Возраст и остаточный риск сердечно-сосудистых заболеваний вследствие воздействия холестерина липопротеинов низкой плотности

• Кёниг Карола С.
• Манн А.
• МакФарлен Р.
• Марриотт Дж.
• Прайс М.
• Рамачандран С.

Резюме

Мы полагаем, что в настоящее время достаточно фундаментальных научных доказательств, данных продольных когортных исследований и рандомизированных контролируемых исследований подтверждают гипотезу о роли холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и иных липидов. Важно, что мы можем подробно описать снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которое можно ожидать у среднестатистического пациента в зависимости от величины снижения концентрации ХС-ЛПНП вследствие проведения гиполипидемической терапии.

Кроме того, принципиально важно определить остаточный риск (ОстР) ССЗ. Для достижения этой цели, используя существующие доказательные данные исследований, мы разработали математические модели снижения относительного (ОР) и абсолютного риска (АР) и продемонстрировали, что несмотря на оптимизацию концентраций ХС-ЛПНП, ОстР, зависимый от АР, в значительной степени сохраняется.

Как уже было продемонстрировано ранее при анализе данных когорты исследования Whickham с использованием модели логистической регрессии, возраст достоверно ассоциируется с АР (отношение шансов 1,02; 95% доверительный интервал 1,01-1,04), остается значимым, даже когда все прочие значимые факторы риска (пол, курение, систолическое артериальное давление, сахарный диабет и семейный анамнез) включены в регрессионную модель.

В статье B.A. Ference и соавт. приводятся подробные доказательства связи между возрастом и АР, исходя из данных о воздействии ХС-ЛПНП в течение жизни. Кроме того, в данной статье обсуждаются нетрадиционные факторы риска ССЗ, которые могут способствовать ОстР, на основании результатов рандомизированных контролируемых исследований по изучению препаратов, уменьшающих воспаление и тромбоз, а также улучшающих метаболический статус и состояние эндотелия.

Ключевые слова:математическое моделирование; остаточный сердечно-сосудистый риск; возраст и сердечно-сосудистые заболевания; воздействие холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП); факторы сердечно-сосудистого риска, не связанные с ХС-ЛПНП

* © Авторы, 2023. Лицензиат: MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья находится в открытом доступе в соответствии с условиями лицензии Creative Commons (CC BY) (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

Введение

Вызванные атеросклерозом сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются наиболее частой причиной смерти в мире: по оценкам Всемирной организации здравоохранения, ежегодно они уносят 17,9 млн жизней [1]. Хотя в Западной Европе частота ССЗ снижается, она все еще остается высокой: медиана (межквартильный диапазон) заболеваемости, распространенности и стандартизованной по возрасту смертности в 2019 г. на 100 тыс. человек составила 469,0 (459,9-480,4), 5249 (5006-5391) и 196,2 (183,3-228,8) соответственно [2].

В проспективных исследованиях [Фремингемское исследование сердца, Мюнстерское проспективное сердечно-сосудистое исследование (PROCAM), Систематическая оценка коронарного риска (проект SCORE)] обнаружены разнообразные модифицируемые и немодифицируемые факторы риска ССЗ, опубликованы алгоритмы SCORE 2 и SCORE 2-OP, а также QRISK на основе базы данных Соединенного Королевства QRESEARCH. Эти факторы риска включают возраст, мужской пол, повышенное артериальное давление, сахарный диабет (СД), курение, дислипидемию и др. [3-8].

Руководство Национального института здравоохранения и совершенствования медицинской помощи (National Institute for Health and Care Excellence, NICE) Соединенного Королевства предполагает использовать в первичном звене медицинской помощи калькулятор риска QRISK - алгоритм, включающий комбинацию традиционных факторов риска (возраст, артериальное давление, уровень холестерина и т. д.) и новых переменных (семейный анамнез, индекс массы тела, эректильная дисфункция, этническая принадлежность и т. д.), с пороговыми значениями для лечения, основанного на прогнозируемом абсолютном риске ССЗ [8].

Данные для настоящей статьи взяты из 2020 описательных обзоров посредством поиска в базе данных PubMed алгоритмов определения риска ССЗ и рандомизированных контролируемых исследований применения препаратов для снижения концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) [все исследования статинов включены в материалы Рабочей группы исследователей гиполипидемических препаратов (Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration, CTT)] [9].

Поиск в PubMed проводили для выявления любых публикаций с ключевыми словами "снижение риска ССЗ" и "рандомизированные контролируемые исследования (РКИ)". Были отобраны статьи, описывающие РКИ снижения риска ССЗ препаратами, не снижающими концентрацию холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП). Любое исследование, описывающее снижение риска ССЗ путем снижения концентрации ХС-ЛПНП, исключали. Для настоящего обзора были отобраны и описаны статьи, рассматривающие РКИ и представляющие интерес с точки зрения механизмов, которые могут оказывать влияние на остаточный риск (ОстР).

Абсолютный риск (АР) - это риск в определенный момент времени в период последующего наблюдения (например, после 5 лет последующего наблюдения). Возраст является наиболее важным фактором АР в каждом прогностическом алгоритме ССЗ [3-8].

Вышеуказанные алгоритмы не рекомендованы к применению у людей с высоким риском ССЗ, например при установленном ССЗ, при заболевании периферических сосудов, при семейной гиперхолестеринемии и аневризме аорты (вторичная профилактика) [9].

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия - это наследственное моногенное заболевание (с распространенностью 0,25-0,52%) [10]. При отсутствии гиполипидемической терапии приблизительно у 50% мужчин и 30% женщин к 60 годам развивается ишемическая болезнь сердца (ИБС) [11]. Следовательно, возраст не играет роли в принятии решения о лечении этих пациентов высокого риска. Существуют некоторые сомнения в том, является ли применение гиполипидемических препаратов наилучшим способом снижения риска ССЗ с использованием пороговых показателей АР, таких как алгоритмы QRISK, либо лучшим решением будет снижение пожизненного риска, предполагающее раннее проведение гиполипидемической терапии для профилактики у людей группы высокого риска [12].

Цель этого краткого обзора - разработка методов, которые можно было бы применять для информирования пациентов об оценках риска ССЗ. В работе приняты во внимание АР, снижение абсолютного риска (САР), снижение относительного риска (СОР) и, наконец, ОстР, а также то, как эти оценки варьируются в зависимости от возраста пациента. После этого мы кратко рассмотрим возможные механизмы, которые могут способствовать ОстР.

Обзор липидной гипотезы

Гипотеза о роли ХС-ЛПНП (или липидная) основана на результатах РКИ, демонстрирующих ассоциации между снижением концентрации ХС-ЛПНП такими препаратами, как ионообменные смолы, статины, эзетимиб, а в последнее время - ингибиторы пропротеинконвертазы 9-го субтилизин-кексинового типа (PCSK9), и снижением частоты ССЗ [9].

В вышеуказанном обзоре подробно представлены все РКИ, в которых описаны доказательства для подтверждения липидной гипотезы, и в настоящем обзоре они повторяться не будут. В клиническом исследовании роли липидов в первичной профилактике заболеваний коронарных артерий (Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial) продемонстрировано уменьшение частоты ССЗ после снижения концентрации ХС-ЛПНП при приеме колестирамина, что первоначально подтверждало липидную гипотезу [13].

Опорные научные данные липидной гипотезы были получены в 1994 г. в скандинавском исследовании выживаемости при применении симвастатина (Scandinavian Simvastatin Survival Study), результаты которого затем были подтверждены многочисленными РКИ, что описано в материалах Рабочей группы CTT [14].

Оказалось, что результаты каждого последующего исследования демонстрировали полезный эффект в когортах меньшего риска с различными характеристиками. В материалы Рабочей группы CTT было включено 5 исследований (39 612 пациентов) по сравнению более и менее эффективных статинов (по типу и по дозе) и 21 исследование (129 526 пациентов) по сравнению статинов с плацебо [14].

РКИ обоих типов объединили, в результате получили аналогичное снижение относительного риска (СОР) 22% (отношение частоты 0,78) ССЗ на 1,0 ммоль/л снижения концентрации ХС-ЛПНП [отношение частот - 0,78; 95% доверительный интервал (ДИ) - 0,76-0,80; p<0,0001] [14]. СОР - это отношение двух АР. Таким образом, отношение частоты 0,78 указывает, что частота новых случаев снизилась на 22%, а риск - на 22%.

Позже в исследованиях с включением эзетимиба (SHARP, IMPROVE-IT) [15, 16] и ингибиторов пропротеинконвертазы 9-го субтилизин-кексинового типа (FOURIER, ODESSEY) [17, 18], снижающих концентрации ХС-ЛПНП разными путями, также отмечено снижение риска ССЗ, причем оно характеризовалось таким же СОР, как и в материалах Рабочей группы CTT [14].

Важно отметить, что, хотя статины снижали риск ССЗ в рамках и первичной, и вторичной профилактики, отношения частоты в исследованиях первичной профилактики статинами, часто ниже, чем в исследованиях вторичной профилактики. Однако этому заявлению не получено доказательств в материалах Рабочей группы CTT; отношения частоты (95% ДИ) у пациентов с ИБС, иными заболеваниями сосудов и отсутствием ССЗ составляли 0,79 (0,76-0,82); 0,81 (0,71-0,92) и 0,75 (0,69-0,82) соответственно [14].

Несмотря на оптимизацию менеджмента риска ССЗ, значимый риск, а именно ОстР, сохранялся. Таким образом, для дальнейшего снижения частоты ССЗ принципиально важно достичь понимания факторов, связанных с ОстР. В этой статье оценивается связь между возрастом и ОстР.

Расчет остаточного риска

Для расчета ОстР мы применяли накопленные данные, на основании которых была сформулирована липидная гипотеза. Часто цитируемые материалы Рабочей группы CTT представляли собой исчерпывающий обзор РКИ статинов с отношением частоты в подгруппах (помимо категорий возраста, которые рассматриваются ниже), очень похожим на общее отношение частот [14].

ОстР можно определить как различие между АР и снижением абсолютного риска (САР) после лечения. Как было указано выше, материалы Рабочей группы CTT свидетельствуют о том, что снижение концентрации ХС-ЛПНП на 1 ммоль/л сопровождается относительным снижением риска ССЗ приблизительно на 22% (отношение частот 0,78) [14]. Таким образом, ОстР можно рассчитать при помощи следующих уравнений.

ОР = 1.0,78^α, (1)

где α - это снижение концентрации ХС-ЛПНП.

Рис. 1 иллюстрирует процентное СОР, которое можно ожидать при использовании отношения частоты 0,78 по данным Рабочей группы CTT и величине α (непрерывная переменная) на основании вышеприведенного уравнения.

САР = АР × СОР, (2)

ОстР = АР - САР = АР - АР × СОР = АР × (1 - СОР) = АР × 0,78^α. (3)

Связь между возрастом и абсолютным риском

Из вышеуказанных данных следует, что ОстР после снижения концентрации ХС-ЛПНП зависит от АР и снижения ХС-ЛПНП [см. уравнение (3)]. Кажется очевидным, что любой фактор будет влиять на ОстР, если он ассоциируется с АР. Все алгоритмы расчета АР включают возраст в качестве прогностической переменной [3-8].

В исследование Whickham был включен 2471 участник из северо-восточных регионов Англии, набранный с 1972 по 1974 г. [19]. Обнаружено, что возраст в значимой степени ассоциируется с АР (отношение шансов - 1,02; 95% ДИ - 1,01-1,04), как ранее было продемонстрировано путем анализа всей когорты исследования Whickham в модели логистической регрессии [9].

Возраст остается значимым даже на фоне всех других факторов риска (пол, курение, систолическое артериальное давление, СД и семейный анамнез были включены в единую модель логистической регрессии). Известные измеримые факторы риска ССЗ (см. таблицу) документировали в момент включения, а ИБС регистрировали как исход по окончании периода последующего наблюдения продолжительностью 20 лет. Таким образом, рутинная терапия статинами не была доступна (до 4S [20]) в период последующего наблюдения [19]. В 2000 г., используя данные исследования Whickham, мы подтвердили, что АР ИБС у людей, у которых можно было применять Фремингемский алгоритм (1700 мужчин и женщин без ССЗ в возрасте 35-70 лет), был приемлем только в тех случаях, когда ежегодный АР (наблюдавшаяся частота событий) ИБС составлял >1,5% [19].

Однако когда АР составлял <1,5%, Фремингемский алгоритм недооценивал риск ИБС [19]. Полученные результаты процитированы в рекомендациях Национального института здравоохранения и совершенствования медицинской помощи (National Institute for Health and Care Excellence, NICE) за 2014 г.; CG 181 (см. рис. 7 раздела "Модификация липидов" 1). Исходный возраст был в значимой степени связан с ИБС в течение периода последующего наблюдения 20 лет [9, 19].

¹ URL: https: //www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK248067/pdf/Bookshelf_NBK248067.pdf (дата доступа 01.04.2023)].

Ассоциация между возрастом и остаточным риском, наблюдавшаяся в РКИ применения гиполипидемических препаратов, - исследования, включенные в материалы Рабочей группы CTT, стратифицированные по возрасту

Результаты исследования Whickham продемонстрировали, что вероятность ИБС в течение 20 лет (АР в течение 20 лет) положительно ассоциировалась с возрастом [9, 19]. Уравнение (3) показывает, что ОстР положительно ассоциируется с АР, из чего можно сделать вывод о том, что ОстР также положительно ассоциируется с возрастом. Следовательно, чем старше человек, тем выше ОстР. Результаты анализов в подгруппах Рабочей группы CTT, выделенных по возрасту, демонстрируют отношения частоты (95% ДИ) 0,78 (0,75-0,82); 0,78 (0,74-0,83) и 0,84 (0,73-0,97) в возрастных группах ≤65, от >65 до ≤75 и >75 лет соответственно [14].

Таким образом, оказывается, что у людей в возрасте >75 лет, помимо повышения АР, СОР будет ниже, учитывая относительный риск 0,84. Это согласуется с точкой зрения, что результаты воздействия в течение нескольких десятилетий невозможно просто устранить несколькими годами снижения концентрации холестерина, и эта комбинация может чрезмерно усугублять повышение ОстР у пожилых пациентов.

Обзор атерогенеза и совокупного воздействия холестерина липопротеинов низкой плотности

B.A. Ference и соавт. в 2018 г. провели исследование совокупного воздействия ХС-ЛПНП на ССЗ и на сроки оптимизации концентраций ХС-ЛПНП [21]. В их статье описано пороговое значение совокупного воздействия ХС-ЛПНП, которое нужно превзойти, чтобы риск инфаркта миокарда стал реальностью (5000 мг/лет), а также другое совокупное пороговое значение ХС-ЛПНП, которое ассоциировалось со средним возрастом развития инфаркта миокарда (8000 мг/лет). Они продемонстрировали, что риск инфаркта миокарда повышается после индивидуального превышения первого порогового значения экспоненциально (линейно, когда риск инфаркта миокарда представлен по логарифмической шкале). Эта схема предполагает, что более низкая концентрация ХС-ЛПНП (без лечения или после гиполипидемической терапии) будет уменьшать связанное со временем воздействие ХС-ЛПНП, снижая АР ССЗ и задерживая достижение обоих индивидуальных пороговых значений.

Было бы интересно выяснить, могут ли пороговые значения, описанные B.A. Ference и соавт., меняться под действием других факторов риска ССЗ, например СД, артериальной гипертензии, курения и т. п. [21].

Тем не менее очевидно, что раннее лечение гиполипидемическими препаратами (ионообменные смолы, статины, эзетимиб, ингибиторы PCSK9 и т. п.) может уменьшить ОстР путем снижения АР ССЗ.

Возможные причины того, что отношение частоты 0,78, наблюдавшееся по материалам Рабочей группы CTT, сохраняется в подгруппах

Интересно, что снижение концентрации ХС-ЛПНП было значимым во всех подгруппах по материалам Рабочей группы CTT с сопоставимыми отношениями частоты и перекрывающимися ДИ [14]. Это повышает вероятность того, что ХС-ЛПНП оказывает принципиально важное влияние на атерогенез, независимо от наличия или отсутствия других подтвержденных факторов риска ССЗ.

Например, активные курильщики (отношение частоты 0,78; 95% ДИ 0,75-0,82) и некурящие (отношение частот 0,78; 95% ДИ 0,73-0,84) характеризуются идентичным отношением частоты. И это вселяет уверенность, поскольку такие гиполипидемические препараты, как статины, эзетимиб, бемпедоевая кислота, ингибиторы PCSK9, инклисиран и ионообменные смолы, применяемые в режиме монотерапии или в комбинации, обладают высокой эффективностью. Однако, как следует из данных, представленных на рис. 1, определенный ОстР остается, возможно, под влиянием других факторов, также принципиально важных для атерогенеза.

Выше было описано, что несмотря на продемонстрированный полезный эффект снижения концентрации ХС-ЛПНП значимый ОстР ССЗ остается. Используя опубликованные данные, мы получили математические алгоритмы, которые позволяют рассчитать СОР, который может быть удобен для пациентов, у которых рассматривается вопрос о назначении гиполипидемической терапии. Представленное моделирование также демонстрирует, что ОстР зависит от АР, как и СОР. Отношения частоты, выявленные Рабочей группой CTT [14] при стратифицикации когорты по возрасту, указывают, что ОстР может повышаться у пациентов старше 75 лет. Этот обзор поможет клиницистам выявить и устранить факторы риска, способствующие ОстР ССЗ. Ниже мы рассмотрим некоторые факторы.

Обзор дополнительных нетрадиционных факторов риска, которые могут способствовать сохранению остаточного риска

D.S. Dhindsa и соавт. в 2020 г. тщательно классифицировали некоторые факторы, подтвержденные данными исследований, которые могут способствовать сохранению ОстР [47]. Они включают воспалительный, тромботический и метаболический риски; к этой этиологической классификации мы добавим эндотелиальную дисфункцию.

Потенциальный воспалительный риск

Статины способны уменьшать воспаление (плейотропный эффект), а в исследовании JUPITER также наблюдалось снижение концентрации высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ), связанное со снижением риска ССЗ [22]. Эти результаты усиливают предположение, что воспалительные процессы способствуют атерогенезу. Однако связь между снижением риска ССЗ и высокочувствительным СРБ не была независимой от снижения концентрации ХС-ЛПНП [22].

Результаты исследования "Оценка правастатина или аторвастатина и лечения инфекций - тромболизис при инфаркте миокарда 22" (PROVE-IT TIMI 22) продемонстрировали, что у людей, у которых концентрация СРБ достигает <2 мг/л, отмечено снижение риска ССЗ [23]. В "Исследовании противовоспалительного влияния канакинумаба на исходы тромбоза" (CANTOS) изучали влияние канакинумаба в дозах 50, 150 и 300 мг (который - это важно! - не оказывает влияния на концентрации ХС-ЛПНП) на риск ССЗ у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, со значениями высокочувствительного СРБ ≥2 мг/л [24]. Необъяснимым образом снижение риска ССЗ было значимым только у пациентов, получавших 150 мг канакинумаба (в отличие от доз 50 или 300 мг). Необходимы дополнительные исследования, которые позволили бы перевести воспалительный риск из категории "наблюдаемой ассоциации" в категорию "причинно-следственной связи".

Потенциальный тромботический риск

Также имеется некоторая путаница суждений о вкладе тромботического риска в ОстР, поскольку полезные эффекты антитромбоцитарной терапии, по-видимому, ограничиваются пациентами с установленным ССЗ - это следует из анализа 17 999 человек, принявших участие в 16 РКИ, проведенных Рабочей группой CCT.

Важно отметить следующее: обнаружено, что ацетилсалициловая кислота снижает частоту серьезных сосудистых событий [25]. Интересно, что в РКИ "Профилактика сердечно-сосудистых событий у перенесших инфаркт миокарда пациентов с помощью тикагрелора по сравнению с плацебо на фоне приема ацетилсалициловой кислоты - тромболизис при инфаркте миокарда 54" (PEGASUS-TIMI 54) и "Влияние лечения тикагрелором на сердечные исходы у пациентов с сахарным диабетом" (THEMIS-PCI), в которых изучали двойную антиагрегантную терапию ацетилсалициловой кислотой и тикагрелором (ингибитор P2Y 12-тромбоцитов), продемонстрировано значимое риска снижение больших сердечно-сосудистых событий [26, 27]. Однако отмечено, что риск кровотечения на фоне двойной антиагрегантной терапии повышается.

В исследованиях "Анти-Xa-терапия для снижения риска сердечно-сосудистых событий в дополнение к стандартной терапии у пациентов с острым коронарным синдромом - тромболизис при инфаркте миокарда 51" (ATLAS ACS 2-TIMI 51) и "Сердечно-сосудистые исходы у пациентов на фоне применения антикоагулянтной терапии" (COMPASS) изучали комбинацию низких доз антикоагулянта ривароксабана и антиагрегантной терапии, комбинированная терапия сопровождалась снижением риска ССЗ [28, 29], но вновь отмечена повышенная частота кровотечений.

Потенциальный метаболический риск

Множество факторов способствует метаболическому риску, который не устраняется снижением концентрации ХС-ЛПНП. Повышение концентрации липопротеина (а) - частицы, аналогичной липопротеинам низкой плотности, по-видимому, является достоверным предиктором ССЗ [30].

Принципиально важно установить, является ли липопротеин (а) только маркером - предиктором ССЗ или он активно способствует атерогенезу. Роль триглицеридов и насыщенных холестерином осколков липопротеинов очень низкой плотности и хиломикронов важна, именно поэтому эйкозапентаеновая кислота рекомендована к применению NICE в Соединенном Королевстве 2.

² URL: https: //www.nice.org.uk/guidance/TA805/chapter/1-Recommendations (дата доступа 01.04.2023)

Результаты исследования "Снижение частоты сердечно-сосудистых событий при помощи икосапент этила - интервенционное исследование" (REDUCE-IT) продемонстрировали, что применение эйкозапентаеновой кислоты вызывало снижение концентрации триглицеридов, частоты ССЗ и сердечно-сосудистой смерти у людей старше 45 лет с установленным ССЗ или у людей старше 50 лет с СД и как минимум одним фактором риска ССЗ, у которых повышены концентрации триглицеридов натощак до уровней 135-499 мг/дл (1,5-5,6 ммоль/л), ХС-ЛПНП - 41-100 мг/дл (1,06-2,6 ммоль/л), на фоне стабильной дозы статинов в течение ≥4 мес [31]. Необходимо указать, что роль икосапента этила при ишемических сердечно-сосудистых заболеваниях не опосредуется преимущественно снижением концентрации апо В-содержащих липопротеинов - она скорее многофакторная.

Хотя связь между концентрациями холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и атерогенезом очевидна уже в течение длительного периода, по-видимому, существует некоторая путаница, которую мы постараемся кратко описать. Влияние ЛПВП на течение ишемических сердечно-сосудистых заболеваний практически не доказано. Это сложный вопрос, поскольку низкая концентрация ЛПВП часто является показателем замедленного метаболизма липопротеинов, насыщенных триглицеридами, и воспаления.

Во Фремингемском исследовании сердца продемонстрирована обратная связь между ХС-ЛПВП и ССЗ, но эта ассоциация не была подтверждена в Далласском исследовании сердца, в котором удаление холестерина, в отличие от ХС-ЛПВП, ассоциировалось с ССЗ [4, 32].

Кроме того, в РКИ ниацина [33] и торцетрапида [34] обнаружены повышенные концентрации ХС-ЛПВП, которые, однако, не сопровождались снижением риска ССЗ. В РКИ фибратов, отличных от гемфиброзила, не достигнуты значимые исходы ССЗ [40, 48], в то время как в "Хельсинкском исследовании сердца" [35] и в "Интервенционном исследовании холестерина высокой плотности Департамента по делам ветеранов" [36] при применении гемфиброзила отмечено снижение риска ССЗ. В трех последующих исследованиях, в которых гемфиброзил не применяли ("Исследование профилактики инфаркта безафибратом" [37], "Лечение фенофибратом и снижение частоты событий при сахарном диабете" [38] и "Меры по контролю сердечно-сосудистого риска при сахарном диабете - LIPID" [39]), этот эффект не наблюдался.

При этом в подгруппе пациентов с дислипидемией, характерной для метаболического синдрома, терапия фибратами ассоциировалась со снижением риска ССЗ. E. Bruckert и соавт. продемонстрировали статистически значимое снижение на 28% риска ССЗ у людей со значениями ХС-ЛПВП и триглицеридов, наиболее близкими к типичным для метаболического синдрома (ХС-ЛПВП <0,91 ммоль/л и триглицериды >2,2 ммоль/л в приведенных выше исследованиях) [40]. В параллельной группе, напротив, продемонстрировано незначимое снижение риска на 6%. При последующем метаанализе 18 РКИ терапии фибратами, проведенном M. Jun и соавт., продемонстрировано значимое снижение (отношение частоты 0,87; 95% ДИ 0,81-0,93) риска ССЗ [49].

Препараты двух новых классов - агонисты рецептора 1 глюкагоноподобного пептида (GLP‑1RA) и ингибиторы глюкозонатриевого котранспортера 2-го типа (SGLT2), применяемые при лечении СД 2-го типа, снижали ОстР [41, 50-54].

Интересно отметить, что в исследовании "Эмпагли­флозин: сердечно-сосудистые исходы и смертность при сахарном диабете 2-го типа" (EMPAREG-OUTCOME) бóльшая доля пациентов получала антигипертензивные препараты, статины и ацетилсалициловую кислоту, при этом ОстР в группе плацебо был высоким [41]. Для разработки новых стратегий, снижающих остаточный риск, следует провести дополнительные исследования возможных антиатерогенных механизмов препаратов этих классов.

Потенциальный риск, связанный с эндотелиальной дисфункцией

Другим интересным фактором, потенциально способствующим атерогенезу, является эндотелиальная дисфункция [55]. Атерогенез ассоциируется с повреждением сосудистой стенки, с другими местными и системными факторами риска; по-видимому, он связан со снижением синтеза оксида азота, что приводит к изменению устойчивости артериальной стенки к гидравлическому напряжению, вазодилатации и восстановлению клеток [56, 57].

Традиционные предикторы риска ССЗ, такие как СД, дислипидемия, курение и артериальная гипертензия, приводят к нарушению функции эндотелиальных клеток [58]. Результаты РКИ "Оценка профилактики кардиологических исходов" (HOPE) [42, 43], "Проект профилактики каптоприлом" (CAPP) [44] и "Надлежащий контроль артериального давления при сахарном диабете" (ABCD) [45] свидетельствуют о том, что антигипертензивные препараты снижают риск ССЗ, и это снижение часто превышает снижение риска, которое можно объяснить одним лишь снижением артериального давления.

Кроме того, в продольных когортных исследованиях продемонстрировано, что ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа снижают риск инфаркта миокарда [59] и смертности вследствие любой причины [60, 61].

В этой связи наша группа сравнила различия в данных о кровотоке и расчетной динамики кровотока у 27 пациентов с установленными ИБС и у 30 - без симптомов ИБС [46]. Наш анализ продемонстрировал, что пиковая систолическая скорость кровотока может быть прогностическим фактором ИБС: несмотря на небольшое количество когорт зарегистрировано значимое различие [пациенты без ИБС, среднее (SD) - 62,8 (16,1) см/с; пациенты с ИБС, среднее (SD) - 53,6 (17,3) см/с; p=0,042].

Кроме того, такие факторы, как устойчивость сосудистой стенки к гидравлическому напряжению, были ассоциированы с пиковой систолической скоростью [61]. Мы предположили, что пиковая систолическая скорость может быть составным суррогатным фактором, поскольку она может ассоциироваться со многими факторами риска, способствующими изменению атерогенности сосудистой стенки.

Влияние всех этих потенциальных факторов риска может быть аддитивным и кумулятивным, а значит, связанным с возрастом. Комбинация этих и других неизвестных механизмов риска, связанных с возрастом, может привести к повышению АР у людей старшего возраста и, как указано выше, к более высокому ОстР.

Обсуждение

Все алгоритмы риска ССЗ содержат возраст в качестве значимого фактора риска. В разнообразных РКИ продемонстрировано, что ОстР является значимым, несмотря на существенное снижение концентрации ХС-ЛПНП. Мы изучали связь между СОР, САР, АР и ОстР при помощи математических уравнений и продемонстрировали, что ОстР является производным от снижения АР и снижения концентрации ХС-ЛПНП. Мы также признаем, что эффективность моделей прогнозирования риска требует дискриминации и калибровки, а следовательно, все модели имеют ограничения. Кроме того, мы понимаем: хотя терапевтические вмешательства в некоторой степени задерживают наступление событий и летальных исходов, они не смогут предотвратить наступление смерти.

Мы также выявили несколько возможных нетрадиционных факторов риска, которые могут способствовать ОстР, и проанализировали результаты РКИ, в которых представлены некоторые данные по перспективным лекарственным препаратам. Однако на данный момент нет четко согласованных данных по этим лечебным мерам, подлежащих включению в рекомендации. Данные будущих исследований определят, можно ли применять препараты, направленные на устранение нетрадиционных факторов риска, в дополнение к гиполипидемическим препаратам.

На рис. 2 представлены практические предложения для обсуждения медицинскими работниками с пациентами риска ССЗ, снижения риска, ОстР и возможных причин.

Согласно некоторым данным, снижение уровня апо В [обнаруживаются среди ЛПНП, липопротеинов промежуточной плотности (ЛППП) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП)] в моделях оценки риска может быть более информативным, чем оценка концентрации ХС-ЛПНП.

В 2019 г. Европейское общество кардиологов и Европейское общество по изучению атеросклероза, используя данные проспективных наблюдательных исследований, исследований менделевской рандомизации и метаанализов исследований статинов, доказали, что апо В обладает большей прогностической значимостью, чем ХС-ЛПНП, при оценке риска ССЗ и эффективности лечения для снижения сердечно-сосудистого риска [62].

Возможно, этот метод проявит себя лучше у людей с гипертриглицеридемией, ожирением, СД и метаболическим синдромом, когда концентрации ЛПОНП и ЛППП в дополнение к ЛПНП также могут способствовать риску ССЗ [63].

Перед рутинным клиническим применением и включением в рекомендации принципиально важна стандартизация количественного определения апо В. В настоящее время количественное определение апо В является правильным и прецизионным исследованием в широком диапазоне концентраций, учитывающим при этом концентрацию ЛПНП и других атерогенных липопротеинов [63]. Переход с определения концентрации ХС-ЛПНП на определение концентрации апо В как способа оценки риска приведет к финансовым потерям систем здравоохранения.

Как следует из материалов Рабочей группы CTT, потребуется провести больше исследований для определения снижения отношений частоты на единицу снижения уровня апо В [14]. Таким образом, мы практикуем определение концентрации апо В у пациентов с высокими концентрациями триглицеридов для получения информации, дополняющей определение концентрации ХС-ЛПНП. Однако мы знаем, что уравнения (1)-(3) можно адаптировать от снижения концентрации ХС-ЛПНП к снижению концентрации апо В с соответствующими отношениями частоты.

У пациентов с хроническими заболеваниями часто отмечают неоднородность клинической картины и показателей после лечения [64]. Регрессия атеромы может противоречить результатам расчета ОстР, который невозможно снизить до 0%, - об этом свидетельствует уравнение (3).

В исследовании ASTEROID (применение розувастатина в дозе 40 мг/сут в течение 24 мес) была достигнута средняя концентрация ХС-ЛПНП 1,57 ммоль/л (60,8 мг/дл), что вызвало значимую регрессию атеросклероза у многих людей согласно заранее определенным показателям атероматоза по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ) [65]. Аналогичные результаты зарегистрированы в исследовании SATURN у пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг и розувастатин в дозе 40 мг, после 104 нед лечения [66]. Средние значения ХС-ЛПНП по окончании исследования составляли 1,82 ммоль/л (70,2 мг/дл) и 1,62 ммоль/л (62,6 мг/дл) в группах аторвастатина и розувастатина соответственно. Регрессия наблюдалась в процентах объема атеромы (63,2 и 68,5% пациентов в группах аторвастатина и розувастатина соответственно) и в общем объеме атеромы (64,7 и 71,3% пациентов в группах аторвастатина и розувастатина соответственно) по данным ВСУЗИ [66].

Необходимо отметить, что в исследованиях ASTEROID и SATURN результаты ВСУЗИ использовали в качестве исходов, а не жестких конечных точек, как в материалах Рабочей группы CTT. Таким образом, принципиально важно подробно изучить ассоциацию между прогрессированием/регрессированием атероматозной бляшки, как это было описано L.P. Dawson и соавт. в 2022 г. [67]. Они предположили: если исходы ассоциированы с регрессией бляшек, мониторинг атероматозных бляшек в коронарных артериях может заменить суррогатные маркеры, такие как алгоритмы риска ССЗ и концентрации липидов/липопротеинов.

Как было упомянуто выше, мы продемонстрировали, что более низкая пиковая систолическая скорость, определяемая неинвазивным портативным ультразвуковым аппаратом, ассоциировалась с ИБС [46]. Также важно установить связи между такими маркерами, как пиковая систолическая скорость, показатели ВСУЗИ, и большими сердечно-сосудистыми событиями до того, как их можно будет применять для устранения неоднородности исходов после гиполипидемической терапии и других средств снижения риска ССЗ. Только после этого такие маркеры, как пиковая систолическая скорость, можно будет применять в рутинной практике. Все основные исследования, упомянутые в настоящем обзоре, стратифицированы по названию и обобщены в таблице.

Заключение

Поскольку ОстР является производным АР и снижения концентрации ХС-ЛПНП, можно сделать вывод о том, что в дополнение к повышению АР СОР будет ниже из-за более высокого относительного риска у людей старше 75 лет.

Это соответствует пониманию того, что результаты воздействия в течение нескольких десятилетий невозможно устранить несколькими годами снижения концентрации холестерина. В совокупности с чрезмерным повышением ОстР у пациентов пожилого возраста это подчеркивает необходимость раннего вмешательства либо путем изменения образа жизни, либо путем лечения.

Медицинские работники могут использовать рис. 1, демонстрирующий ОстР, для обсуждения риска возникновения ИБС и полезных эффектов его снижения в течение жизни по сравнению с САР. Хотя мы обсуждали не связанные с ХС-ЛПНП факторы риска, такие как воспаление, тромбоз, метаболический и эндотелиальный статус, а также потенциальные сердечно-сосудистые полезные эффекты их улучшения путем медикаментозной терапии, усилия в будущем должны быть направлены на оказание помощи врачам для выявления факторов риска, которые могут способствовать ОстР ССЗ.

Инновационные элементы нашей работы: мы использовали математическое моделирование для демонстрации врачам и пациентам снижения ОстР после снижения концентрации ХС-ЛПНП, чтобы облегчить распознавание потенциальных факторов, связанных с ОстР, которые необходимо устранить.

Наша система может быть расширена добавлением будущих моделей оценки снижения относительного риска, основанного не на ХС-ЛПНП. Мы надеемся, что эта статья поможет специалистам понять концепцию ОстР, а также подчеркнет важность негиполипидемических препаратов, таких как эйкозапентаеновая кислота, ингибиторы SGLT2 и GLP1RA, которые в настоящее время доступны к применению в Соединенном Королевстве.

Вклад авторов. Концептуализация - Ramachandran S., König C.S.; методология - König C.S., Ramachandran S.; обработка данных - Ramachandran S., Mann A., McFarlane R., Marriott J., Price M.; написание/приготовление черновика оригинальной статьи - Ramachandran S., König C.S.; написание, пересмотр и редактирование - König C.S., Ramachandran S., Marriott J.; визуализация - Ramachandran S., König C.S. Все авторы прочли и согласовали опубликованную версию рукописи.

Финансирование. Эта работа выполнена без внешнего финансирования.

Конфликт интересов. Авторы заявляют, что исследование проходило при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых взаимосвязей, которые можно было бы интерпретировать как потенциальный источник конфликта интересов.

Отказ от ответственности/примечание издателя. Заявления, мнения и данные, содержащиеся во всех публикациях, принадлежат исключительно отдельному автору(-ам) и соавторам(-ам), а не MDPI и/или редактору(-ам). MDPI и/или редактор(-ы) не несут ответственности за любой вред людям или имуществу, возникший в результате любых идей, методов, инструкций или препаратов, упомянутых в содержании.

Литература/References

1. Cardiovascular Diseases (CVDs) - World Health Organisation 11 June 2021. URL: www.who.int/health-topics/cardiovascular-diseases#tab=tab_1 (date of access May 14, 2023).

2. Timmis A., Kazakiewicz D., Torbica A., Townsend N., Huculeci R., Aboyans V., et al. Cardiovascular disease care and outcomes in West and South European countries. Lancet Reg Health Eur. 2023; 33: 100718.

3. Tsao C.W., Ramachandran V.S. Cohort Profile: the Framingham Heart Study (FHS): overview of milestones in cardiovascular epidemiology. Int J Epidemiol. 2015; 44: 1800-13.

4. Anderson K.M., Wilson P.W., Odell P.M., Kannel W.B. An updated coronary risk profile. A statement for health professionals. Circulation. 1991; 83: 356-62.

5. Assmann G., Cullen P., Schulte H. Simple scoring scheme for calculating the risk of acute coronary events based on the 10-year follow-up of the prospective cardiovascular Münster (PROCAM) study. Circulation. 2002; 105: 310-5.

6. SCORE 2 Working Group and ESC Cardiovascular Risk Collaboration. SCORE 2 risk prediction algorithms: new models to estimate 10-year risk of cardiovascular disease in Europe. Eur Heart J. 2021; 42: 2439-54.

7. SCORE 2-OP Working Group and ESC Cardiovascular Risk Collaboration. SCORE 2-OP risk prediction algorithms: Estimating incident cardiovascular event risk in older persons in four geographical risk regions. Eur Heart J. 2021; 42; 2455-67.

8. Hippisley-Cox J., Coupland C., Vinogradova Y., Robson J., May M., Brindle P. Derivation and validation of QRISK, a new cardiovascular disease risk score for the United Kingdom: prospective open cohort study. BMJ. 2007; 335: 136.

9. Ramachandran S., Bhartia M., König C.S. The lipid hypothesis: from resins to Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type-9 inhibitors. Front. Cardiovasc. Drug Discov. 2020; 5: 48-81.

10. Toft-Nielsen F., Emanuelsson F., Benn M. Familial hypercholesterolemia prevalence among ethnicities-systematic review and meta-analysis. Front Genet. 2022; 13: 840797.

11. Sharifi M., Rakhit R.D., Humphries S.E., Nair D. Cardiovascular risk stratification in familial hypercholesterolaemia. Heart. 2016; 102: 1003-8.

12. Board J. Joint British Societies’ consensus recommendations for the prevention of cardiovascular disease (JBS 3). Heart. 2014; 100 (suppl S 2): ii1-67.

13. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. I. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA. 1984; 251: 351-64.

14. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010; 376: 1670-81.

15. Baigent C., Landray M.J., Reith C., Emberson J., Wheeler D.C., Tomson C., et al.; SHARP Investigators. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2011; 377: 2181-92.

16. Cannon C.P., Blazing M.A., Giugliano R.P., McCagg A., White J.A., Théroux P., et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2015; 372: 2387-97.

17. Sabatine M.S., Giugliano R.P., Keech A.C., Honarpour N., Wiviott S.D., Murphy S.A., et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017; 376: 1713-22.

18. Schwartz G.G., Steg P.G., Szarek M., Bhatt D.L., Bittner V.A., Diaz R., et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2018; 379: 2097-107.

19. Ramachandran S., French J.M., Vanderpump M.P., Croft P., Neary R.H. Using the Framingham model to predict heart disease in the United Kingdom: retrospective study. BMJ. 2000; 320: 676-7.

20. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994; 344: 1383-9.

21. Ference B.A., Graham I., Tokgozoglu L., Catapano A.L. Impact of lipids on cardiovascular health: JACC Health Promotion Series. J Am Coll Cardiol. 2018; 72: 1141-56.

22. Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A., Genest J., Gotto A.M. Jr., Kastelein J.J., et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008; 359: 2195-207.

23. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H., Rader D.J., Rouleau J.L., Belder R., et al.; Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004; 350: 1495-504.

24. Ridker P.M., Everett B.M., Thuren T., MacFadyen J.G., Chang W.H., Ballantyne C., et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med. 2017; 377: 1119-31.

25. Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration; Baigent C., Blackwell L., Collins R., Emberson J., Godwin J., Peto R., et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2009; 373: 1849-60.

26. Bonaca M.P., Bhatt D.L., Cohen M., Steg P.G., Storey R.F., Jensen E.C., et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med. 2015; 372: 1791-800.

27. Steg P.G., Bhatt D.L., Simon T., Fox K., Mehta S.R., Harrington R.A., et al. Ticagrelor in patients with stable coronary disease and diabetes. N Engl J Med. 2019; 381: 1309-20.

28. Mega J.L., Braunwald E., Wiviott S.D., Bassand J.P., Bhatt D.L., Bode C., et al. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2012; 366: 9-19.

29. Eikelboom J.W., Connolly S.J., Bosch J., Dagenais G.R., Hart R.G., Shestakovska O., et al. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017; 377: 1319-30.

30. Paré G., Çaku A., McQueen M., Anand S.S., Enas E., Clarke R., et al.; INTERHEART Investigators. Lipoprotein(a) levels and the risk of myocardial infarction among 7 ethnic groups. Circulation. 2019; 139: 1472-82.

31. Bhatt D.L., Steg P.G., Miller M., Brinton E.A., Jacobson T.A., Ketchum S.B., et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019; 380: 11-22.

32. Rohatgi A., Khera A., Berry J.D., Givens E.G., Ayers C.R., Wedin K.E., et al. HDL cholesterol efflux capacity and incident cardiovascular events. N Engl J Med. 2014; 371: 2383-93.

33. AIM-HIGH Investigators; Boden W.E., Probstfield J.L., Anderson T., Chaitman B.R., Desvignes-Nickens P., Koprowicz K., et al. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med. 2011; 365: 2255-67.

34. Barter P.J., Caulfield M., Eriksson M., Grundy S.M., Kastelein J.J.P., Komajda M., et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med. 2007; 357: 2109-22.

35. Frick M.H., Elo O., Haapa K., Heinonen O.P., Heinsalmi P., Helo P., et al. Helsinki Heart Study: Primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med. 1987; 317: 1237-45.

36. Rubins H.B., Robins S.J., Collins D., Fye C.L., Anderson J.W., Elam M.B., et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med. 1999; 341: 410-8.

37. BIP STUDY GROUP. Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) study. Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease. Circulation. 2000; 102: 21-7.

38. Keech A.C., Simes R.J., Barter P.J., Best J.D., Scott R.A.P., Taskinen M.R., et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366: 1849-61.

39. ACCORD Study Group; Ginsberg H.N., Elam M.B. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010; 362: 1563-74.

40. Bruckert E., Labreuche J., Deplanque D., Touboul P.J., Amarenco P. Fibrates effect on cardiovascular risk is greater in patients with high triglyceride levels or atherogenic dyslipidemia profile: a systematic review and meta-analysis. J Cardiovasc Pharmacol. 2011; 57: 267-72.

41. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., Fitchett D., Bluhmki E., Hantel S., et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015; 373: 2117-28.

42. Yusuf S., Sleight P., Pogue J.F., Bosch J., Davies R., Dagenais G.; Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high risk patients. N Engl J Med. 2000; 342: 145-53.

43. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: Results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet. 2000; 355: 253-9.

44. Hansson L., Lindholm L.H., Niskanen L., Lanke J., Hedner T., Niklason A., et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet. 1999; 353: 611-6.

45. Estacio R.O., Jeffers B.W., Hiatt W.R., Biggerstaff S.L., Gifford N., Schrier R.W. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med. 1998; 338: 645-52.

46. König C.S., Atherton M., Cavazzuti M., Gomm C., Ramachandran S. The association of peak systolic velocity in the carotid artery with coronary heart disease: a study based on portable ultrasound. Proc Inst Mech Eng H. 2021; 235: 663-75.

47. Dhindsa D.S., Sandesara P.B., Shapiro M.D., Wong N.D. The evolving understanding and approach to residual cardiovascular risk management. Front Cardiovasc Med. 2020; 7: 88.

48. Shipman K.E., Strange R.C., Ramachandran S. Use of fibrates in the metabolic syndrome: a review. World J Diabetes. 2016; 7: 74-88.

49. Jun M., Foote C., Lv J., Neal B., Patel A., Nicholls S.J., et al. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2010; 375: 1875-84.

50. Perkovic V., Jardine M.J., Neal B., Bompoint S., Heerspink H.J.L., Charytan D.M., et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2019; 380: 2295-06.

51. Wiviott S.D., Raz I., Bonaca M.P., Mosenzon O., Kato E.T., Cahn A., et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019; 380: 347-57.

52. Marso S.P., Daniels G.H., Brown-Frandsen K., Kristensen P., Mann J.F., Nauck M.A., et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016; 375: 311-22.

53. Marso S.P., Bain S.C., Consoli A., Eliaschewitz F.G., Jódar E., Leiter L.A., et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016; 375: 1834-44.

54. Hernandez A.F., Green J.B., Janmohamed S., D’Agostino R.B. Sr, Granger C.B., Jones N.P., et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2018; 392: 1519-29.

55. Chhabra N. Endothelial dysfunction - a predictor of atherosclerosis. Internet J Med. Update. 2009; 4: 33-41.

56. Peiffer V., Sherwin S.J., Weinberg P.D. Does low and oscillatory wall shear stress correlate spatially with early atherosclerosis? A systematic review. Cardiovasc Res. 2013; 99: 242-50.

57. Zhou J., Li Y.S., Chien S. Shear stress-initiated signaling and its regulation of endothelial function. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014; 34: 2191-8.

58. Srikanth S., Deedwania P. Management of dyslipidemia in patients with hypertension, diabetes, and metabolic syndrome. Curr Hypertens Rep. 2016; 18: 76.

59. Anderson S.G., Hutchings D.C., Woodward M., Rahimi K., Rutter M.K., Kirby M., et al. Phosphodiesterase type-5 inhibitor use in type 2 diabetes is associated with a reduction in all-cause mortality. Heart. 2016; 102: 1750-6.

60. Andersson D.P., Lagerros Y.T., Grotta A., Bellocco R., Lehtihet M., Holzmann M.J. Association between treatment for erectile dysfunction and death or cardiovascular outcomes after myocardial infarction. Heart. 2017; 103: 1264-70.

61. Hackett G., Heald A.H., Sinclair A., Jones P.W., Strange R.C., Ramachandran S. Serum testosterone, testosterone replacement therapy and all-cause mortality in men with type 2 diabetes: retrospective consideration of the impact of PDE 5Inhibitors and statins. Int J Clin Pract. 2016; 70: 244-53.

62. Mach F., Baigent C., Catapano A.L., Koskinas K.C., Casula M., Badimon L., et al.; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020; 41: 111-88.

63. Contois J.H., Langlois M.R., Cobbaert C., Sniderman A.D. Standardization of apolipoprotein B, LDL-cholesterol, and non-HDL-cholesterol. J Am Heart Assoc. 2023; 12: e030405.

64. Ramachandran S., König C.S., Hackett G., Livingston M., Strange R.C. Managing clinical heterogeneity: an argument for benefit-based action limits. J Med Diagn Ther. 2018; 1: 034701.

65. Missen F., Nicholls S., Sipahi I.; ASTEROID Investigators. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA. 2006; 295: 1556-65.

66. Nicholls S.J., Borgman M., Nissen S.E., Raichlen J.S., Ballantyne C., Barter P., et al. Impact of statins on progression of atherosclerosis: rationale and design of SATURN (Study of Coronary Atheroma by InTravascular Ultrasound: effect of Rosuvastatin versus AtorvastatiN). Curr Med Res Opin. 2011; 27: 1119-29.

67. Dawson L.P., Lum M., Nerleker N., Nicholls S.J., Layland J. Coronary atherosclerotic plaque regression: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2022; 79: 66-82.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)