Синдром раннего сосудистого старения
РезюмеС возрастом вследствие старческой астении происходит повышение сердечно-сосудистого риска, имеющее отрицательные последствия для состояния здоровья, такие как ишемическая болезнь сердца, инсульт и сосудистая деменция. Однако у некоторых людей подобный процесс старения, по-видимо, протекает быстрее, что описано как синдром раннего сосудистого старения (Early Vascular Aging in Hypertension, EVA), который в течение последних 10 лет привлекает к себе все больше внимания.
В основе EVA лежит жесткость медиального слоя крупных артерий эластического типа - явление, которое можно измерить путем определения скорости пульсовой волны, например по ходу аорты.
Артериальная гипертензия сама по себе является хорошо известным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, но она также связана с EVA. Однако в некоторых исследованиях продемонстрировано, что появление артериальной жесткости и EVA также вносят вклад негемодинамические факторы: нарушение метаболизма глюкозы, хроническое воспаление и окислительный стресс.
Сформулированы новые аспекты на связь программ раннего периода жизни, оказывающих влияние на здоровье новорожденных и массу при рождении, с риском последующего развития артериальной гипертензии, артериальной жесткости и EVA.
Разрабатываются новые препараты для лечения EVA - если изменения образа жизни и препаратов, контролирующих обычные факторы риска, недостаточно. Наконец, противоположным EVA фенотипом является нормальное (HVA) и даже сверхнормальное сосудистое старение (SUPERNOVA).
Если удастся обнаружить и картировать защитные механизмы у этих счастливчиков с замедленным относительно ожидаемого процессом старения, появится возможность найти мишени для новых профилактических препаратов.
Ключевые слова:старение; артерия; глюкоза; артериальная гипертензия; воспаление; окислительный стресс
* © Nilsson, 2020. Эта статья представлена в открытом доступе в соответствии с условиями лицензии Creative Commons "С указанием авторства". Разрешено использование, распространение или воспроизведение в иной форме при условии указания автора(ов) или владельца(ев) лицензии и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале, в соответствии с общепринятой научной практикой. Использование, воспроизведение или распространение без соблюдения указанных условий не допускается.
У пациентов с первичной артериальной гипертензией (АГ) риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) повышен не только из-за гемодинамической нагрузки, вызванной повышенным артериальным давлением (АД), но и вследствие того, что АГ часто ассоциируется с несколькими факторами сердечно-сосудистого риска у одного и того же человека, как это описано Комиссией по АГ Lancet в 2016 г. [1].
Ранее это состояние часто называли метаболическим синдромом, исходя из самого последнего определения, данного в 2009 г. Его компоненты - абдоминальное ожирение, дислипидемия, гипергликемия и повышенное АД [2].
Поскольку концепция метаболического синдрома подвергается критике с 2005 г., в основном из-за того, что он представляет собой не более чем набор компонентов для прогнозирования риска [3], необходим поиск новых концепций.
Так называемый синдром раннего сосудистого старения (Early Vascular Aging in Hypertension, EVA) впервые был описан в 2008 г. [4, 5], после чего последовало множество исследований по изучению сердечно-сосудистого старения в качестве многообещающей концепции для поиска новых механизмов и мишеней лечения. Предполагается, что основным компонентом EVA является артериальная жесткость, измеряемая по повышенной скорости сонно-бедренной пульсовой волны (c-f PWV) по ходу аорты, которую с применением современных технических средств в настоящее время можно измерить напрямую [6]. Растяжимость аорты также можно определить при помощи ультразвукового исследования и магнитно-резонансной томографии (МРТ). Предпринимаются попытки расчета PWV другими косвенными методами, но присущие им технические недостатки могут не позволить исследователям провести правильную оценку.
В недавнем исследовании с участием пациентов, которым выполняли коронарографию с одновременным измерением показатели центральной гемодинамики, было продемонстрировано, что большинство устройств для прямого измерения показателей центральной гемодинамики и c-f PWV на аорте надежны, но не все из них обеспечивают возможность косвенного измерения, например использование возраста и систолического АД в алгоритме косвенного расчета PWV в аорте [7].
Факторы, определяющие артериальную жесткость
В популяционных исследованиях продемонстрирована тесная корреляция между уровнем АД и степенью артериальной жесткости (PWV на аорте): чем выше АД в плечевой артерии или центральное АД, тем больше PWV в аорте (см. таблицу).
&hide_Cookie=yes)
Поскольку гемодинамические факторы играют важную роль в строении и функционировании артериальной стенки, нет сомнений в том, что АГ является решающим фактором, определяющим уровень артериальной жесткости c-f PWV [8]. Однако в некоторых исследованиях документально подтверждено, что несколько негемодинамических факторов, связанных с метаболизмом глюкозы и хроническим воспалением, также важны для PWV [9, 10].
Результаты проспективных исследований продемонстрировали, что не только повышенное АД служит прогностическим фактором будущей артериальной жесткости (PWV), но и артериальная жесткость может служить прогностическим фактором возникновения АГ [11, 12], а также сахарного диабета (СД) 2-го типа [13]. Иными словами, была продемонстрирована тесная взаимосвязь между этими состояниями. Фактически в генетических исследованиях документально зарегистрировано, что оценка генетического риска гипергликемии, как и фенотип с отсутствием СД в популяции пожилых людей, независимо ассоциируется с артериальной жесткостью (c-f PWV) [14].
Если существует истинный механизм, определяющий причину данного явления, это может означать, что более сконцентрированное лечение, направленное на этот механизм, также может уменьшать артериальную жесткость, помимо эффекта снижения АД как такового.
Как определить раннее сосудистое старение?
Определение EVA в последнее время обсуждалось [15], но пока оно не утверждено. Поскольку повышенная c-f PWV является основной характеристикой EVA, можно попытаться определить EVA как верхние 10, 20 или 25% распределения c-f PWV относительно фоновой популяции. Например, в Европе для сравнения существует референтная популяция с PWV [16].
В некоторых исследованиях и метаанализах было документально зарегистрировано, что PWV является прогностическим фактором летальных и нелетальных ССЗ, а также общей смертности [17-19]. По-видимому, прогностическая точность PWV более выражена среди лиц среднего возраста по сравнению с пожилыми людьми, среди которых отдельные систематические ошибки выживаемости способны оказывать влияние на наблюдаемые результаты [18].
Различия в старении в целом и в старении сосудистой системы в частности могут быть более заметными среди людей среднего возраста, и это связано с риском. По этой причине в Европейских рекомендациях упоминается удобство определения артериальной жесткости (PWV), хотя и с меньшим уровнем доказательности, чем, например, измерение АД - несомненного фактора риска, явная полезность которого продемонстрирована в интервенционных исследованиях [20]. Поскольку нарушение метаболизма глюкозы тесно связано с сосудистым старением по результатам измерения PWV [9, 10], есть смысл определять уровень глюкозы натощак и даже проводить пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ, 75 г глюкозы) у пациентов группы риска, например после перенесенного инфаркта миокарда.
Даже если хроническое воспаление представляется важным фактором развития EVA, в настоящее время нет единого мнения о том, стоит ли определять биомаркеры воспаления в клинической практике.
Механизмы, важные для модификации артериальной жесткости
В нескольких исследованиях документально зарегистрирована связь между хроническим воспалением и артериальной жесткостью/PWV. В частности, установлена связь с ревматоидным артритом и воспалительными заболеваниями кишечника, т. е. с язвенным колитом и болезнью Крона [21].
Предполагается, что хроническое воспаление и усиленный окислительный стресс не только будут оказывать отрицательное влияние на белки и структуру артериальной стенки, но и нарушать вазодилатацию.
В недавно проведенном обзоре документально подтверждена важность изменений гладкомышечных клеток сосудов (Vascular Smooth Muscle Cells, VSMC) для развития артериальной жесткости [22]. Авторы заявляют, что первыми компонентами, которые вносят вклад в артериальную жесткость, являются белки внеклеточного матрикса (ВКМ), обеспечивающие механическую поддержку, тогда как вторыми по значимости компонентами являются VSMC, которые не только регулируют взаимодействия актомиозина при сокращении, но и опосредуют так называемую механотрансдукцию гомеостаза клетки-ВКМ.
По-видимому, пластичность и проводимость сигналов VSMC и в проходимых, и в жестких артериях очень степени актуальны для физиологии нормы и EVA [22]. Этот процесс также включает архитектуру белков цитоскелета и фокальную адгезию, перекрестное взаимодействие между крупными и мелкими артериями, вызывающее повреждение органов-мишеней и воспалительных путей, приводящее к кальцификации или атеросклерозу [22].
Факторы раннего возраста, оказывающие влияние на артериальную жесткость и синдром раннего сосудистого старения
Новый аспект EVA - гипотеза о том, что факторы раннего возраста (рост плода, масса тела при рождении с поправкой на срок беременности, недоношенность и рост в постнатальном периоде) способны влиять и на артериальную жесткость, и на регуляцию АД, определяемые PWV [23] или индексом прироста пульсовой волны (Aix) - другим, но более сложным маркером жесткости и центральной гемодинамики, а также общего периферического сопротивления [24].
В недавно проведенном в Австрии исследовании обнаружено, что эти факторы раннего возраста являются прогностическими компонентами EVA у подростков (средний возраст 16 лет) [25]. Продолжается обсуждение в попытках выяснить, формируют ли генетические факторы основу связи между АГ у родителей и тем же признаком у их потомства (когда низкая масса тела является лишь маркером признака [26]), или более важную роль играют факторы окружающей среды, такие как рацион матери [27], калорийность пищи и образ жизни (курение, употребление алкоголя). Вероятно, генетические факторы формируют фоновую структуру, тогда как факторы окружающей среды играют модифицирующую роль (эпигенетики) для формирования фенотипа.
Сосудистое старение и головной мозг
АГ является достоверно установленным фактором риска инсульта и других цереброваскулярных заболеваний, таких как микроангиопатия и поражение белого вещества, часто обнаруживаемых у пожилых людей. Кроме того, артериальная жесткость может способствовать развитию этих патологических состояний различными путями [28, 29]. В частности, к ним относятся когнитивные нарушения и повышенный риск деменции у этих пациентов. Таким образом, АГ и EVA способны нанести популяции больший ущерб, чем это видно только из данных госпитальной статистики инсультов. Если когнитивные нарушения и деменция будут развиваться на несколько лет раньше, чем у людей без данных факторов риска, это будет оказывать существенное влияние на повседневную деятельность и независимость от ухода в стареющей популяции.
Лечение синдрома раннего сосудистого старения и артериальной гипертензии
Лечение EVA и АГ основано на требованиях к оптимизации образа жизни и коррекции общепринятых факторов риска, исходя из наилучших научных данных, что обозначено в европейских рекомендациях [20] и рекомендациях США [30]. В нескольких наблюдательных исследованиях продемонстрировано, что антигипертензивная терапия, помимо снижения АД как такового, может уменьшить артериальную жесткость (PWV). В частности, наибольшее влияние в этом отношении оказывают блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [31].
В недавнем исследовании SPRINT установлено, что в группе вмешательства расчетное значение PWV (ePWV) снижается в относительно большей степени, чем достигается интенсивный контроль АД [32]. Полученные результаты позволяют предположить, что в этом исследовании прогнозируемые исходы ePWV не зависят от показателей Фремингемской шкалы риска (в которую включено АД), что указывает на инкрементальную роль влияния маркеров аортальной жесткости на сердечно-сосудистый риск. Авторы сделали вывод, что лучшая выживаемость лиц, у которых параметры ePWV реагировали на антигипертензивное лечение независимо от снижения систолического АД, свидетельствует о роли маркеров аортальной жесткости в качестве целей эффективного лечения пациентов с АГ [32].
Окончательное доказательство удобства PWV в качестве стратификационного фактора и целевого показателя будет получено в исследовании SPARTE во Франции. В нем лица из группы риска были рандомизированы в группу, целью лечения которой является снижение PWV, либо в группу с обычными целями лечения, т. е. коррекции множественных факторов риска и контроля на основании руководств [33]. Исследование SPARTE проходит уже несколько лет.
Было продемонстрировано следующее: новые противодиабетические препараты, такие как ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа эмпаглифлозин, способны снижать как офисное, так и амбулаторное АД [34], а также дополнительно демонстрируют благотворное влияние на Aix (маркер аортальной дисфункции) у пациентов с СД 2-го типа [35].
Стремитесь определить защиту, а не только риск!
Совершенно новым аспектом изучения EVA является диаметрально противоположный взгляд на проблему и поиск факторов, защищающих от EVA, которые ассоциируются с нормальным (HVA) [36-38] и даже со сверхнормальным сосудистым старением (SUPERNOVA) [39]. Если такого рода защиту от сосудистого старения удастся определить и понять на основании усовершенствованного фенотипирования с использованием методов генетики и геномики, появится возможность для поиска новых мишеней протективной медикаментозной терапии.
Кроме того, существуют другие модели защиты, но они малопонятны. Например, удивительное отсутствие крупных осложнений у немногих пациентов с СД 1-го типа, стаж заболевания у которых превышает 40-50 лет [40-42]. Было бы интересно дополнительно изучить функцию сосудов и причину отсутствия гемодинамического старения у этих счастливчиков. [43].
Еще примером могут служить люди с ожирением, которые не госпитализировались десятилетиями в среднем возрасте, несмотря на факторы риска и лекарственную терапию [44, 45]. Состояние некоторых из них в каком-то смысле можно было бы охарактеризовать как дородность или "здоровую полноту", что позволяет им справиться с ожирением и его рисками. Хотя ожирение тоже является достоверным фактором риска развития СД 2-го типа, у многих из этих "метаболически здоровых людей с ожирением" СД не развивается. Даже если не учитывать, что они могут быть защищены от осложнений в долгосрочной перспективе, такие люди могут пользоваться преимуществом в виде отсрочки развития осложнений на существенное время.
Заключение
Таким образом, концепция EVA обогатила междисциплинарную исследовательскую деятельность по поиску новых механизмов развития риска ССЗ [46], а также вдохновила исследователей на изыскание новых мишеней для дальнейшего снижения риска ССЗ, помимо используемых алгоритмами контроля традиционных факторов риска. Апробирован скрининг EVA на основании измерений, предлагаемых для выполнения пациентам в аптеках [47], и, судя по результатам, он выполним. Самые последние разработки сконцентрированы на состояниях, обратных EVA, а именно на нормальном (HVA) и даже сверхнормальном сосудистом старении (SUPERNOVA), с целью пониманию механизмов защиты сосудов и поиска новых мишеней для лечения.
Вклад авторов. Автор подтверждает, что он является единственным исполнителем этой работы и одобрил ее публикацию.
Финансирование. Настоящий обзор проведен при поддержке грантов Шведского научно-исследовательского совета (грант № 521-2013-2756) и Фонда сердца и легких (грант № 2015-0427), выданных PN.
Конфликт интересов. Автор заявляет, что исследование проходило без каких-либо финансовых взаимосвязей, которые можно было бы интерпретировать как потенциальный источник конфликта интересов.
Литература/References
1. Olsen M.H., Angell S.Y., Asma S., Boutouyrie P., Burger D., Chirinos J.A., et al. A call to action and a lifecourse strategy to address the global burden of raised blood pressure on current and future generations: the Lancet Commission on hypertension. Lancet. 2016; 388: 2665-712. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)31134-5
2. Alberti K.G., Eckel R.H., Grundy S.M., Zimmet P.Z., Cleeman J.I., Donato K.A., et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation. 2009; 120: 1640-5. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644
3. Kahn R., Buse J., Ferrannini E., Stern M. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal. Joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia. 2005; 48: 1684-99. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-005-1876-2
4. Nilsson P.M. Early vascular aging (EVA): consequences and prevention. Vasc Health Risk Manag. 2008; 4: 547-52. DOI: https://doi.org/10.2147/VHRM.S1094
5. Nilsson P.M., Lurbe E., Laurent S. The early life origins of vascular ageing and cardiovascular risk: the EVA syndrome. J Hypertens. 2008; 26: 1049-57. DOI: https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e3282f82c3e
6. Vlachopoulos C., Xaplanteris P., Aboyans V., Brodmann M., Cífková R., Cosentino F., et al. The role of vascular biomarkers for primary and secondary prevention. A position paper from the European Society of Cardiology Working Group on peripheral circulation: endorsed by the Association for Research into Arterial Structure and Physiology (ARTERY) Society. Atherosclerosis. 2015; 241: 507-32. DOI: https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2015.05.007
7. Salvi P., Scalise F., Rovina M., Moretti F., Salvi L., Grillo A., et al. Noninvasive estimation of aortic stiffness through different approaches. Hypertension. 2019; 74: 117-29. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.12853
8. Nilsson P.M., Boutouyrie P., Laurent S. Vascular aging: a tale of EVA and ADAM in cardiovascular risk assessment and prevention. Hypertension. 2009; 54: 3-10. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.129114
9. Gottsäter M., Östling G., Persson M., Engström G., Melander O., Nilsson P.M. Non-hemodynamic predictors of arterial stiffness after 17 years of follow-up: the Malmö Diet and Cancer study. J Hypertens. 2015; 33: 957-65. DOI: https://doi.org/10.1097/HJH.0000000000000520
10. Guzik T.J., Touyz R.M. Oxidative stress, inflammation, and vascular aging in hypertension. Hypertension. 2017; 70: 660-7. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.07802
11. Kaess B.M., Rong J., Larson M.G., Hamburg N.M., Vita J.A., Levy D., et al. Aortic stiffness, blood pressure progression, and incident hypertension. JAMA. 2012; 308: 875-81. DOI: https://doi.org/10.1001/2012.jama.10503
12. AlGhatrif M., Strait J.B., Morrell C.H., Canepa M., Wright J., Elango P., et al. Longitudinal trajectories of arterial stiffness and the role of blood pressure: the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Hypertension. 2013; 62: 934-41. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01445
13. Muhammad I.F., Borné Y., Östling G., Kennbäck C., Gottsäter M., Persson M., et al. Arterial stiffness and incidence of diabetes: a population-based cohort study. Diabetes Care. 2017; 40: 1739-45. DOI: https://doi.org/10.2337/dc17-1071
14. Gottsäter M., Hindy G., Orho-Melander M., Nilsson P.M., Melander O. A genetic risk score for fasting plasma glucose is independently associated with arterial stiffness: a Mendelian randomization study. J Hypertens. 2018; 36: 809-14. DOI: https://doi.org/10.1097/HJH.0000000000001646
15. Cunha P.G., Boutouyrie P., Nilsson P.M., Laurent S. Early vascular ageing (EVA): definitions and clinical applicability. Curr Hypertens Rev. 2017; 13: 8-15. DOI: https://doi.org/10.2174/1573402113666170413094319
16. Reference Values for Arterial Stiffness’ Collaboration. Determinants of pulse wave velocity in healthy people and in the presence of cardiovascular risk factors: “establishing normal and reference values”. Eur Heart J. 2010; 31: 2338-50. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehq165
17. Vlachopoulos C., Aznaouridis K., Stefanadis C. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with arterial stiffness: a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2010; 55: 1318-27. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2009.10.061
18. Ben-Shlomo Y., Spears M., Boustred C., May M., Anderson S.G., Benjamin E.J., et al. Aortic pulse wave velocity improves cardiovascular event prediction: an individual participant meta-analysis of prospective observational data from 17,635 subjects. J Am Coll Cardiol. 2014; 63: 636-46. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2013.09.063
19. Zhong Q., Hu M.J., Cui Y.J., Liang L., Zhou M.M., Yang Y.W., et al. Carotid-femoral pulse wave velocity in the prediction of cardiovascular events and mortality: an updated systematic review and meta-analysis. Angiology. 2018; 69: 617-29. DOI: https://doi.org/10.1177/0003319717742544
20. Williams B., Mancia G., Spiering W., Agabiti Rosei E., Azizi M., Burnier M., et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension. J Hypertens. 2018; 36: 1953-2041. DOI: https://doi.org/10.1097/HJH.0000000000001940
21. Zanoli L., Rastelli S., Granata A., Inserra G., Empana J.P., Boutouyrie P., et al. Arterial stiffness in inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. J Hypertens. 2016; 34: 822-9. DOI: https://doi.org/10.1097/HJH.0000000000000867
22. Lacolley P., Regnault V., Segers P., Laurent S. Vascular smooth muscle cells and arterial stiffening: relevance in development, aging, and disease. Physiol Rev. 2017; 97: 1555-617. DOI: https://doi.org/10.1152/physrev.00003.2017
23. Visentin S., Grumolato F., Nardelli G.B., Di Camillo B., Grisan E., Cosmi E. Early origins of adult disease: low birth weight and vascular remodeling. Atherosclerosis. 2014; 237: 391-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2014. 09.027
24. Sperling J., Nilsson P.M. Does early life programming influence arterial stiffness and central hemodynamics in adulthood? J Hypertens. 2020; 38: 481-8. DOI: https://doi.org/10.1097/HJH.0000000000002292
25. Stock K., Schmid A., Griesmaier E., Gande N., Hochmayr C., Knoflach M., et al. The impact of being born preterm or small for gestational age on early vascular aging in adolescents. J Pediatr. 2018; 201: 49-54. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2018.05.056
26. Warrington N.M., Beaumont R.N., Horikoshi M., Day F.R., Helgeland O., Laurin C., et al. Maternal and fetal genetic effects on birth weight and their relevance to cardio-metabolic risk factors. Nat Genet. 2019; 51: 804-14. DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-019-0403-1
27. Symonds M.E., Stephenson T., Budge H. Early determinants of cardiovascular disease: the role of early diet in later blood pressure control. Am J Clin Nutr. 2009; 89: 1518S-22S. DOI: https://doi.org/10.3945/ajcn.2009.27113F
28. Henskens L.H., Kroon A.A., van Oostenbrugge R.J., Gronenschild E.H., Fuss-Lejeune M.M., Hofman P.A., et al. Increased aortic pulse wave velocity is associated with silent cerebral small-vessel disease in hypertensive patients. Hypertension. 2008; 52: 1120-6. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.119024
29. Savoia C., Battistoni A., Calvez V., Cesario V., Montefusco G., Filippini A. Microvascular alterations in hypertension and vascular aging. Curr Hypertens Rev. 2017; 13: 16-23. DOI: https://doi.org/10.2174/1573402113666170505115010
30. Arnett D.K., Blumenthal R.S., Albert M.A., Buroker A.B., Goldberger Z.D., Hahn E.J., et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the primary prevention of cardiovascular disease: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019; 140: e563-95. DOI: https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000677
31. Ong K.T., Delerme S., Pannier B., Safar M.E., Benetos A., Laurent S., et al. Aortic stiffness is reduced beyond blood pressure lowering by short-term and long-term antihypertensive treatment: a meta-analysis of individual data in 294 patients. J Hypertens. 2011; 29: 1034-42. DOI: https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e328346a583
32. Vlachopoulos C., Terentes-Printzios D., Laurent S., Nilsson P.M., Protogerou A.D., Aznaouridis K., et al. Association of estimated pulse wave velocity with survival: a secondary analysis of SPRINT. JAMA Netw Open. 2019; 2: e1912831. DOI: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2019.12831
33. Laurent S., Schlaich M., Esler M. New drugs, procedures, and devices for hypertension. Lancet. 2012; 380: 591-600. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)60825-3
34. Mancia G., Cannon C.P., Tikkanen I., Zeller C., Ley L., Woerle H.J., et al. Impact of empagliflozin on blood pressure in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension by background antihypertensive medication. Hypertension. 2016; 68: 1355-64. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07703
35. Chilton R., Tikkanen I., Cannon C.P., Crowe S., Woerle H.J., Broedl U.C., et al. Effects of empagliflozin on blood pressure and markers of arterial stiffness and vascular resistance in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2015; 17: 1180-93. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.12572
36. Niiranen T.J., Lyass A., Larson M.G., Hamburg N.M., Benjamin E.J., Mitchell G.F., et al. Prevalence, correlates, and prognosis of healthy vascular aging in a western community-dwelling cohort: the Framingham Heart Study. Hypertension. 2017; 70: 267-74. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.09026
37. Nilsson P.M., Laurent S., Cunha P.G., Olsen M.H., Rietzschel E., Franco O.H., et al. Characteristics of healthy vascular ageing in pooled population-based cohort studies: the global Metabolic syndrome and Artery Research Consortium. J Hypertens. 2018; 36: 2340-9. DOI: https://doi.org/10.1097/HJH.0000000000001824
38. Ji H., Teliewubai J., Lu Y., Xiong J., Yu S., Chi C., et al. Vascular aging and preclinical target organ damage in community-dwelling elderly: the Northern Shanghai Study. J Hypertens. 2018; 36: 1391-8. DOI: https://doi.org/10.1097/HJH.0000000000001692
39. Laurent S., Boutouyrie P., Cunha P.G., Lacolley P., Nilsson P.M. Concept of extremes in vascular aging. Hypertension. 2019; 74: 218-28. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.12655
40. Bain S.C., Gill G.V., Dyer P.H., Jones A.F., Murphy M., Jones K.E., et al. Characteristics of Type 1 diabetes of over 50 year’s duration (the Golden Years Cohort). Diabet Med. 2003; 20: 808-11. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1464-5491.2003.01029.x
41. Sun J.K., Keenan H.A., Cavallerano J.D., Asztalos B.F., Schaefer E.J., Sell D.R., et al. Protection from retinopathy and other complications in patients with type 1 diabetes of extreme duration: the Joslin 50-year medalist study. Diabetes Care. 2011; 34: 968-74. DOI: https://doi.org/10.2337/dc10-1675
42. Adamsson Eryd S., Svensson A.M., Franzén S., Eliasson B., Nilsson P.M., Gudbjörnsdottir S. Risk of future microvascular and macrovascular disease in people with Type 1 diabetes of very long duration: a national study with 10-year follow-up. Diabet Med. 2017; 34: 411-8. DOI: https://doi.org/10.1111/dme.13266
43. Nilsson P.M. Hemodynamic aging as the consequence of structural changes associated with early vascular aging (EVA). Aging Dis. 2014; 5: 109-13. DOI: https://doi.org/10.14336/AD.2014.0500109
44. Tremmel M., Lyssenko V., Zöller B., Engström G., Magnusson M., Melander O., et al. Characteristics and prognosis of healthy severe obesity (HSO) subjects - The Malmo Preventive Project. Obes Med. 2018; 11: 6-12. DOI: https://doi.org/10.1016/j.obmed.2018.06.005
45. Korduner J., Bachus E., Jujic A., Magnusson M., Nilsson P.M. Metabolically Healthy Obesity (MHO) in the Malmö Diet Cancer Study - epidemiology and prospective risks. Obes Res Clin Pract. 2019; 13: 548-54. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz748.0079
46. Nilsson P.M., Boutouyrie P., Cunha P., Kotsis V., Narkiewicz K., Parati G., et al. Early vascular ageing in translation: from laboratory investigations to clinical applications in cardiovascular prevention. J Hypertens. 2013; 31: 1517-26. DOI: https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e328361e4bd
47. Danninger K., Hafez A., Binder R.K., Aichberger M., Hametner B., Wassertheurer S., et al. High prevalence of hypertension and early vascular aging: a screening program in pharmacies in Upper Austria. J Hum Hypertens. 2020; 34: 326-34. DOI: https://doi.org/10.1038/s41371-019-0222-y