Метаболическое и фиброзное ремоделирование как основа возраст-ассоциированной сердечно-сосудистой патологии
РезюмеМногочисленные научные и практические данные указывают на роль системной инсулинорезистентности (гиперинсулинемии) в патогенезе ассоциированных с возрастом сердечно-сосудистых и метаболических расстройств, включая сердечную недостаточность, атеросклеротические заболевания, ожирение и сахарный диабет. "Метаболическое ремоделирование" - одно из ключевых словосочетаний при анализе процессов клеточного и организменного старения.
Результаты исследований бурой жировой ткани продемонстрировали, что поддержание гомеостаза этого органа принципиально важно для подавления процессов инициации и прогрессирования метаболических основ сердечно-сосудистой патологии. В параллели с этими метаболическими процессами протекают процессы фиброзирования тканей, фиксирующие негативные метаболические изменения в структурном и функциональном плане. Инсулин-опосредованные нарушения обмена веществ, митохондриальная исчерпанность, фиброзные процессы протекают преимущественно синхронно. Механизмы, способствующие синхронизации старения (sync-aging), загадочны и интересны.
"Сенометаболик" или "сенопротеин" определяют как циркулирующие вещества, вызывающие синхронизацию старения, - их описание требует установления новых концепций: связанных с возрастом фиброзирующих заболеваний (A-FiD) и связанных с сенометаболиками заболеваний (SRD).
Исследователи разных стран активно проводят всесторонние и высококачественные исследования, направленные на поиск возраст-ассоциированных циркулирующих веществ. Сенолитические подходы открывают новые пути к изучению старения. Сенолизис, опосредованный генетическим/фармакологическим/вакцинационным воздействием, вызывает не просто торможение, но и обратное развитие старения и патологических состояний при ассоциированных с возрастом заболеваниях. Подавление просенесцентных веществ (сенокул) и сенолизис, специфическое устранение стареющих клеток, обещают быть средствами терапии сердечно-сосудистых заболеваний нового поколения.
Ключевые слова:метаболическое ремоделирование; возраст-ассоциированная патология; фиброз; сенолитики; сенометаболики
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Обрезан А.Г., Сережина Е.К., Обрезан А.А., Филиппов А.Е., Туктаров А.М. Метаболическое и фиброзное ремоделирование как основа возраст-ассоциированной сердечно-сосудистой патологии // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 12, № 2. С. 33-39. DOI: https://doi.org/10.33029/2309-1908-2024-12-2-33-39
В течение долгого времени возраст рассматривается как значимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а в последние годы он представляет собой основной фактор негативного прогноза. Действительно, ССЗ длительное время остаются ведущей причиной смерти.
Старение - это физиологический процесс, ассоциированный с усилением активности целого ряда неблагоприятных механизмов. C. Lopez-Otin и соавт. недавно обобщили 12 характерных признаков старения: геномная нестабильность, износ теломер, эпигенетические изменения, утрата протеостаза, нарушение макроаутофагии, нарушение регуляции усвоения питательных веществ, дисфункция митохондрий, клеточное старение, истощение стволовых клеток, изменение межклеточной коммуникации, хроническое воспаление и дисбиоз [1].
Биологический процесс старения сложен, он не позволяет применять простой подход к его полному пониманию. Группа зарубежных исследователей продемонстрировала центральную патогенетическую роль клеточного старения в ассоциированных сердечно-сосудистых и метаболических расстройствах [2-12]. Эукариотические клетки обладают недостаточной способностью к пролиферации, в итоге их деление прекращается. Когда клетки подвергаются токсическому стрессу, включающему воздействие активных форм кислорода (АФК), они также прекращают пролиферировать. Эти процессы описывают как репликативное и преждевременное старение соответственно [1].
Стареющие клетки становятся антиапоптотическими, демонстрируют изменения в профиле генетической экспрессии и приобретают провоспалительный фенотип, известный как секреторный фенотип, связанный со старением (SASP) [1, 11, 13].
В исследованиях in vitro обнаружено, что старение контагиозно, поскольку оно вызывает появление стареющего фенотипа у молодых клеток вследствие "эффекта свидетеля" [14]. "Необратимое прекращение пролиферации" - это классическое определение клеточного старения, и оно считается общепринятым противоопухолевым механизмом, способствующим подавлению неконтролируемой пролиферации клеток, являющейся причиной онкогенеза.
На генетических/фармакологических/вакцинационных моделях продемонстрировано, что сенолизис (т. е. специфическое удаление стареющих клеток) вызывает обратное развитие старения [2, 15-17]. Вещества, которые опосредуют сенолизис, называются сенолитиками, в их числе дазатиниб и кверцетин (D+Q), которые активно изучаются для профилактики/противодействия механизмам старения [12, 18-20]. В исследованиях на грызунах продемонстрировано, что D+Q вызывают обратное развитие старения, а сейчас эти вещества изучаются и в клинических исследованиях на человеке [21].
Одним из загадочных компонентов старения является синхронизация этого биологического процесса. Некоторые ткани обладают выраженными пролиферативными свойствами, тогда как другие преимущественно окончательно дифференцированы. Однако параллельно со старением они проявляют деградацию функций. Известно, что в процессе хронологического старения или при сердечной недостаточности концентрации некоторых гормонов, белков, витаминов и микроРНК в кровотоке повышаются или снижаются, опосредуя про- или антивозрастные эффекты [22, 23]. Молекулы, в том числе метаболиты, могут способствовать синхронизации старения, поэтому изучение просенесцентных белков (сенопротеинов) или метаболитов (сенометаболиков) является важным подходом к изучению старения.
Остановка клеточного цикла, связанная с клеточным старением, в основном опосредуется путями белка - супрессора опухолей p53/p21 и p16/Rb (Rb), происходящими при усилении регуляции p16 и p21 или повышенной активности p53 [24].
Сигнальный путь p53 координирует репарацию ДНК, апоптоз и старение для сохранения геномной стабильности и предотвращения онкогенеза [11]. Известно, что некоторые типы злокачественных новообразований содержат мутацию потери функции p53, поэтому этот белок описан как "защитник генома".
Известно, что, помимо защитной функции, p53 играет двунаправленную роль [11]. Износ теломер, широкое разнообразие стрессорных сигналов, включая повреждение ДНК, окислительный стресс и активацию онкогенов усиливают сигнальный путь p53 и опосредуют клеточное старение [11]. В стареющих клетках наблюдается необратимое прекращение пролиферации и появление фенотипа SASP [1, 11], который способствует функциональному и структурному ремоделированию органов, определяя склонность организма к развитию возраст-ассоциированных заболеваний. Сенолизис как стратегия обратимого подавления фенотипа старения клеток повышает риск онкогенеза, поэтому требуется изучение более безопасных подходов к подавлению накопления стареющих клеток.
Недавно при помощи генетического, а также фармакологического подхода было продемонстрировано, что специфическое удаление стареющих клеток вызывает обратное развитие фенотипа старения у мышей [15-17]. В генетических моделях, разработанных для удаления p16-положительных клеток, показано обратное развитие фенотипа старения и уменьшение выраженности атеросклероза [15].
В настоящее время сенолитики D+Q и ABT263 очень широко изучаются в экспериментах in vitro и in vivo [17], в частности комбинация D+Q изучается у пациентов с хронической болезнью почек [21] или фиброзом легких [25]. Предварительные результаты продемонстрировали уменьшение количества маркеров старения в подкожной жировой ткани [21, 26], а лечение ингибиторами анти-Bcl‑2, такими как ABT199, устраняет стареющие β-клетки поджелудочной железы, что приводит к профилактике сахарного диабета [27].
Многие обнаруженные к настоящему времени сенолитиков и классифицированы как противоопухолевые препараты [12], поэтому имеются потенциальные проблемы с их безопасностью. Поиск менее токсичных сенолитиков продолжает оставаться интересной сферой исследований. Недавно обнаружено, что с возрастом в клеточной мембране повышается уровень белка b-гликопротеина неметастатической меланомы (Gpnmb) [2, 28], а вакцинация, разработанная для элиминации Gpnmb-положительных клеток, уменьшает количество p19-положительных клеток, вызывает обратное развитие атеросклероза и повышает системную переносимость глюкозы [2].
Бурая жировая ткань (БЖТ) - еще одна актуальная мишень в исследованиях старения. Функция БЖТ состоит в хранении липидов и выработке адипокинов, тогда как первоначально она была описана как орган, вовлеченный в термогенез [29]. Раньше считалось, что ее много только у новорожденных детей и мелких грызунов, но в 2009 г. данные позитронно-эмиссионная томографии - компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) продемонстрировали, что организм взрослого человека также содержит активную БЖТ [30].
Интересно отметить, что определяемые количества БЖТ уменьшаются при ожирении и старении [30]. Результаты исследований продемонстрировали, что, помимо термогенной функции, БЖТ регулирует системный метаболизм ввиду наличия окислительных способностей [31-36].
БЖТ - это богато васкуляризованный орган с обилием митохондрий. Она обладает выраженными способностями к поглощению глюкозы и жирных кислот, а также к разложению этих субстратов для выделения тепла. Высококалорийная диета снижает уровень фактора роста эндотелия сосудов-А (VEGF-A) и вызывает уменьшение количества капилляров в БЖТ [32].
В свою очередь гипоксические состояния в БЖТ повышают концентрацию индуцируемого гипоксией фактора 1-альфа (HIF‑1α) в этом органе. Сообщалось, что HIF‑1α не стимулирует ангиогенез в БЖТ [37], не повышает концентрацию VEGF-A и не способствует ангиогенному ответу в БЖТ [32]. Вместо этого он усиливает непрерывную активацию митофагии и уменьшает количество митохондрий в бурых адипоцитах, что приводит к формированию "белеющего фенотипа" БЖТ, характеризуемого ослаблением функции, и вызывает снижение толерантности к глюкозе [32].
Метаболический стресс нарушает функцию БЖТ, но его исходные механизмы не ясны. Алиментарное ожирение приводит к заметному повышению содержания в БЖТ тканевого фактора (TF), фактора свертываемости VII и FXa [33]. Известно, что комплекс TF-FVIIa (активированная форма FVII) - FXa активирует рецептор 1, активируемый протеинкиназой (PAR 1).
В условиях моделирования алиментарного ожирения у мышей отмечено значимое повышение экспрессии PAR 1 в БЖТ в условиях метаболического стресса. На основании этих данных группа исследователей сделала вывод о том, что сигнальный путь Fxa-PAR 1 способствует нарушению функции БЖТ и системному метаболическому расстройству [33].
Масс-спектрометрический анализ продемонстрировал значимое повышение уровней гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в БЖТ мышей с алиментарным ожирением, и во фракции клеточной мембраны БЖТ этих мышей экспрессия рецептора 1 ГАМК-В (ГАМК-BR 1) была значимо повышена [32]. Сигнальный путь, опосредуемый ГАМК-ГАМК BR 1, способствует развитию системной метаболической дисфункции путем подавления функции БЖТ при ожирении [32].
Как уже отмечалось, БЖТ - это обильно васкуляризированный орган, поэтому усиление ангиогенеза является одним из подходов, а поддержание васкуляризации - другим. Высококалорийная диета вызывает апоптоз эндотелиальных клеток в БЖТ, а полифенол подавляет его зависимым от SIRT‑1 путем, способствуя поддержанию капиллярной сети и термогенного ответа БЖТ [34]. Низкая температура тела является предиктором плохого прогноза у пациентов с сердечной недостаточностью, но лежащие в основе этого механизмы и его патологические последствия до сих неизвестны. Исследования на мышах выявили развитие дисфункции БЖТ в модели сужения грудной аорты с сердечной недостаточностью, и это стало причиной патологических изменений в пораженном сердце [38].
Анализы метаболизма продемонстрировали, что нарушение функции БЖТ приводит к повышению концентрации триметиламин N-оксида (TMAO), а введение TMAO подавляет функцию сердца во время перегрузки давлением левого желудочка (ЛЖ) [38]. С точки зрения механизма действия TMAO вызывает индукцию митохондриального повреждения путем ингибирования цитохром С оксидазы 1 (COX1), главного компонента митохондриального комплекса IV [38]. Эти исследования демонстрируют, что поддержание гомеостаза БЖТ принципиально важно для подавления прогрессирования патогенеза ССЗ и нарушений обмена веществ.
Осмысление старения через концепцию синхронизации старения
Изучение клеточного старения и метаболически активных органов, включая БЖТ, привело к пониманию того, что синхронизация старения (sync-aging) - интересный и загадочный феномен. В разных органах способность к пролиферации и уровень дифференцировки отличаются, но во всех наблюдается снижение функции параллельно со старением. Механизмы, способствующие синхронизации старения, еще предстоит определить, но сообщалось, что концентрации некоторых гормонов, белков, витаминов и микроРНК в кровотоке повышаются или снижаются, опосредуя про- или антивозрастные эффекты [22].
Некоторые вещества (например, белки) могут играть определенную роль в процессе синхронизации старения, поэтому можно предположить, что циркулирующие метаболиты выполняют роль сенометаболиков, обеспечивая синхронизацию и прогрессирование старения. Мы также определяем связанные с сенометаболиками заболевания (SRD), или сенопатии [39], как возраст-ассоциированные заболевания, которые развиваются вследствие нарушения функции митохондрий. К SRD относятся сердечная недостаточность, саркопения, болезни Альцгеймера и Паркинсона, их можно рассматривать как единый синдром, характеризующийся сходным патогенезом, опосредованным сенометаболиками.
Концентрируясь на сенопротеинах, можно предположить, что сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ), фибрилляция предсердий, хроническая болезнь почек (ХБП) и метаболически ассоциированная болезнь печени (МАБП, ранее - неалкогольный стеатогепатит) объединены патогенезом и могут рассматриваться в рамках общего синдрома возраст-ассоциированных фиброзирующих заболеваний (A-FiD).
Популяция страдающих вышеуказанными состояниями пациентов в мире считается большой: СНсФВ - 1,1-5,5%; МАБП - 3-5%; ХБП - 10-12%. Средства лечения A-FiD чрезвычайно ограничены, поскольку коррекция ведущих патогенетических механизмов фиброза в разных органах и тканях может иметь специфические черты.
Таким образом, возраст-ассоциированное метаболическое ремоделирование и системные фибротические изменения могут составлять основу прогрессии сердечно-сосудистой патологии. Во всем мире старение популяции становится важным фактором, способствующим усилению бремени ССЗ. Так, подсчитано, что в 2021 г. в мире было 620 млн пациентов с ССЗ и зарегистрировано более 20 млн летальных исходов сердечно-сосудистой патологии [40].
Согласно статистическим данным Американской кардиологической ассоциации, общая распространенность ССЗ (включая ишемическую болезнь сердца, сердечную недостаточность, инсульт, артериальную гипертензию) среди взрослых людей составляет около 48%, но она достигает значения около 78% в популяции от 60 до 79 лет и возрастает приблизительно до 90% среди лиц 80 лет и старше [41]. Кроме того, традиционные факторы риска, такие как гиперлипидемия и сахарный диабет, с возрастом приобретают бóльшую распространенность и вероятно оказывают большее значение/влияние на ткани/органы-мишени.
Старение оказывает значимое влияние и на нормальную физиологию сердечно-сосудистой системы, в том числе в виде развития гипертрофии миокарда, повышенной артериальной жесткости и нарушения функции эндотелия [42]. Многие физиологические изменения в процессе старения способствуют нарушению функции сердечно-сосудистой системы, и среди них возраст-ассоциированное метаболическое ремоделирование и системное хроническое воспаление играет значимую роль [43].
Старение характеризуется системным хроническим воспалением, которое можно описать как синдром "воспаление-старение". Он проявляется тем, что, в отсутствие острой инфекции, стареющие клетки секретируют воспалительные факторы, а это также вызывает индукцию старения здоровых клеток под действием паракринных эффектов [44]. Нагрузка стареющими клетками повышается по причине ослабления их клиренса, формируя порочный круг воспаления и старения, вызывая нарушение функции сердца и сосудов [45]. Патологическая активация хронического воспаления в процессе старения задействует сложные механизмы. В этот процесс могут быть вовлечены низкие концентрации токсинов, образуемых разбалансированной микрофлорой и возбудителями хронических инфекций (таких как периодонтит).
Механизмы клеточного старения, а среди них укорочение теломер, нестабильность генома, нарушение катаболизма белков, нарушение регуляции ауто- и митофагии, а также нарушение функции митохондрий рассматриваются как важные [46].
Сердечно-сосудистая система состоит из окончательно дифференцированных клеток, таких как кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов; они богаты митохондриями и поддерживают циркуляторную функцию в условиях непрерывного метаболического и механического стресса.
Митохондрии принципиально важны для поддержания функции сердечно-сосудистой системы [47]. Митохондриальная дисфункция считается одной из отличительных черт сердечно-сосудистого старения. Митохондрии, помимо метаболизма энергии, также поддерживают внутриклеточный гомеостаз кальция, окислительно-восстановительный баланс и действуют как сигнальный центр регуляции поведения клеток, в частности регулируя митофагию и апоптоз [48, 49].
Установлено, что между митохондриальной дисфункцией и воспалением существует тесная связь. Поскольку эта органелла аналогична органелле прокариот, некоторые структурные компоненты митохондрий могут непосредственно индуцировать воспалительный ответ как молекулярные структуры/паттерны, ассоциированные с повреждением (damage associated molecular patterns, DAMP) [50].
Митохондриальная ДНК (мтДНК) с циркулярной двухцепочечной структурой может просачиваться в цитоплазму в результате митохондриального повреждения, определяться рецепторами распознавания и рецепторами экзогенной ДНК, вызывая развитие воспалительного ответа [51]. Хотя это помогает очистить организм от поврежденных клеток для поддержания гомеостаза, результаты недавно проведенных исследований свидетельствуют о том, что данный процесс вовлечен в развитие возраст-ассоциированных ССЗ [52] посредством формирования фиброзных изменений, индуцированных аутовоспалительными процессами на клеточном уровне.
Нарушения структуры, биохимии и физиологии клеток сердца включают увеличение размеров кардиомиоцитов, усиление старения миоцитов, гиперплазию фибробластов, нарушение обмена и физических свойств отдельных мембранных белков (например, коллагена), усиление фиброза сердца, увеличение отношение массы к объему ЛЖ и прирост размеров левого предсердия, диастолическую дисфункцию, дегенерацию клапанов, накопление жировой ткани в эпикарде, увеличение распространенности фибрилляции предсердий и снижение переносимости физической нагрузки [53, 54].
Кроме того, с возрастом в миокарде наблюдаются значимые сосудистые изменения: фиброз, кальцификация, атеросклеротические изменения. Старение сосудов сопровождается нарушением их функции, артериальной жесткостью, кальцификацией створок аортального клапана [54], макро- и микрососудистой эндотелиальной дисфункцией и ишемией миокарда [55].
В частности, стареющие клетки выделяют в кровоток факторы SASP (например, метаболиты, хемокины и факторы роста), которые, в свою очередь, напрямую взаимодействуют со стенкой артерии [56]. Более того, для преодоления повышенной нагрузки, вызванной старением сосудов, и сохранения систолической функции и диастолического наполнения миокард подвергается ремоделированию [57].
Важно отметить, что сосудистые изменения способствуют развитию ишемии миокарда и последующей гибели миоцитов, и напротив, в ответ на механическую/нейрогормональную стимуляцию или гемодинамический стресс развивается гипертрофия выживших миоцитов [54, 55]. В итоге эти структурные изменения и компенсаторные ответы в стареющем сердце приводят к функциональным расстройствам, таким как нежелательная модификация сократительного механизма сердца [53]. Другим принципиально важным клеточным ответом на возраст-ассоциированное уменьшение количества миоцитов является активация сердечных фибробластов, а также связанных с ней синтеза и секреции коллагена фибрилл и белков клеточного матрикса [58, 59]. Со временем прогрессирование интерстициального фиброза, вызванного чрезмерным накоплением белков матрикса, вызывает экспансию стромы, ригидность желудочков и нарушение сердечной функции.
В настоящее время в основном сформировано понимание роли внешних (рацион, психологический стресс, физическая нагрузка, загрязнение воздуха) и внутренних (укорочение теломер, генетическая предрасположенность и эпигенетические модификации) факторов во влиянии их на функцию сердца [60]. Однако пока не до конца изучены клеточные и молекулярные механизмы, лежащие в основе старения сердца и его последствий. Более глубокое понимание физиологии и биохимии старения сердца будет зависеть от четкого представления о вкладе составляющих стромы и паренхимы сердца в процесс старения. Дальнейшие исследования микроокружения кардиомиоцитов, внутри- и внеклеточных сигнальных механизмов, а также исследования гетерогенности фибробластов на основе технологий "-омики" могут уточнить молекулярную основу фиброза стареющего сердца. В перспективе это может послужить основой для новых методик лечения, мишенью которого будет комплексное демоделирование фиброза миокарда.
На основании приведенного обзора литературы можно заключить, что исследование старения систем, органов, тканей, клеток, молекул составляет ключевой элемент в понимании механизмов развития ряда ССЗ.
Накопленные данные указывают на клеточное старение как на основу патогенеза при возраст-ассоциированных заболеваниях, таких как сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца, атеросклероз. Изучение препаратов, корректирующих возраст-ассоциированные аспекты метаболизма, исследования сенометаболиков или сенопротеинов, тестирование антифибротических препаратов как элементов лечения внесет весомый вклад в позиционирование новых средств терапии ССЗ.
Литература/References
1. Lopez-Otin C., Blasco M.A., Partridge L., Serrano M., Kroemer G. Hallmarks of aging: an expanding universe. Cell. 2023; 186: 243-78. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.11.001
2. Suda M., Shimizu I., Katsuumi G., Yoshida Y., Hayashi Y., Ikegami R., et al. Senolytic vaccination improves normal and pathological age-related phenotypes and increases lifespan in progeroid mice. Nat Aging. 2021; 1: 1117-26. DOI: https://doi.org/10.1038/s43587-021-00151-2
3. Yoshida Y., Shimizu I., Hayashi Y., Ikegami R., Suda M., Katsuumi G., et al. Peptide vaccine for semaphorin3E ameliorates systemic glucose intolerance in mice with dietary obesity. Sci Rep. 2019; 9: 3858. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-019-40325-y
4. Yokoyama M., Shimizu I., Nagasawa A., Yoshida Y., Katsuumi G., Wakasugi T., et al. p53 plays a crucial role in endothelial dysfunction associated with hyperglycemia and ischemia. J Mol Cell Cardiol. 2019; 129: 105-17. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2019.02.010
5. Yoshida Y., Shimizu I., Katsuumi G., Jiao S., Suda M., Hayashi Y., et al. p53-Induced inflammation exacerbates cardiac dysfunction during pressure overload. J Mol Cell Cardiol. 2015; 85: 183-98. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2015.06.001
6. Shimizu I., Yoshida Y., Moriya J., Nojima A., Uemura A., Kobayashi Y., et al. Semaphorin3E-induced inflammation contributes to insulin resistance in dietary obesity. Cell Metab. 2013; 18: 491-504. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2013.09.001
7. Minamino T., Orimo M., Shimizu I., Kunieda T., Yokoyama M., Ito T., et al. A crucial role for adipose tissue p53 in the regulation of insulin resistance. Nat Med. 2009; 15: 1082-140. DOI: https://doi.org/10.1038/nm.2014
8. Yokoyama M., Okada S., Nakagomi A., Moriya J., Shimizu I., Nojima A., et al. Inhibition of endothelial p53 improves metabolic abnormalities related to dietary obesity. Cell Rep. 2014; 7: 1691-703. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2014.04.046
9. Shimizu I., Minamino T. Cellular senescence in arterial diseases. J Lipid Atheroscler. 2020; 9: 79-91. DOI: https://doi.org/10.12997/jla.2020.9.1.79
10. Shimizu I., Minamino T. Cellular senescence in cardiac diseases. J Cardiol. 2019; 74: 313-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jjcc.2019.05.002
11. Shimizu I., Yoshida Y., Suda M., Minamino T. DNA damage response and metabolic disease. Cell Metab. 2014; 20: 967-77. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2014.10.008
12. Katsuumi G., Shimizu I., Yoshida Y., Minamino T. Vascular senescence in cardiovascular and metabolic diseases. Front Cardiovasc Med. 2018; 5: 18. DOI: https://doi.org/10.3389/fcvm.2018.00018
13. Chen M.S., Lee R.T., Garbern J.C. Senescence mechanisms and targets in the heart. Cardiovasc Res. 2022; 118 (5): 1173-87. DOI: https://doi.org/10.1093/cvr/cvab161
14. Nelson G., Wordsworth J., Wang C., Jurk D., Lawless C., Martin- Ruiz C., et al. A senescent cell bystander effect: senescence-induced senescence. Aging Cell. 2012; 11: 345-49. DOI: https://doi.org/10. 1111/j.1474-9726.2012.00795.x
15. Baker D.J., Childs B.G., Durik M., Wijers M.E., Sieben C.J., Zhong J., et al. Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan. Nature. 2016; 530: 184-9. DOI: https://doi.org/10.1038/nature16932
16. Johmura Y., Yamanaka T., Omori S., Wang T.W., Sugiura Y., Matsumoto M., et al. Senolysis by glutaminolysis inhibition ameliorates various age-associated disorders. Science. 2021; 371: 265-70. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abb5916
17. Chang J., Wang Y., Shao L., Laberge R.M., Demaria M., Campisi J., et al. Clearance of senescent cells by ABT263 rejuvenates aged hematopoietic stem cells in mice. Nat Med. 2016; 22: 78-83. DOI: https://doi.org/10.1038/nm.4010
18. Roos C.M., Zhang B., Palmer A.K., Ogrodnik M.B., Pirtskhalava T., Thalji N.M., et al. Chronic senolytic treatment alleviates established vasomotor dysfunction in aged or atherosclerotic mice. Aging Cell. 2016; 15: 973-7. DOI: https://doi.org/10.1111/acel.12458
19. Novais E.J., Tran V.A., Johnston S.N., Darris K.R., Roupas A.J., Sessions G.A., et al. Long-term treatment with senolytic drugs Dasatinib and Quercetin ameliorates age-dependent intervertebral disc degeneration in mice. Nat Commun. 2021; 12: 5213. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-021-25453-2
20. Xu M., Pirtskhalava T., Farr J.N., Weigand B.M., Palmer A.K., Weivoda M.M., et al. Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age. Nat Med. 2018; 24: 1246-56. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-018-0092-9
21. Hickson L.J., Langhi Prata L.G.P., Bobart S.A., Evans T.K., Giorgadze N., Hashmi S.K., et al. Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. 2019; 47: 446-56. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.08.069
22. Hsiao Y.T., Shimizu I., Yoshida Y., Minamino T. Role of circulating molecules in age-related cardiovascular and metabolic disorders. Inflamm Regen. 2022; 42: 2. DOI: https://doi.org/10.1186/s41232-021-00187-2
23. Ikegami R., Shimizu I., Yoshida Y., Minamino T. Metabolomic analysis in heart failure. Circ J. 2018; 82: 10-6. DOI: https://doi.org/10.1253/circj.CJ-17-1184
24. Lucas V., Cavadas C., Aveleira C.A. Cellular senescence: from mechanisms to current biomarkers and senotherapies. Pharmacol Rev. 2023; 75 (4): 675-713. DOI: https://doi.org/10.1124/pharmrev.122.000622
25. Justice J.N., Nambiar A.M., Tchkonia T., LeBrasseur N.K., Pascual R., Hashmi S.K., et al. Senolytics in idiopathic pulmonary fibrosis: results from a first-in-human, open-label, pilot study. EBioMedicine. 2019; 40: 554-63. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.12.052
26. Islam M.T., Tuday E., Allen S., Kim J., Trott D.W., Holland W.L., et al. Senolytic drugs, dasatinib and quercetin, attenuate adipose tissue inflammation, and ameliorate metabolic function in old age. Aging Cell. 2023; 22 (2): e13767. DOI: https://doi.org/10.1111/acel.13767
27. Murakami T., Inagaki N., Kondoh H. Cellular senescence in diabetes mellitus: distinct senotherapeutic strategies for adipose tissue and pancreatic β cells. Front Endocrinol (Lausanne). 2022; 13: 869414. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2022.869414
28. Suda M., Shimizu I., Katsuumi G., Hsiao C.L., Yoshida Y., Matsumoto N., et al. Glycoprotein nonmetastatic melanoma protein B regulates lysosomal integrity and lifespan of senescent cells. Sci Rep. 2022; 12: 6522. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-10522-3
29. Fenzl A., Kiefer F.W. Brown adipose tissue and thermogenesis. Horm Mol Biol Clin Investig. 2014; 19 (1): 25-37. DOI: https://doi.org/10.1515/hmbci-2014-0022
30. Cypess A.M., Lehman S., Williams G., Tal I., Rodman D., Goldfine A.B., et al. Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans. N Engl J Med. 2009; 360: 1509-17. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa0810780
31. Darcy J., Tseng Y.H. ComBATing aging-does increased brown adipose tissue activity confer longevity? Geroscience. 2019; 41 (3): 285-96. DOI: https://doi.org/10.1007/s11357-019-00076-0
32. Shimizu I., Aprahamian T., Kikuchi R., Shimizu A., Papanicolaou K.N., MacLauchlan S., et al. Vascular rarefaction mediates whitening of brown fat in obesity. J Clin Invest. 2014; 124: 2099-112. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI71643
33. Hayashi Y., Shimizu I., Yoshida Y., Ikegami R., Suda M., Katsuumi G., et al. Coagulation factors promote brown adipose tissue dysfunction and abnormal systemic metabolism in obesity. iScience. 2022; 25: 104547. DOI: https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.104547
34. Furuuchi R., Shimizu I., Yoshida Y., Katsuumi G., Suda M., Kubota Y., et al. Endothelial SIRT-1 has a critical role in the maintenance of capillarization in brown adipose tissue. iScience. 2022; 25: 105424. DOI: https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.105424
35. Ikegami R., Shimizu I., Sato T., Yoshida Y., Hayashi Y., Suda M., et al. Gamma-aminobutyric acid signaling in brown adipose tissue promotes systemic metabolic derangement in obesity. Cell Rep. 2018; 24: 2827-837.e5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.08.024
36. Bartelt A., Bruns O.T., Reimer R., Hohenberg H., Ittrich H., Peldschus K., et al. Brown adipose tissue activity controls triglyceride clearance. Nat Med. 2011; 17: 200-5. DOI: https://doi.org/10.1038/nm.2297
37. Halberg N., Khan T., Trujillo M.E., Wernstedt-Asterholm I., Attie A.D., Sherwani S., et al. Hypoxia-inducible factor 1alpha induces fibrosis and insulin resistance in white adipose tissue. Mol Cell Biol. 2009; 29: 4467-83. DOI: https://doi.org/10.1128/MCB.00192-09
38. Yoshida Y., Shimizu I., Shimada A., Nakahara K., Yanagisawa S., Kubo M., et al. Brown adipose tissue dysfunction promotes heart failure via a trimethylamine N-oxide-dependent mechanism. Sci Rep. 2022; 12: 14883. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-19245-x
39. Lushchak O., Schosserer M., Grillari J. Senopathies-diseases associated with cellular senescence. Biomolecules. 2023; 13 (6): 966. DOI: https://doi.org/10.3390/biom13060966
40. Lindstrom M., DeCleene N., Dorsey H., Fuster V., Johnson C.O., LeGrand K.E., et al. Global burden of cardiovascular diseases and risks collaboration, 1990-2021. J Am Coll Cardiol. 2022; 80 (25): 2372-425. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2022.11.001
41. Benjamin E.J., Muntner P., Alonso A., Bittencourt M.S., Callaway C.W., Carson A.P., et al. Heart disease and stroke statistics-2019 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2019; 139 (10): e56-528. DOI: https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000659
42. Lakatta E.G., Levy D. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises. Part I: aging arteries: a "set up" for vascular disease. Circulation. 2003; 107 (1): 139-46. DOI: https://doi.org/10.1161/01.cir.0000048892.83521.58
43. Lettino M., Mascherbauer J., Nordaby M., Ziegler A., Collet J.P., Derumeaux G., et al. Cardiovascular disease in the elderly: proceedings of the European society of cardiology-cardiovascular round table. Eur J Prev Cardiol. 2022; 29 (10): 1412-24. DOI: https://doi.org/10.1093/eurjpc/zwac033
44. Li X., Li C., Zhang W., Wang Y., Qian P., Huang H. Inflammation and aging: signaling pathways and intervention therapies. Signal Transduct Target Ther. 2023; 8 (1): 239. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-023-01502-8
45. Liberale L., Montecucco F., Tardif J.-C., Libby P., Camici G.G. Inflamm-ageing: the role of inflammation in age-dependent cardiovascular disease. Eur. Heart J. 2020; 41 (31): 2974-82. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz961
46. Sanada F., Taniyama Y., Muratsu J., Otsu R., Shimizu H., Rakugi H., et al. Source of chronic inflammation in aging. Front Cardiovasc Med. 2018; 5: 12. DOI: https://doi.org/10.3389/fcvm.2018.00012
47. Abdellatif M., Rainer P.P., Sedej S., Kroemer G. Hallmarks of cardiovascular ageing. Nat Rev Cardiol. 2023; 20 (11): 754-77. DOI: https://doi.org/10.1038/s41569-023-00881-3
48. Galluzzi L., Kepp O., Trojel-Hansen C., Kroemer, G. Mitochondrial control of cellular life, stress, and death. Circ Res. 2012: 111 (9): 1198-207. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.112.268946
49. Lesnefsky E.J., Chen Q., Hoppel C.L. Mitochondrial metabolism in aging heart. Circ Res. 2016; 118 (10): 1593-611. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.307505
50. Marchi S., Guilbaud E., Tait S.W.G., Yamazaki T., Galluzzi L. Mitochondrial control of inflammation. Nat Rev Immunol. 2023; 23 (3): 159-73. DOI: https://doi.org/10.1038/s41577-022-00760-x
51. Wein T., Sorek R. Bacterial origins of human cell-autonomous innate immune mechanisms. Nat Rev Immunol. 2022; 22 (10): 629-38. DOI: https://doi.org/10. 1038/s41577-022- 00705-4
52. Harapas C.R., Idiiatullina E., Al-Azab M., Hrovat-Schaale K., Reygaerts T., Steiner A., et al. Organellar homeostasis and innate immune sensing. Nat Rev Immunol. 2022; 22 (9): 535-49. DOI: https://doi.org/10.1038/s41577-022-00682-8
53. Dai D.-F., Chen T., Johnson S.C., Szeto H., Rabinovitch P.S. Cardiac aging: from molecular mechanisms to significance in human health and disease. Antioxid Redox Signal. 2012; 16: 1492-526.
54. Fajemiroye J.O., da Cunha L.C., Saavedra-Rodríguez R., Rodrigues K.L., Naves L.M., Mouro A.A., et al. Aging-induced biological changes and cardiovascular diseases. Biomed Res Int. 2018; 2018: e7156435.
55. Singam N.S.V., Fine C., Fleg J.L. Cardiac changes associated with vascular aging. Clin Cardiol. 2019; 43: 92-8.
56. Clayton Z.S., Rossman M.J., Mahoney S.A., Venkatasubramanian R., Maurer G.S., Hutton D.A., et al. Cellular senescence contributes to large elastic artery stiffening and endothelial dysfunction with aging: amelioration with senolytic treatment. Hypertension. 2023; 80 (10): 2072-87. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.123.21392
57. Lakatta E.G. Cardiovascular aging research: the next horizons. J Am Geriatr Soc. 1999; 47: 613-25.
58. Tallquist M.D., Molkentin J.D. Redefining the identity of cardiac fibroblasts. Nat Rev Cardiol. 2017; 14: 484-91.
59. Biernacka A., Frangogiannis N.G. Aging and cardiac fibrosis. Aging Dis. 2011; 2: 158-73.
60. Bernhard D., Laufer G. The aging cardiomyocyte: a mini-review. Gerontology. 2008; 54: 24-31.