной железы;
• уровень тропонина I, предсердного и мозгового натрийуретических пептидов.

Дополнительные методы исследования: анализ крови на кардиоспецифические аутоантитела, карнитин, лактат/пируват, селен, пируват, ацилкарнитин, транскетолаза эритроцитов (бери-бери), инфекции (ВИЧ, гепатит С, энтеровирусы, цитомегаловирусы и др.), а также коронарная ангиография, биопсия скелетных мышц, электромиография, эндомиокардиальная биопсия (ЭМБ), консультация специалиста по нервно-мышечной патологии.

ЭБМ носит рекомендательный (необязательный) характер. Возможность проведения ЭМБ определяется наличием хирургической техники и опытного персонала, а также наличием опытной морфологической службы и возможностью вирусологической диагностики методом полимеразной цепной реакции. Без этих составляющих применение ЭМБ не является целесообразным. Современная клиника, сталкивающаяся с проблемой КМП, обязательно должна иметь и развивать эту службу.

Коронарография - необходимая диагностическая процедура, позволяющая исключить ИБС с исходом в ДКМП.

Течение ДКМП:

• медленно прогрессирующее течение (продолжительность жизни больше 6-10 лет);
• умеренно прогрессирующее течение (3-4 года);
• быстро прогрессирующее течение (до 1-2 лет).

Больные с установленным диагнозом ДКМП должны находиться под диспансерным наблюдением врача-кардиолога (1 раз в 3-6 мес для оценки состояния и своевременной коррекции терапии). Рекомендуют выполнять запись ЭКГ 1 раз в месяц, ЭхоКГ - не реже 1 раза в 6 мес. В случае появления полуобморочных и обморочных состояний следует провести холтеровское мониторирование ЭКГ для оценки сердечного ритма. Родственникам первой линии родства, лицам с отягощенным семейным анамнезом по ВСС у родственников в молодом возрасте необходимо проводить врачебный осмотр 1 раз в 6 мес и ЭхоКГ 1 раз в год.

Дифференциальная диагностика сложна и требует исключения большого количества генетически обусловленных и негенетических вариантов ДКМП.

Лечение

Необходимо полностью прекратить прием и/или контакт с потенциально кардиотоксичными веществами. Отказ от курения. Уменьшению симптомов СН и улучшению прогноза могут способствовать физические тренировки. Лекарственная терапия направлена на блокаду всех звеньев патогенеза, что сопровождается увеличением продолжительности жизни пациентов и улучшением ее качества. Лечение СН следует проводить в соответствии с Национальными рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов и Общества специалистов по сердечной недостаточности по диагностике и лечению ХСН. Начальные дозы ИАПФ или антагонистов рецепторов к ангиотензину I и β-адреноблокаторов (карведилол, метопролол, бисопролол, небиволол) составляют 50% должной, в дальнейшем обязательное титрование доз. Антагонисты альдостероновых рецепторов способствуют повышению риска развития гиперкалиемии на фоне лечения ИАПФ или антагонистами рецепторов к ангиотензину II. Требуется контроль уровня калия сыворотки крови. Показания к имплантации ЭКС такие же, как и у больных с ИБС. При ДКМП в качестве дополнительного метода лечения можно применять сердечную ресинхронизирующую терапию. Оценка риска и первичная профилактика ВСС при ДКМП - трудная задача. При ДКМП по сравнению с ИБС программированная стимуляция желудочков не имеет такой прогностической ценности. Больных ДКМП можно отнести к группе высокого риска ВСС, если у них обнаружена неустойчивая ЖТ, подтвержденная данными холтеровского мониторирования, конечно-диастолический размер ЛЖ >70 мм или ФВ ЛЖ <30%. В качестве метода первичной профилактики ВСС установка ИКД имеет преимущества по сравнению с приемом амиодарона. Серьезным предиктором ВСС при ДКМП считают синкопальные состояния вследствие электрической нестабильности миокарда. Указания на ВСС в семейном анамнезе - показание для установки ИКД (вторичная профилактика). При ФП у больных ДКМП следует достигать контроля ритма и (или) оптимальной частоты сокращений желудочков. При ФП рекомендована антикоагулянтная терапия. ТС до сих пор остается радикальным методом лечения пациентов, страдающих ДКМП с терминальной стадией СН, рефрактерной к проводимой медикаментозной терапии. Основная альтернатива ТС - использование аппаратов вспомогательного кровообращения.

Прогноз

Ранняя постановка диагноза улучшает прогноз и ответ на терапию. 5-летняя выживаемость после подтвержденного диагноза ДКМП составляет 30-36%.

Дилатационная кардиомиопатия алкогольного генеза

Развитие ДКМП у злоупотребляющих алкоголем возникает на фоне индивидуальной генетической предрасположенности к заболеванию (или отсутствия таковой) и прямого повреждающего действия алкоголя и его суррогатов на миокард.

Распространенность

Алкогольная КМП составляет 3,5% случаев всех КМП. По оценкам разных авторов, в 25-30% ДКМП имеет алкогольную этиологию. В свою очередь, в целом частота ДКМП при хроническом алкоголизме относительно низкая - 12%.

Клинико-генетические сопоставления

Тяжесть повреждения миокарда слабо коррелирует с длительностью и количеством выпитого алкоголя. Большое значение имеет индивидуальная предрасположенность. С точки зрения медицинской генетики алкоголизм относят к полигенным заболеваниям. Активно изучается роль генетических факторов, детерминирующих его метаболизм в организме. Среди больных алкоголизмом 70% имеют отягощенную наследственность, среди здоровых этот показатель составляет 10-15%. Известно, что синтаза III этиловых эфиров жирных кислот участвует в метаболизме этанола, жирных кислот. Мутации гена синтазы III этиловых эфиров жирных кислот приводят к изменению активности фермента. Существует мнение, что мутации гена синтазы III этиловых эфиров жирных кислот ответственны за раннее повреждение митохондрий, инициирующее структурные изменения миокарда и развитие ДКМП у зло­употребляющих алкоголем. Наряду с синтазой III этиловых эфиров жирных кислот в метаболизме этанола принимают участие алкогольдегидрогеназа, альдегиддегидрогенеза и цитохром P4502E 1 (CYP2E 1), причем для них также характерен генетический полиморфизм, который ассоциируется с различной скоростью метаболизма этанола и структурными изменениями в органах.

Патогенез

Первоначально предполагалось, что повреждение миокарда при хроническом алкоголизме является результатом дисбаланса нутритивных факторов, в частности вследствие дефицита тиамина. Однако дефицит тиамина наблюдается у незначительного числа людей, длительное время злоупотребляющих алкоголем. Было показано, что развитие алкогольного поражения миокарда напрямую не зависит от фактора питания, однако недостаточность питания может усугублять течение заболевания в случае, если врожденный и/или приобретенный дефицит тиамина (болезнь бери-бери) комбинируется с тяжелым злоупотреблением алкоголем и приводит к появлению застойной СН. Для понимания механизма органотоксичности при хроническом злоупотреблении алкоголем большое значение имеет дефицит оксидативного метаболизма этанола. Кардиомиоциты, эндотелиоциты, клетки скелетной мускулатуры относят к клеткам, наиболее богатым митохондриями. Известно, что этиловые эфиры жирных кислот in vivo включаются в митохондриальный цикл и имеют непосредственное отношение к процессам оксидативного фосфорилирования. К ранним изменениям, возникающим на ультраструктурном уровне в асимптоматическую стадию заболевания, относят апоптоз кардиомиоцитов, эндотелиоцитов, которые, в свою очередь, возникают как в связи с прямым кардиотоксическим действием этанола, так и в связи с повышением уровней ацетальдегида и норэпинефрина. Вместе с тем то, что злоупотребление алкоголем может быть не единственной причиной ДКМП у алкоголиков, доказано отсутствием корреляции между длительностью и количеством употребляемого алкоголя и развитием ДКМП, а также тем, что у достаточно большого числа алкоголиков, пьющих как минимум 10-15 лет, нет признаков застойной ХСН. Существует мнение, что определенный процент ДКМП у алкоголиков составляет так называемая модифицированная форма перенесенного в прошлом вирусного миокардита. Механизмы, участвующие в алкоголь-опосредованном усилении повреждения миокарда, вызванном вирусной инфекцией, пока не ясны. Аналогия может быть проведена со сходно большей частотой вирусных циррозов печени у страдающих хроническим алкоголизмом, поскольку хорошо доказано, что повреждение печени гепатотропными вирусами усиливается в присутствии алкоголя. Таким образом, согласно современным представлениям, алкоголь модифицирует частоту КМП, первично вызванную другими факторами, например обусловленную первичным дефектом синтазы III этиловых эфиров жирных кислот, а также вирусами и другими не установленными пока агентами.

Клиническое течение

При остром отравлении алкоголем и его суррогатами описаны случаи острого токсического миокардита, некоронарогенного ИМ. При острых алкогольных эксцессах (syndrome of "holiday heart"), в том числе на фоне хронического употребления алкоголя, достоверно чаще наблюдаются нарушения сердечного ритма. В клинической картине алкогольной болезни сердца принято выделять асимптоматическую и симптоматическую стадии. При безусловном существовании индивидуальной предрасположенности и вариабельной переносимости ежедневное употребление 90 г алкоголя в течение 15 лет достаточно часто заканчивается симптоматической стадией алкогольной болезни сердца. Хроническое употребление алкоголя может привести к развитию застойной СН, различным аритмиям, АГ, цереброваскулярным поражениям и внезапной смерти. Среди мужчин среднего возраста, злоупотребляющих алкоголем, симптомы сердечно-сосудистой патологии встречаются в 2 раза чаще, чем изменения печени. В далеко зашедшей стадии заболевания гемодинамические изменения, обнаруживаемые при катетеризации сердца, а также изменения функции ЛЖ, выявляемые при неинвазивных исследованиях (ЭхоКГ и сцинтиграфия миокарда), аналогичны изменениям, обнаруживаемым при идиопатической ДКМП. Вовлечение в патологический процесс периферической нервной системы скелетных миоцитов встречается достаточно часто. Независимо от механизмов синергического действия вирусной инфекции и алкоголя в развитии структурных повреждений миокарда термин "алкогольная кардиомиопатия" может применяться у злоупотребляющих алкоголем, имеющих синдром ХСН и структурные изменения в миокарде, определяемые с помощью ЭКГ, ЭхоКГ, а также в биопсийном материале, которые в значительной мере подвергаются обратному развитию после прекращения приема алкоголя, внутривенного введения тиамина и на фоне полноценного питания. Для тех, кто резистентен к этим мероприятиям, предпочтителен термин "дилатационная кардиомиопатия у алкоголиков", в основе которого лежит понимание поливалентных эффектов алкоголя и возможное наличие другой причины.

Лечение

Проводят в полном соответствии со стандартами врачебной тактики при ХСН.

Прогноз

У пациентов с алкогольной КМП, которые продолжают употребление алкоголя, прогноз неблагоприятный.

Литература

1. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр). Сердечная недостаточность. Т. 8, № 1. С. 4-41.
2. Fatkin D. Guidelines for the Diagnosis and Management of Familial Dilated Cardiomyopathy // Heart Lung Circ. 2007. Vol. 16. P. 19-21.
3. Hershberger R.E., Morales A., Siegfried J.D. CGC Clinical and genetic issues in dilated cardiomyopathy: A review for genetics professionals // Genet. Med. 2010. Vol. 12 (11). P. 655-667.
4. Pahl E., Lynn A., Charles E. et al. Pediatric Cardiomyopathy Registry Investigators Incidence of and Risk Factors for Sudden Cardiac Death in Children with Dilated Cardiomyopathy: A Report from the Pediatric Cardiomyopathy Registry // J. Am. Coll. Cardiol. 2012. Vol. 59 (6). P. 607-615.
5. Bora P., Miller D., Chaitman B. Mutagenesis and characterization of specific residues in fatty acid ethyl ester synthase: a gene for alcohol-induced cardiomyopathy // Mol. Cell. Biochem. 1998. Vol. 180. Р. 111-115.
6. Piano M. Alcoholic cardiomyopathy. Incidence, clinical characteristics and pathophysiology // CHEST. Vol. 121. Р. 1638-1650.

Митохондриальные заболевания с дилатационной кардиомиопатией

Частота мутаций митохондриальных ДНК в 10 раз выше, чем в ядерных геномных ДНК. Митохондриальные ДКМП - следствие нарушения структуры митохондрий и дисфунк­ции процесса окислительного фосфорилирования. При мито­хондриальных заболеваниях обычно поражаются многие, хотя и не все системы органов, что объясняется различной потребностью органов в энергии. Наиболее часто митохондриальные миопатии ассоциированы с неврологическими нарушениями. У пациентов с ДКМП значительно чаще, чем в популяции в целом, встречаются делеции и точечные мутации митохондриальной ДНК. Эти мутации могут быть результатом старения или действия ко-факторов развития заболевания. Однако мутации митохондриальной ДНК могут быть и первопричиной заболевания. Поскольку митохондриальная ДНК передается по материнской линии, подозревать митохондриальные мутации необходимо при передаче заболевания от матери к дочери, а также при выраженных аномалиях метаболизма лактата. В клинической картине доминируют экстракардиальные признаки митохондриальной патологии - отставание в физическом развитии, миопатический синдром (утомляемость, боли в мышцах после ФН).

Синдром MELAS

Синдром MELAS (мitochondrial encephalomyopathy - митохондриальная энцефаломиопатия; lactic acidosis - лактат-ацидоз; stroke-like episodes - инсультоподобные эпизоды) - прогрессирующее нейродегенеративное заболевание.

Клиническое течение. Экстракардиальные проявления представлены приступообразными головными болями, потерей аппетита, рвотой, плохой переносимостью ФН, периферической моно- и полиневропатией, инсультоподобными эпизодами. Кардиальный фенотип может быть представлен ДКМП (синдром MELAS с ДКМП). Митохондриальную дисфункцию выявляют с помощью электронно-микроскопического и биохимического исследований.

Лечение симптоматическое, этиопатогенетическое лечение синдрома MELAS с ДКМП неизвестно.

Прогноз. Ранняя постановка диагноза улучшает прогноз и ответ на терапию.

Синдром Кирнса-Сейра

Синдром Кирнса-Сейра - синдром дефицита НАДН-коэнзим Q-редуктазы. В основе заболевания делеции митохондриальной ДНК.

Клинические проявления. Основные экстракардиальные проявления - пигментная ретинопатия, прогрессирующая мышечная слабость, офтальмоплегия, мозжечковая атаксия, тугоухость, эндокринные расстройства. Кардиальный фенотип может быть представлен ДКМП, симметричной необструктивной ГКМП (синдром Кирнса-Сейра с ДКМП или с ГКМП). Ведущий синдром - нарушение проводимости, прогрессирующие БНПГ, АВ-блокады, синдром слабости синусового узла. В далеко зашедшей стадии определяются снижение сократительной функции миокарда и прогрессирование ХСН.

Лечение симптоматическое, этиопатогенетическое лечение синдрома Кирнса-Сейра неизвестно.

Литература/References

1. Tsou A.Y., Paulsen E.K., et al. Mortality in Friedreich ataxia. J Neurol Sci. 2011; 307 (1-2): 46-9.
2. Hoffmann B., Mayatepek E. Fabry disease-often seen, rarely diagnosed. Dtsch Arztebl Int. 2009; 106 (26): 440-7.
3. Hsu D.T. Cardiac manifestations of neuromuscular disorders in children. Paediatr Respir Rev. 2010; 11: 35-8.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)