Эффективность применения комбинированной терапии препаратами ω-3 полиненасыщенных жирных кислот в коррекции дислипидемии

• Сережина Елена Константиновна
• Обрезан Андрей Григорьевич

Резюме

Несмотря на достижения фармакологической терапии, позволяющие контролировать уровни липопротеинов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП), атеросклероз-ассоциированные сердечно-сосудистые заболевания остаются одной из лидирующих неинфекционных кардиоваскулярных патологий. В настоящее время одним из резидуальных факторов риска считается гипертриглицеридемия. Однако результаты исследований коррекции данного состояния при помощи препаратов ω‑3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) остаются противоречивыми.

Цель исследования - оценка эффективности назначения ω‑3 ПНЖК с высокоочищенной фармацевтической эйкозапентаеновой (ЭПК) и докозагексаеновой кислотой (ДГК) у пациентов с гипертриглицеридемией.

Материал и методы. В данном рандомизированном клиническом исследовании принял участие 241 пациент. Участники в равном соотношении 1:1:1 были разделены на 3 группы в зависимости от дозировки ω‑3 ПНЖК: ЭПК (4 г/сут) в комбинации с ДГК, ЭПК (2 г/сут) в комбинации с ДГК и группа контроля. Показатели липидограммы оценивали до начала исследования и через 6 мес после начала приема препаратов. Участники должны были прекратить прием рыбьего жира или других продуктов, богатых ω‑3 жирными кислотами, и любые растительные или пищевые добавки, которые могут регулировать уровень липидов. Если пациент уже принимал фармакологическую липидоснижающую терапию, ее сохраняли без коррекции на протяжении всего исследования.

Результаты. Ежедневный прием комбинированного препарата ω‑3 ПНЖК, содержащего 4 г ЭПК и ДГК, независимо от сопутствующей комбинированной терапии, ассоциирован со снижением уровня общего холестерина на -6,46%, а холестерина ЛПОНП - на -18,68%, триглицеридов - на -25,77% по сравнению с исходным уровнем, а при сопоставлении с группой контроля - на 23,71% (р<0,001). Разница в изменении уровня триглицеридов между ЭПК/ДГК в дозе 2 г/сут не была статистически достоверной. Назначение данной группы препаратов ни в одной из дозировок и комбинаций не приводило к значительному повышению уровня ЛПНП по сравнению с базовой терапией, назначенной до исследования.

Заключение. Комбинированные ω‑3 ПНЖК с высокоочищенной фармацевтической ЭПК и ДГК в дозировке 4 г/сут в сочетании со статинами и без них снижают уровень триглицеридов, ЛПОНП и общего холестерина без существенного повышения ЛПНП в сыворотке крови у пациентов с гипертриглицеридемией.

Ключевые слова:гипертриглицеридемия; ω 3 полиненасыщенные жирные кислоты; эйкозапентаеновая кислота; доксогексаеновая кислота; атеро­склероз-ассоциированные сердечно-сосудистые заболевания

Атеросклероз-ассоциированные сердечно-сосудистые заболевания (аССЗ) - одна из лидирующих неинфекционных кардиоваскулярных патологий, ассоциированная с повышением риска смерти, основными неблагоприятными сердечно-сосудистыми заболеваниями (МАСЕ), а также со снижением продолжительности и качества жизни пациентов [1]. Существует множество концепций и моделей формирования и прогрессирования атеросклероза. При этом многие из них включают дислипидемию, а точнее - повышение липопротеинов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) и/или снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [2].

Длительное время фокус внимания врачей и фармакологов был сосредоточен на снижении уровней ЛПНП и ЛПОНП в сыворотке крови. Однако многолетние клинические наблюдения продемонстрировали, что даже при поддержке целевых значений данных фракций липопротеинов показатели заболеваемости аССЗ и кардиоваскулярной смертности остаются высокими [3].

Эти наблюдения способствовали развитию других концепций патогенеза атеросклероза и поиску резидуальных факторов риска аССЗ. Среди последних выделяют повышенный уровень триглицеридов (ТГ) сыворотки крови. Значимость данного параметра подтверждается результатами NHANES (Third National Health and Nutrition Examination Survey), согласно которым гипертриглицеридемия наблюдается более чем у 62% пациентов сердечно-сосудистого профиля [4]. Согласно данным исследований, повышение уровня ТГ - важный и независимый предиктор ишемической болезни сердца (ИБС) [5]. Интересно, что гипертриглицеридемия встречается у каждого 10-го человека в мире [6].

Для коррекции гипертриглицеридемии и потенциального снижения рисков неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий были разработаны различные подходы к фармакотерапии. Основные из них - назначение биологически активных добавок (например, берберина), высоких доз ω‑3 жирных кислот, фибратов и ниацина, а также препаратов, снижающих уровень холестерина ЛПНП, включая статины и ингибиторы пропротеин-конвертазы субтилизин/кексин‑9 [7].

Исследование REDUCE-IT продемонстрировало ряд клинических преимуществ назначения высоких доз ω‑3 жирных кислот при сердечно-цереброваскулярных заболеваниях. Согласно полученным данным, ежедневный прием 4 г эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) снижает риск нефатального инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смертности, коронарной ангиопластики, нефатального инсульта или нестабильной стенокардии на 25% [8], а риск общих осложнений - на 30% [9] у пациентов, с достигнутыми целевыми значениями ЛПНП и гипертриглицеридемией.

Цель исследования - оценка эффективности назначения ω‑3 полиненасыщенных жирных кислоты (ПНЖК) с высоко­очищенной фармацевтической ЭПК и докозагексаеновой кислотой (ДГК) у пациентов с гипертриглицеридемией.

Материал и методы

Исследование было выполнено в соответствии со Стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Все пациенты, вошедшие в исследование, предварительно подписали информированное добровольное согласие. Исследование одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО СПбГУ, протокол № 115-02-2 от 22.03.2023.

В исследовании приняли участие 151 мужчина и 90 женщин от 30 до 80 лет с гипертриглицеридемией.

Критерии исключения: возраст <30 и >80 лет, отсутствие повышенного уровня ТГ в сыворотке крови, прием препаратов ω‑3 и/или ω‑6 ПНЖК в любых комбинациях.

В ходе исследования выполнено комплексное клиническое, инструментальное и лабораторное обследование.

При физикальном и инструментальном обследовании измеряли рост, вес и рассчитывали индекс массы тела (ИМТ). Артериальное давление измеряли в соответствии с текущими рекомендациями [10]. Артериальную гипертензию определяли как повышение уровня систолического и/или диастолического артериального давления >140/90 мм рт.ст. или постоянный прием антигипертензивной терапии. Сахарный диабет верифицировали при уровне глюкозы натощак, превышающем 5,7 ммоль/л, или наличии сахароснижающей терапии, или при подтвержденном врачом без назначения постоянной медикаментозной терапии диагнозе сахарного диабета.

Дислипидемию определяли как превышение целевых показателей при стабильном питании и физической активности уровней общего холестерина (ОХС), ХС ЛПНП и/или ЛПОНП, ТГ и/или снижении целевых показателей уровней ХС ЛПВП, рекомендованных для соответствующей группы кардиоваскулярного риска, к которой был отнесен пациент согласно оценке по шкале SCORE 2, или прием исследуемым статинов.

Целевые значения ОХС - <5,0; 4,5 и 4,0 ммоль/л для групп умеренного, высокого и очень высокого риска соответственно.

Целевые значения ЛПНП - <2,6; 1,8 и 1,4 ммоль/л для групп умеренного, высокого и очень высокого риска соответственно.

Целевые показатели ЛПВП независимо от группы кардио­васкулярного риска - >1,0 ммоль/л у мужчин и 1,2 ммоль/л у женщин.

Целевые значения ТГ независимо от группы кардиоваскулярного риска - ≤1,7 ммоль/л. Ожирение было верифицировано при ИМТ ≥30 кг/м². Забор крови для анализа проводили натощак в день исследования.

В ходе исследования было выполнено ультразвуковое дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий (аппарат "Vivid IQ", General Electrics), в соответствии с текущими рекомендациями измеряли и оценивали комплекс "интима-медиа" (КИМ) сонных артерий [11].

Необходимо обратить внимание на следующие условия исследования. Если в липидоснижающей терапии на момент исследования использовали статины или комбинацию статин + эзетимиб, их дозировка оставалась без изменений перед скрининговым визитом и на протяжении всего исследования. Участники должны были прекратить прием рыбьего жира или других продуктов, богатых ω‑3 жирными кислотами, а также любые растительные или пищевые добавки, которые могут регулировать уровень липидов.

Независимо от исходных данных исследуемые были случайным образом распределены в одну из трех групп: ЭПК 4 г/сут в комбинации с ДГК, ЭПК 2 г/сут в комбинации с ДГК и группа контроля - в равном соотношении (1:1:1). Комбинированные препараты ЭПК и ДГК назначали пер­орально с приемом пищи. Медианная процентная разница в уровнях ТГ с начала до конца исследования после учета группы контроля была основным показателем результата. Конечная точка исследования - 6 мес.

Статистическая обработка полученных данных была проведена с помощью программы Microsoft Office Exсel 2010 (Microsoft Corp., США). Количественные параметры показаны в виде среднего значения ± стандартное отклонение, а качественные параметры представлены в виде чисел с процентами в круглых скобках (табл. 1). Принадлежность исследуемых параметров нормальному закону распределения была проверена по критерию χ² с уровнем значимости 0,9. Поскольку в результате проверки не были отвергнуты гипотезы о принадлежности исследуемых параметров нормальному закону распределения, дальнейшую статистическую обработку проводили исходя из нормального распределения исследуемых параметров по принятым в медицинской статистике критериям. Количественные параметры сравнивали с помощью t-критерия Стьюдента, а качественные - с помощью критерия χ².

Результаты

Общие характеристики пациентов, вошедших в исследование, представлены в табл. 1.

Из результатов, представленных в табл. 1, следует отметить, что количество мужчин, вошедших в каждую группу исследования, было несколько больше, чем женщин, - 62,7 и 37,3% соответственно. Средний возраст пациентов составил 55,1±7,9 года, средний ИМТ - 24,5±3,8 кг/м². Статины принимали 20,75% из рандомизированных пациентов, которым была модифицирована терапия, у 21,6% отмечался атеросклероз брахиоцефальных артерий, 23,2% страдали сахарным диабетом, а у 15,4% имела место ИБС.

Исходные параметры развернутой липидограммы пациентов, вошедших в исследование, а также результаты, полученные через 6 мес терапии, представлены в табл. 2 и на рисунке.

Согласно представленным в табл. 2 данным, ежедневный прием 4 г ЭПК в комбинации с ДГК независимо от сопутствующей комбинированной терапии ассоциирован со снижением уровня ОХС на 6,46%, а ХС ЛПОНП - на 18,68%. Важно отметить, что комбинированная терапия ω‑3 ПНЖК, включающая прием ЭПК в дозе 4 г/сут, снижала уровень ТГ на -25,77% по сравнению с исходным, а при сопоставлении с группой контроля - на 23,71%. Разница в изменении уровня ТГ между ЭПК в дозе 2 г/сут не была статистически достоверной. Тем не менее в данной группе наблюдалось некоторое снижение уровня ТГ по сравнению с исходным. Таким образом, полученные в ходе нашего исследования результаты свидетельствуют о зависимом от дозы эффекте препаратов ω‑3 ПНЖК. Следует обратить внимание, что назначение данной группы препаратов ни в одной из дозировок и комбинаций не приводило к значительному повышению уровня ЛПНП по сравнению с базовой терапией, назначенной до исследования.

Результаты анализа липидного спектра подгрупп пациентов, принимающих и не принимающих статины, представлены в табл. 3.

Результаты анализа подгрупп, представленные в табл. 3 (основанные на стратификации пациентов относительно статинотерапии), были идентичны результатам всего исследования. Обращает внимание то, что ежедневный прием ЭПК в дозе 4 г/сут значительно снижал уровень ТГ по сравнению с контрольной группой (табл. 4).

Согласно результатам анализа, уровни ТГ в крови были снижены на 25,77; 17,02 и 2,09% в группах, получавших ЭПК в дозе 4 и 2 г/сут, а также в группе контроля при сравнении исходных значений с показателями после 6 мес терапии. Было показано, что ЭПК в дозе 4 г/сут снижает уровень ОХС на 10,45% по сравнению с исходным уровнем (р<0,001). Однако прием ЭПК в дозировке 2 г/сут приводил к снижению уровня ТГ всего на 2,15% (р=0,372). Наблюдалась тенденция к снижению уровня ТГ по сравнению с исходным уровнем, но статистически значимых различий между пациентами из группы, принимавших ЭПК в дозе 2 г/сут, и пациентами из группы плацебо не наблюдалось. Результаты, полученные в исследуемых группах, сопоставимы.

Обсуждение

В настоящее время актуальна концепция комплексного воздействия гипертриглицеридемии, оксидативного стресса и сосудистого воспаления на нарушение структуры и функции сосудистой стенки.

ТГ обладают способностью проникать через интиму артерии. Однако данные вещества не могут полностью включиться в метаболизм эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток, что приводит к их избыточному депонированию в межклеточных пространствах. Кроме того, в клетках нарушаются процессы окисления, а это в свою очередь приводит к оксидативному стрессу и нарушению функции эндотелия. Впоследствии в очаг отложения липидов мигрируют моноциты и макрофаги. В отличие от частиц ЛПНП, которые требуют окислительной модификации перед фагоцитозом в интиме артерий, остатки ТГ непосредственно поглощаются макрофагами с образованием "пенистых клеток" [12]. Вышеописанные процессы инициируют процесс воспаления и усугубляют эндотелиальную дисфункцию, а следовательно, играют важную роль в патогенезе атеросклероза, подобно ЛПНП [13].

Применимость препаратов ω‑3 ПНЖК активно исследуется. Однако данные крупных рандомизированных клинических исследований противоречивы.

Так, например, японское исследование JELIS показало эффективность 1,8 г ЭПК в профилактике ИБС у пациентов с гиперхолестеринемией, получающих статины [14]. Исследование "Снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений с помощью этил-эйкозапентаеновой кислоты" (REDUCE-IT) показало, что высокоочищенная форма ЭПК в дозировке 4 г/сут снижает частоту сердечно-сосудистых осложнений на 25%, а относительный риск общих осложнений - на 30% [8, 9].

Исследование долгосрочных результатов для оценки остаточного риска при приеме статинов с ЭПК у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском и гипертриглицеридемией (STRENGTH) показало отсутствие существенной разницы в общем исходе основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с контролем [15].

Интересны результаты многоцентрового, плацебо-контро­лируемого, рандомизированного, двойного слепого, 12-недельного исследования MARINE с использованием ЭПК (Vascepa^®), которое содержит только ЭПК и не содержит ДГК. Согласно полученным данным, ЭПК была эффективна в снижении общего уровня ТГ без повышения концентрации ЛПНП в плазме крови [16].

Следует отметить, что полученные нами данные согласуются с результатами исследования MARINE. Так, при назначении ежедневного приема 4 г ω‑3 ПНЖК у пациентов с гипертриглицеридемией в нашем исследовании отмечалось снижение уровня ТГ на 25,77%, а в исследовании MARINE - на 33,1%. При этом и в нашем исследовании, и в исследовании MARINE терапия ЭПК ни в одной из дозировок и комбинаций не приводила к достоверному повышению уровня ЛПНП по сравнению с базовой терапией пациента. Отметим, что об этом побочном эффекте часто сообщается при применении препаратов со смешанными ω‑3 жирными кислотами (включая как ЭПК, так и ДГК) в сопоставимых группах пациентов [17]. Результаты исследования DEFAT, в котором проводилось сравнение эффективности монотерапии 1,8 г/сут ЭПК и комбинированной терапии ω‑3 ПНЖК 2 г/сут показали более выраженное снижение уровня ТГ при длительном приеме ЭПК/ДПК по сравнению с монотерапией ЭПК. Кроме того, в группе комбинированной терапии чаще достигался целевой уровень ТГ [18].

Необходимо обратить внимание на то, что в настоящее время из всех препаратов, которые рассматриваются в исследованиях выше, в России официально зарегистрирован лишь Омакор.

Заключение

Комбинированные ω‑3 ПНЖК с высокоочищенной фармацевтической ЭПК и ДГК в дозировке 4 г/сут и в сочетании со статинами, и без них снижают уровни ТГ, ЛПОНП и ОХС без существенного повышения ЛПНП в сыворотке крови у пациентов с гипертриглицеридемией.

Ограничения. В данном исследовании не измеряли уровни ЭПК или ее метаболитов. Данное ограничение требует дальнейшего изучения взаимосвязи между уровнями ЭПК, эффективностью снижения уровни ТГ и снижением сердечно-сосудистого риска. Время проведения этого исследования было коротким, а конечные точки исследования не включали долгосрочное наблюдение и снижение сердечно-сосудистых осложнений, что также является ограничением данного исследования.

Литература

1. Lavie C.J. Cardiovascular statistics // Prog. Cardiovasc. Dis. 2023. Vol. 79. P. 112-113. DOI: https://doi.org/10.1016/j.pcad.2023.07.005

2. Fan J., Watanabe T. Atherosclerosis: known and unknown // Pathol. Int. 2022. Vol. 72, N 3. P. 151-60. DOI: https://doi.org/10.1111/pin.13202

3. Schwartz G.G., Steg P.G., Szarek M., Bhatt D.L., Bittner V.A., Diaz R., Edelberg J.M., Goodman S.G., Hanotin C., Harrington R.A., Wouter Jukema J., Lecorps G., Mahaffey K.W., Moryusef A., Pordy R., Quintero K., Roe M.T., Sasiela W.J., Tamby J.-F., Tricoci P., White H.D., Zeiher A.M.; ODYSSEY OUTCOMES committees and investigators. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome // N. Engl. J. Med. 2018. Vol. 379. P. 2097-2107.

4. Rosinger A., Carroll M.D., Lacher D., Ogden C. Trends in total cholesterol, triglycerides, and low-density lipoprotein in US adults, 1999-2014 // JAMA cardiology. 2017. Vol. 2, N 3. P. 339-341.

5. Silverman M.G., Ference B.A., Im K., Wiviott S.D., Giugliano R.P., Grundy S.M., Braunwald E., Sabatine M.S. Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions: a systematic review and meta-analysis // JAMA. 2016. Vol. 316. P. 1289-1297.

6. Laufs U., Parhofer K.G., Ginsberg H.N., Hegele R.A. Clinical review on triglycerides // Eur. Heart J. 2020. Vol. 41. P. 99-109. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz785

7. Marx N., Federici M., Schütt K.; ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes: Developed by the task force on the management of cardiovascular disease in patients with diabetes of the European Society of Cardiology (ESC) // European Heart Journal. 2023. Vol. 44, 39. P. 4043-4140. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad192

8. Bhatt D.L, Steg P.G., Miller M., Brinton E.A., Jacobson T.A., Ketchum S.B., Doyle Jr R.T., Juliano R.A., Jiao L., Granowitz C., Tardif J.-C., Ballantyne C.M.; REDUCE-IT investigators. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 380. P. 11-22.

9. Bhatt D.L., Steg P.G., Miller M., Brinton E.A., Jacobson T.A., Ketchum S.B., Doyle Jr R.T., Juliano R.A., Jiao L., Granowitz C., Tardif J.-C., Gregson J., Pocock S.J., Ballantyne C.M.; REDUCE-IT investigators. Effects of icosapent ethyl on total ischemic events: from REDUCE-IT // J. Am. Coll. Cardiol. 2019. Vol. 73. P. 2791-2802.

10. Кобалава Ж.Д., Конради А.О., Недогода С.В., Шляхто Е.В., Арутюнов Г.П., Баранова Е.И., Барбараш О.Л., Бойцов С.А., Вавилова Т.В., Виллевальде С.В., Галявич А.С., Глезер М.Г., Гринева Е.Н., Гринштейн Ю.И., Драпкина О.М., Жернакова Ю.В., Звартау Н.Э., Кисляк О.А., Козиолова Н.А., Космачева Е.Д., Котовская Ю.В., Либис Р.А., Лопатин Ю.М., Небиеридзе Д.В., Недошивин А.О., Остроумова О.Д., Ощепкова Е.В., Ратова Л.Г., Скибицкий В.В., Ткачева О.Н., Чазова И.Е., Чесникова А.И., Чумакова Г.А., Шальнова С.А., Шестакова М.В., Якушин С.С., Янишевский С.Н. Артериальная гиепертензия у взрослых клинические рекомендации 2020 // Российский кардиологический журнал. 2020. Т. 25, № 3. С. 3786. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-3-3786

11. Чернявский М.А., Иртюга О.Б., Янишевский С.Н., Алиева А.С., Самочерных К.А., Абрамов К.Б., Вавилова Т.В., Лукьянчиков В.А., Курапеев Д.И., Ванюркин А.Г., Чернова Д.В., Шелуханов Н.К., Козленок А.В., Кавтеладзе З.А., Малеванный М.В., Виноградов Р.А., Хафизов Т.Н., Иванова Г.Е., Жуковская Н.В., Фокин А.А., Игнатьев И.М., Карпенко А.А., Игнатенко П.В., Астапов Д.А., Семенов В.Ю., Порханов В.А., Крылов В.В., Усачев Д.Ю., Светликов А.В., Алекян Б.Г., Акчурин Р.С., Чернявский А.М., Конради А.О., Шляхто Е.В. Российский консенсус по диагностике и лечению пациентов со стенозом сонных артерий // Российский кардиологический журнал. 2022. Т. 27, № 11. С. 5284. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2022-5284

12. Xue S., Su Z., Liu D. Immunometabolism and immune response regulate macrophage function in atherosclerosis // Ageing Res. Rev. 2023. Vol. 90. P. 101993. DOI: https://doi.org/10.1016/j.arr.2023.101993

13. Bu L.L., Yuan H.H., Xie L.L., Guo M.H., Liao D.-F., Zheng X.-L. New dawn for atherosclerosis: vascular endothelial cell senescence and death // Int. J. Mol. Sci. 2023. Vol. 24, N 20. P. 15160. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms242015160

14. Yokoyama M., Origasa H., Matsuzaki M., Matsuzawa Y., Investigators JElisJ: Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis // Lancet. 2007. Vol. 369. P. 1090-1098.

15. Nicholls S.J., Lincoff A.M., Garcia M., Bash D., Ballantyne C.M., Barter P.J., Davidson M.H., Kastelein J.J.P., Koenig W., McGuire D.K., Mozaffarian D., Ridker P.M., Ray K.K., Katona B.G., Himmelmann A., Loss L.E., Rensfeldt M., Lundström T., Agrawal R., Menon V., Wolski K., Nissen S.E. Effect of high-dose omega-3 fatty acids vs corn oil on major adverse cardiovascular events in patients at high cardiovascular risk: the STRENGTH randomized clinical trial // JAMA. 2020. Vol. 324. P. 2268-2280.

16. Bays H.E., Ballantyne C.M., Kastelein J.J., Isaacsohn J.L., Braeckman R.A., Soni P.N. Eicosapentaenoic acid ethyl ester (AMR 101) therapy in patients with very high triglyceride levels (from the Multi-center, plAcebo-controlled, Randomized, double-blINd, 12-week study with an open-label Extension [MARINE] trial) // Am.J. Cardiol. 2011. Vol. 108. P. 682-690.

17. Mozaffarian D., Maki K.C., Bays H.E.; TRILOGY (Study of CaPre in Lowering Very High Triglycerides) investigators. Effectiveness of a Novel ω-3 Krill Oil Agent in Patients With Severe Hypertriglyceridemia: A Randomized Clinical Trial // JAMA Netw. Open. 2022. Vol. 5, N 1. P. e2141898.

18. Sezai A., Unosawa S., Taoka M., Osaka S., Obata K., Kanno S., Sekino H., Tanaka M. Long-term comparison of ethyl icosapentate vs. Omega-3-Acid ethyl in patients with cardiovascular disease and hypertriglyceridemia (DEFAT trial) // Circulation Journal. 2019. Vol. 83, N 6. P. 1368-1376.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)