Эпидемиологические и клинические аспекты влияния гиперурикемии на прогноз сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний

• Обрезан Андрей Григорьевич
• Воеводина Анна Александровна

Резюме

Статья посвящена растущей клинической значимости гиперурикемии (ГУ) повышенного уровня мочевой кислоты в формировании риска возникновения и прогрессирования сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний. Авторы отмечают, что ГУ является независимым маркером ухудшения течения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и повышения рисков их осложнений.

На протяжении многих лет клинических исследований гиперурикемия расценивается как значимый кардиометаболический фактор риска ССЗ, подобный гиперхолестеринемии, гипергликемии и др. Требуют внимания различные подходы к лечению ГУ в зависимости от уровня мочевой кислоты и наличия сопутствующих заболеваний. По совокупности данных на текущем этапе очевидно, что необходимо продолжать работу по формированию комплексного представления об оптимальной точке для инициации антигиперурикемической терапии, которая будет востребована намного раньше наступления сердечно-сосудистых, метаболических и нефрологических осложнений.

Ключевые слова: мочевая кислота; гиперурикемия; кардиометаболические нарушения; ксантиноксидаза; сердечно-сосудистый риск

В настоящее время на основании большого количества накопленных данных мочевая кислота (МК) внесена в список независимых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) наряду с повышенным уровнем холестерина, избыточной массой тела, высоким артериальным давлением, гипергликемией, курением, злоупотреблением алкоголем и малоподвижным образом жизни [1].

Повреждающее действие, связанное со множественными метаболическими эффектами МК, может быть обусловлено не только ее гиперконцентрацией, но и действием ее индукторного фермента - ксантиноксидазы, которая также активирует окислительный стресс и свободнорадикальное повреждение кардиомиоцитов и эндотелиоцитов. Кроме того, МК может иметь как динамическое циркуляторное, повышающее давление, так и фиксированное местное тканевое повреждающее патологическое значение [2]. Наконец повреждающее действие МК реализуется через аутовоспалительные механизмы с формированием инфламмасом, что существенно затрудняет курацию ассоциированных с гиперурикемией (ГУ) состояний [3].

Основное накопление МК в организме происходит путем окисления пуриновых оснований аденозина и гуанозина, составляющих нуклеотиды ДНК и РНК, в процессе естественной гибели и регенерации клеток. Конечным продуктом катаболизма пуринов является МК, однако описаны и другие пути ее синтеза (см. рисунок).

Около 30% пуринов поступает с пищей. Эти вещества содержатся в любых продуктах, наиболее сконцентрированы они в животных белках [5]. У здоровых людей часто нарушается баланс между поступлением, образованием и выведением МК. Таким образом, при повышенном употреблении продуктов, богатых пуринами, замедленном выведении МК почками или при ускоренном распаде клеток в организме может возникать ГУ [5].

Гиперурикемия (ГУ) - это повышение уровня МК в сыворотке крови >420 мкмоль/л (7 мг/дл) у мужчин и >360 мкмоль/л (6 мг/дл) у женщин [1].

Привычное внимание к повышению МК ранее вызывалось клинически манифестными формами подагры, развитием тофусов, подагрическим артритом или мочекаменной болезнью. В последние десятилетия значительно выросло внимание к бессимптомной ГУ, которая определяется как повышение уровня сывороточной МК >6,8 мг/дл без клинических признаков подагрического артрита. Такая ГУ ведет не только к подагре и нефропатии [6]. По данным современных исследований, ГУ является независимым фактором, вызывающим ряд метаболических и гемодинамических нарушений, таких как сахарный диабет (СД), метаболический синдром (МС), атеросклероз, деменция, артериальная гипертензия (АГ), сосудистые тромбозы [1].

Согласно современным данным, выявлена широкая распространенность повышенного уровня МК среди населения Российской Федерации: 25,3% среди мужчин и 11,3% среди женщин [1]. Пациенты с ГУ в бессимптомной форме подвержены дополнительному сердечно-сосудистому риску заболеваемости и смертности, поскольку атерогенез у них достоверно ускоряется.

Более высокая распространенность скрытой ГУ значительно превосходит таковую для типичной суставной формы подагры, достигая 40% в общей популяции [1].

Речь идет о таком повышении уровня МК, при котором суставные проявления и клинические симптомы подагры отсутствуют. Это связывают со значительным изменением образа жизни, питания, резко выросшим распространением ожирения и МС в России, а также с увеличением возраста пациентов.

По данным исследования ЭССЕ-РФ, в которое вошли 28 731 человек из 15 регионов РФ, выявлены наиболее сильные ассоциации ГУ с ожирением, нарушениями липидного обмена, АГ и СД. Показано, что ожирение, как и СД, увеличивает вероятность ГУ еще до наступления гормональных изменений, являясь ее более сильными предикторами, чем менопауза [7].

Изучение независимой связи между уровнем МК и рис­ком смертности от ССЗ впервые было проведено во Фремингемском исследовании, не имеющем себе равных по продолжительности и величине, включающем 3 поколения людей, с 1948 г. Доказано, что в когортах пациентов с более высоким кардиоваскулярным риском растет роль повышения уровня МК как независимого фактора риска ССЗ и смертности от инфаркта миокарда отдельно [8].

Исследование NHANES свидетельствует о том, что ГУ имеет значимые статистические и клинические ассоциации с МС. В частности, выявлено значительное увеличение летальности от ишемической болезни сердца (на 77% у мужчин и на 30% у женщин) при возрастании концентрации МК на 1 мг/дл (59,5 мкмоль/л). Также была выявлена зависимость риска развития МС от уровня МК: у лиц с ГУ (>7,0 мг/дл у мужчин и 6,0 мг/дл у женщин) вероятность развития МС была в 3,19 раза выше по сравнению с лицами с нормальным уровнем МК [6].

Результаты этих исследований указывают на необходимость более четкого понимания метаболических путей МК для дальнейшего объяснения вклада в МС. Поскольку распространенность ГУ увеличивается у мужчин старше 30 лет, а также у женщин в период постменопаузы, планируемые исследования должны оценивать влияние МК на осложнения, сопутствующие ССЗ и МС.

По данным ряда исследований выявлено, что уровень МК связан с риском ССЗ, но в целом это влияние до конца не изучено. В итальянском 12-летнем исследовании PIUMA с участием 1720 пациентов с нелеченой АГ высокий уровень МК в сыворотке крови повышал риск развития сердечно-сосудистых осложнений в 1,73 раза, фатальных событий - в 1,96 раза. Таким образом, ГУ выступала значимым предиктором сердечно-сосудистых событий и смерти у пациентов с АГ. Существующие на сегодняшний день данные позволяют считать целевым уровень МК в сыворотке крови <5 мг/дл (<300 мкмоль/л) для пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, включающим не менее двух из следующих факторов риска: АГ, СД, дислипидемия, инсульт, инфаркт, хроническая болезнь почек (ХБП), и <6 мг/дл для пациентов, у которых не отмечаются указанные факторы риска [2].

Прогностическое влияние ГУ более очевидно у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистой смертности, в связи с этим уровень МК можно расценивать как маркер прогноза у пациентов с уже установленным ССЗ, таким как АГ, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, СД.

Повышенный уровень МК встречается у 40-60% больных с АГ [9]. Таким образом, усугубляется дальнейшее прогрессирование гипертонической болезни.

При анализе российского регистра "ПРОФИЛЬ" было определено, при каких диагнозах наиболее часто представлена информация об уровне МК. У пациентов с подагрой доля информации составляла 65,2%, а при остальных кардиологических нозологиях варьировала от 12 до 45%, при этом выявлено, что у пациентов с АГ повышение уровня МК сыворотки выявлялось значительно чаще, чем у пациентов без АГ, однако у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе и СД повышение уровня МК наблюдалось реже, чем у пациентов без этих нозологий.

В данном исследовании показана средняя частота назначения уратснижающей терапии аллопуринолом пациентам с ГУ в условиях клинической практики, которая составила только 2%, далее - только у 29,1% пациентов с АГ и у 20-25% с другими ССЗ контролируется уровень МК, каждый 3-й пациент при повторном визите имел данные о повышенном уровне МК, аллопуринол был назначен только 7% пациентов с заново выявленным повышением МК, что является низким уровнем терапии ГУ [10].

Данные, полученные фундаментальной наукой, свидетельствуют о патогенетической роли ГУ в развитии ХБП и ССЗ, что опосредовано воспалением, эндотелиальной дисфункцией, пролиферацией гладкомышечных клеток сосудов и активацией ренин-ангиотензиновой системы. Кроме того, клинические данные свидетельствуют о том, что ГУ связана с развитием ССЗ и ХБП [5]. Доказано, что лечение, снижающее уровень МК, замедляет прогрессирование этих заболеваний.

Недавние клинические исследования были направлены на то, чтобы проверить, может ли ингибирование ксантин­оксидазы принести пользу пациентам с высоким уровнем циркулирующей МК, уделяя особое внимание ингибитору ксантиноксидазы аллопуринолу и его активному метаболиту оксипуринолу. Аллопуринол оказал благотворное влияние на артериальное давление у подростков с недавно диагностированной эссенциальной гипертензией [11], а также у пациентов с сердечной недостаточностью, ишемической болезнью сердца и инсультом. Таким образом, аллопуринол может улучшить эндотелиальную функцию и эндотелий-зависимую вазодилатацию у пациентов с хронической сердечной недостаточностью [12].

Влияние высокой концентрации МК повышает уровень артериального давления за счет стимуляции внутриклеточного окислительного стресса ксантиноксидазой [13], который в свою очередь может повышать резистентность к инсулину, а следовательно, гипергликемию.

Известно, что ГУ провоцирует асептическое воспаление в жировых тканях, вызывает вазодилатацию, увеличение притока крови в русло подкожной жировой клетчатки, отек, что приводит к стазу, нарушению функции оксида азота и накоплению липидов. Эти взаимосвязи наблюдались как при высоких уровнях МК в сыворотке крови (>5,5 мг/дл у женщин и >6 мг/дл у мужчин), так и при нормальных уровнях мочевой кислоты от 5 до 6 мг/дл [3].

Метаанализ S. Chen и соавт. показал, что более высокие уровни МК в сыворотке крови приводили к повышенному риску МС независимо от характеристик исследования и соответствовали линейной зависимости "доза-эффект" [14]. Уровни МК в сыворотке крови были выше у пациентов с МС, чем у пациентов без него. Концентрация МК в сыворотке крови повышалась с увеличением количества компонентов МС с поправкой на пол, возраст, клиренс креатинина, употребление алкоголя и диуретиков [15, 16]. Также выявлено, что инсулинорезистентность и концентрация МК в сыворотке достоверно связаны: так, чувствительность к инсулину повышается с выведением МК с мочой. Резистентность к инсулину из-за накопления висцерального жира может повышать уровень МК в сыворотке крови за счет снижения почечного клиренса МК у пациентов с МС [17].

Требуют дальнейшего обсуждения вопросы использования уратснижающей терапии при бессимптомной ГУ, а также уровень МК, при котором необходима инициация терапии. Из уратснижающих препаратов наиболее изучены ингибиторы ксантиноксидазы, которые снижают уровень МК и ее негативное влияние на эндотелий сосудов. Наиболее часто уратснижающая терапия применяется у пациентов с ревматическими заболеваниями - ГУ выявляется у трети из них (33,845%) [18]. Однако при остеоартрите, ревматоидном и псориатическом артритах не выявлено взаимосвязи ГУ с частотой и спектром коморбидных состояний (АГ, ишемическая болезнь сердца, ХБП) или с назначением лекарственных препаратов, способных влиять на уровни МК со снижением скорости клубочковой фильтрации.

В настоящее время основным показанием для назначения уратснижающей терапии у ревматологических пациентов с бессимптомной ГУ является нарушение функции почек. Однако результаты некоторых исследований подтверждают связь ГУ и хронического неспецифического воспаления, в то время как уровень С-реактивного белка клинически ниже в группе с нормальным уровнем МК.

Таким образом, несмотря на противоречивые данные о влия­нии МК на риски развития и осложнений сердечно-сосудистых и воспалительных заболеваний, многократно подтверждена важность контроля уровня ГУ при различных нозологиях [19].

По совокупности данных на текущем этапе можно заключить, что коррекция ГУ требуется намного ранее наступления подагрической нефропатии. Особый интерес при изучении влияния ГУ представляют собой факторы риска развития хронической почечной недостаточности, стойкой АГ, протеинурии >1 г/л, наличие СД, хронического пиелонефрита, а также ряд факторов риска сердечно-сосудистых осложнений. Такие исследования необходимо проводить для определения комплексного подхода в лечении нефропатии, и в первую очередь это лечение должно быть направлено на нормализацию артериального давления и уровня липидов, пуринового обмена и коррекцию метаболического баланса.

Литература

1. Карамнова Н.С., Шальнова С.А., Рытова А.И., Швабская О.Б., Макарова Ю.К., Баланова Ю.А. и др. Ассоциации характера питания и абдоминального ожирения во взрослой популяции. Результаты российского эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ // Российский кардиологический журнал. 2021. Т. 26, № 5. С. 4363. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4363

2. Verdecchia P., Schillaci G., Reboldi G.P. et al. The relation between serum uric acid and risk of cardiovascular disease in essential hypertension. The PIUMA study // Hypertension. 2000. Vol. 36. P. 1072-1078.

3. Yanai H., Adachi H., Hakoshima M., Katsuyama H. Molecular biological and clinical understanding of the pathophysiology and treatments of hyperuricemia and its association with metabolic syndrome, cardiovascular diseases and chronic kidney disease // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, N 17. P. 9221. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22179221 PMID: 34502127; PMCID: PMC 8431537.

4. Биологическая химия с упражнениями и задачами : учебник / под ред. чл.‑ корр. РАМН С.Е. Северина. 2011. 624 с.: ил.

5. Bowden R.G., Richardson K.A., Richardson L.T. Uric acid and metabolic syndrome: Findings from national health and nutrition examination survey // Front. Med. (Lausanne). 2022. Vol. 9. Article ID 1039230. DOI: https://doi.org/10.3389/fmed.2022.1039230 PMID: 36590930; PMCID: PMC 9795410.

6. Zhu Y., Pandya B.J., Choi H.K. Comorbidities of gout and hyperuricemia in the US general population: NHANES 2007-2008 // Am.J. Med. 2012. Vol. 125. P. 679-687.e1. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2011.09.033

7. Максимов С.А., Шальнова С.А., Муромцева Г.А., Капустина А.В., Имаева А.Э., Евстифеева С.Е. и др. Менопауза и гиперурикемия у женщин в российской популяции (результаты исследования ЭССЕ-РФ) // Вестник РАМН. 2021. Т. 76, № 5. С. 449-457. DOI: https://doi.org/10.15690/vramn1455

8. Brand F.N., Mcgee D.L., Kannel W.B., Stokes J., Castelli W.P. hyperuricemia as a risk factor of coronary heart disease: the Framingham study // Am.J. Epidemiol. 1985. Vol. 121, N 1. P. 11-18.

9. Баланова Ю.А., Драпкина О.М., Куценко В.А., Имаева А.Э., Концевая А.В., Максимов С.А. и др. Ожирение в российской популяции в период пандемии COVID-19 и факторы, с ним ассоциированные. Данные исследования ЭССЕ-РФ // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023. Т. 22, № 8S. С. 3793. DOI: https://doi.org/10.15829/1728-8800-2023-3793 EDN: SBUNIG

10. Кутишенко Н.П., Марцевич С.Ю., Загребельный А.В., Лукина Ю.В., Воронина В.П., Дмитриева Н.А. и др. Выявление и лечение гиперурикемии в клинической практике (по данным амбулаторного регистра ПРОФИЛЬ) // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2022. Т. 18, № 4. С. 449-454. DOI: https://doi.org/10.20996/1819-6446-2022-08-12

11. Caliceti C., Calabria D., Roda A., Cicero A.F.G. Fructose intake, serum uric acid, and cardiometabolic disorders: a critical review // Nutrients. 2017. Vol. 9. P. 395. DOI: https://doi.org/10.3390/nu9040395

12. Copur S., Demiray A., Kanbay M. Uric acid in metabolic syndrome: does uric acid have a definitive role? // Eur. J. Intern. Med. 2022. Vol. 103. P. 4-12. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejim.2022.04.022 Epub 2022 May 1. PMID: 35508444.

13. Mahajan A., Mahajan A., Kotwal S., Tandon V.R. Relationship of hyperuricemia and metabolic syndrome // JK Sci. 2021. Vol. 23, N 2. P. 94-97. URL: https://journal.jkscience.org/index.php/JK-Science/article/view/65 (date of access August 19, 2024).

14. Chen S., Yang H., Chen Y., Wang J., Xu L., Miao M. et al. Association between serum uric acid levels and dyslipidemia in Chinese adults: a cross-sectional study and further meta-analysis // Medicine (Baltimore). 2020. Vol. 99. Article ID e19088. DOI: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000019088

15. Goli P., Riahi R., Daniali S.S., Pourmirzaei M., Kelishadi R. Association of serum uric acid concentration with components of pediatric metabolic syndrome: a systematic review and meta-analysis // J. Res. Med. Sci. 2020. Vol. 25. P. 43.

16. Hjortnaes J., Algra A., Olijhoek J., Huisman M., Jacobs J., van der Graaf Y., Visseren F. Serum uric acid levels and risk for vascular diseases in patients with metabolic syndrome // J. Rheumatol. 2007. Vol. 34. P. 1882-1887.

17. Facchini F., Chen Y.D., Hollenbeck C.B., Reaven G.M. Relationship between resistance to insulin-mediated glucose uptake, urinary uric acid clearance, and plasma uric acid concentration // JAMA. 1991. Vol. 266. P. 3008-3011. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.1991.03470210076036

18. Черенкевич Т.В. Распространенность гиперурикемии среди пациентов ревматологического профиля [Электронный ресурс] // Актуальные проблемы современной медицины и фармации 2022 : сборник материалов докладов LXXVI Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых, Минск, 20-21 апр. 2022 г. / под ред. С.П. Рубниковича, В.А. Филонюка. Минск, 2022. С. 271-275.

19. Чазова И.Е., Жернакова Ю.В., Кисляк О.А., Подзолков В.И., Ощепкова Е.В., Миронова О.Ю. и др. Консенсус по ведению пациентов с гиперурикемией и высоким сердечно-сосудистым риском: 2022 // Системные гипертензии. 2022. Т. 19, № 1. С. 5-22. DOI: https://doi.org/10.38109/2075-082X-2022-1-5-22

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)