Прямые ингибиторы фактора Ха при фибрилляции предсердий: преимущества и новые возможности терапии

• Миненок Виктория Андреевна
• Сауткин Евгений Петрович
• Степченко Марина Александровна
• Мещерина Наталья Сергеевна

Резюме

В статье представлен обзор исследований за 2018-2024 гг., посвященных преимуществам применения прямых ингибиторов фактора Ха при фибрилляции предсердий (ФП) в сравнении с другими лекарственными средствами, предупреждающими тромботические осложнения.

Цель - описать преимущества и новые возможности терапии прямыми ингибиторами фактора Ха при ФП.

Задачи: сравнить эффективность и безопасность применения прямых ингибиторов фактора Ха, антагонистов витамина K (на примере варфарина) и антиагрегантов; изучить возможность использования альтернативных дозировок антикоагулянтов при ФП; представить анализ современных публикаций о перспективных представителях группы прямых ингибиторов фактора Ха (эдоксабан, ривароксабан).

Результаты. На основании анализа публикаций сделан вывод о значимой эффективности и безопасности применения прямых ингибиторов фактора Ха при ФП, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями (сахарный диабет, хроническая болезнь почек).

Ключевые слова:фибрилляция предсердий; профилактика тромботических осложнений; прямые антикоагулянты; эдоксабан; ривароксабан; варфарин

В настоящее время остро стоит вопрос терапии заболеваний кардиоваскулярной системы. В первую очередь это связано с высокой смертностью населения. При этом установлено, что частой причиной смертности и инвалидизации являются аритмии [1].

Фибрилляция предсердий (ФП), в свою очередь, остается одной из наиболее распространенных аритмий, с которыми сталкиваются практикующие специалисты. Известно, что с увеличением возраста доля пациентов с сердечно-сосудистой патологией растет. Грозными осложнениями при ФП являются ишемический инсульт, спровоцированный тромбоэмолией [2], а также другие состояния, ассоци­ированные с повышенным тромбообразованием. В связи с этим пациентам с ФП, имеющим высокий риск по шкале CHA₂DS ₂VASc, рекомендовано назначать антикоагулянтную терапию [3].

Сравнение прямых ингибиторов фактора Ха и варфарина

При ФП нередко встает вопрос о выборе оптимальных препаратов для профилактики тромбоэмболических осложнений. Ранее с этой целью активно использовался варфарин, однако было продемонстрировано, что при его приеме значительно увеличивается риск крупных кровотечений (по актуальным данным, до 30%) и внутричерепных кровоизлияний (до 70%) в сравнении с пероральными антикоагулянтами (ПОАК), которые не содержат витамин K [2].

В ряде случаев в качестве альтернативы рассматривается назначение препаратов, относящихся к группе антиагрегантов, но было установлено, что они показывают гораздо меньшую эффективность при сравнимом риске кровотечений, в связи с чем многие исследователи не рекомендуют применять их для профилактики инсульта на фоне ФП [4, 5].

Современные исследования демонстрируют высокую эффективность в вопросах профилактики инсульта и системной тромбоэмболии таких препаратов, как апиксабан, ривароксабан и дабигатран, особенно в сравнении с варфарином, аналогичная тенденция отмечается для эдоксабана [отношение шансов (ОШ) 0,84 при 95% доверительном интервале (ДИ) 0,74-1,02].

Кроме того, было показано, что в отношении риска больших кровотечений апиксабан и эдоксабан превосходят варфарин. При этом последний препарат, напротив, демонстрирует бóльшую безопасность в отношении желудочно-кишечных кровотечений по сравнению с ингибиторами фактора Ха. По риску развития внутричерепных кровоизлияний новые ПОАК ассоциированы с более низким риском по сравнению с варфарином [2].

Еще одним недостатком ПОАК из группы антагонистов витамина K является их влияние на процессы кальцификации сосудов и клапанов сердца [6, 7]. Это обусловливает нарушение функции почек, в частности при приеме варфарина [8]. Продемонстрировано, что применение прямых ПОАК, в свою очередь, оказывает значительно меньшее влияние на изменение функции почек [9-12], а ряд препаратов из этой группы, включая ривароксабан, могут оказывать нефропротективный эффект за счет ингибирования воспаления в эндотелии сосудов и замедления процессов их кальцификации [13, 14]. Это имеет большое значение при подборе антикоагулянтной терапии и наличии сопутствующих заболеваний.

В исследованиях, опубликованных в 2024 г., было установлено, что применение прямых ПОАК (например, ривароксабана) имеет значительное преимущество перед антагонистами витамина K у пациентов с ФП и хронической болезнью почек (ХБП). В этом случае на фоне терапии наблюдалось значимое снижение риска неблагоприятных исходов. Кроме того, сохранялась клиническая эффективность в предупреждении развития инсульта и тромбоэмболии [15].

В последние годы проводится множество исследований, посвященных изучению возможности применения антикоагулянтной терапии при различных коморбидных состояниях. Обсуждается поиск наиболее безопасных альтернатив антагонистам витамина K. На сегодняшний день известно, что польза от приема новых ПОАК, особенно у пожилых пациентов с ФП, значительно превосходит риски [4, 16]. В частности, это обусловлено тем, что при ряде заболеваний, имеющихся у пациентов, помимо нарушений ритма, варфарин не гарантирует должной безопасности применения. Было установлено, например, что у пациентов онкологического профиля прямые ингибиторы фактора Ха показывают аналогичную варфарину эффективность при большей безопасности применения [17].

Успешный опыт применения прямых ингибиторов фактора Ха в сравнении с антагонистами витамина K продемонстрирован у больных с сахарным диабетом и ХБП [18]. Так, например, авторы отмечают, что у пациентов с ФП при приеме новых ПОАК не возникало поражения почек или ухудшения течения ХБП и был выявлен значимо более низкий риск кровотечений, в отличие от пациентов, принимавших варфарин. В случае с сахарным диабетом отмечено, что летальность от кардиоваскулярных осложнений на фоне приема ривароксабана была достоверно ниже, чем при приеме варфарина [отношение риска (ОР) = 0,80; 95% ДИ 0,64-0,99]. Частота возникновения инсульта и/или системной эмболии у пациентов с сахарным диабетом на фоне приема прямых ингибиторов фактора Ха также достоверно ниже, чем при лечении варфарином (ОР=0,80; 95% ДИ 0,68-0,93; р=0,004) [18].

Прямые ингибиторы фактора Ха в сравнении с ацетилсалициловой кислотой

Помимо сравнения препаратов группы ингибиторов фактора Ха с варфарином, исследователи оценивали их эффективность, безопасность и риски кровотечений относительно антиагрегантов, в частности ацетилсалициловой кислоты. Было отмечено, что некоторые препараты из группы прямых антикоагулянтов - ингибиторов фактора Ха также осуществляют опосредованную регуляцию сердечных сокращений, действуя на периферическое сопротивление сосудов и артериальное давление. К ним в том числе относится апиксабан. Частота кровотечений в исследовании была сопоставима у пациентов, принимавших апиксабан и ацетилсалициловую кислоту [19].

При этом в другом исследовании, на которое ссылаются A.D. Modi и соавт. (2023), было отмечено, что у пациентов, не имевших сердечно-сосудистых событий в анамнезе, эффективность применения апиксабана была выше, однако в группах, где в анамнезе ранее встречались инсульты и системные эмболии, не выявлено существенных различий по результатам приема препаратов [19]. Несмотря на это, при сравнении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты с учетом анализа данных других исследователей, представленных в настоящей обзорной статье [4, 5], апиксабан более предпочтителен [19].

Кроме того, авторы отмечают, что для пациентов, имеющих в анамнезе осложнения, связанные с усиленным тромбообразованием, более эффективно назначение варфарина, тогда как для пациентов, которым по тем или иным причинам не подходят антагонисты витамина K, апиксабан можно использовать для снижения риска инсультов, независимо от наличия в анамнезе транзиторной ишемической атаки или инсульта, а также от категории CHA₂DS ₂VASc [19].

Новые возможности антикоагулянтной терапии

Одним из новых препаратов - ингибиторов фактора Ха, одобренных для профилактики ишемического инсульта у пожилых пациентов с ФП, является эдоксабан [20, 21]. По данным ряда исследователей, он выступает экономически выгодной альтернативой варфарину, поскольку, помимо того что при применении данного препарата гораздо реже отмечались кровотечения, эффективность и безопасность препарата не зависели от сопутствующих заболеваний и состояний, включая патологию печени, ишемическую болезнь сердца, нарушения функции почек, онкологические заболевания и поражение клапанного аппарата сердца. Кроме того, возраст также не оказывал значимого влияния на эффективность и безопасность применения эдоксабана в сравнении с варфарином [22].

Совсем недавно были проведены исследования, в которых оценивалась эффективность применения очень низких доз эндоксабана (15 мг) в сравнении с плацебо. Когортное исследование продемонстрировало отсутствие значимых различий в отношении риска возникновения кровотечений на фоне применения эдоксабана. Прием этого препарата в низких дозах существенно снизил вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений, при этом изначально пациенты, принимавшие участие в исследовании, в соответствии со шкалой CHA₂DS ₂VASc не должны были проходить антикоагулянтную терапию.

Так, в группе, принимавшей плацебо, риск сердечно-сосудистых событий, в частности инсульта, достигал 7,1-7,5%, тогда как прием эдоксабана в очень низких дозах обеспечил предполагаемую частоту не выше 2,5% [23]. В свою очередь, риск кровотечений в группе плацебо составил 2,3%, а в группе, принимавшей эдоксабан в дозировке 15 мг, - до 3,7%. При этом авторы исследования приводят доказательство отсутствия значимых различий в отношении риска кровотечений в исследуемых группах. Продемонстрированы относительная безопасность и высокая эффективность данного препарата, что является перспективным направлением в лечении пожилых пациентов и профилактике тромбоэмболических осложнений при ФП [23].

Несмотря на то что современные клинические рекомендации указывают на потенциальное снижение эффективности антикоагулянтов при применении низких доз, работа S. Akashi и соавт. (2022) продемонстрировала, что назначение даже низких доз эдоксабана является эффективной профилактикой тромбоэмболических осложнений [23]. Эти данные представляют ценность в силу того что далеко не всем пациентам подходят стандартные дозировки, указанные для конкретных препаратов. В том числе сюда можно отнести больных "серой зоны", которые являются кандидатами на применение более низких дозировок, однако не соответствуют критериям. Например, к таким пациентам относятся бóльшая часть пациентов пожилого и старческого возраста, а также с низкой и экстремально низкой массой тела [24].

В целом применение более низких или, напротив, более высоких доз антикоагулянтов достаточно распространено в клинической практике [25]. Хотя данные множества рандомизированных исследований рекомендуют назначать ПОАК в соответствии с рекомендуемыми дозировками, нередко отмечается, что далеко не все пациенты с ФП соответствуют критериям, по которым был проведен отбор для этих исследований, кроме того, не всем подходят стандартные дозировки [12]. На фоне этого нередко возникает вопрос о целесообразности дозирования в соответствии с установленными стандартами [24], что повышает ценность исследований, уточняющих эффективность и безопасность альтернативных доз препарата.

Кроме того, имеются данные, свидетельствующие о других преимуществах эдоксабана. В недавнем исследовании продемонстрированы не только эффективность и сравнительно большая безопасность его применения, но и то, что он снижает риск развития застойной сердечной недостаточности, более того, служит средством для профилактики болезни Альцгеймера [26].

В этом же исследовании продемонстрировано, что эдоксабан демонстрирует значительную эффективность в отношении предотвращения тромбоэмболических осложнений при наличии онкологических заболеваний. Авторы указывают, что прием эдоксабана на фоне ФП у пациентов, имеющих рак, и без него ассоциирован со значительным снижением уровня госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности, чего ранее не отмечалось в иных исследованиях.

Примечательно, что на фоне приема эдоксабана уменьшалась частота возникновений острого инфаркта миокарда [26]. Кроме того, отмечен значительно более низкий риск развития поражения почек: практически у 90% пациентов, принимавших эдоксабан, в течение 2 лет не отмечалось ухудшения функции почек [26]. Наиболее вероятно, это связано с тем, что ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), которая, как известно, играет важную роль в патофизиологии сердечной недостаточности, зависима в том числе от протеиназ (PAR). Недавно было показано, что блокада передачи сигналов PAR‑1 позволяет запустить обратный путь активации РААС, а также уменьшить явления фиброза и гипертрофии сердечной мышцы. Передача сигналов PAR‑2, которые также принимают участие в развитии гипертрофии, блокируется на фоне приема эдоксабана. Данный препарат снижает экспрессию рецепторов, активируемых протеиназами [26].

За счет блокады PAR отмечается и профилактическое действие эдоксабана в отношении болезни Альцгеймера. Показано, что путь PAR модулирует аутофагию, способствуя выработке активных форм кислорода и β-амилоида Aβ (1-42), основного компонента амилоидных бляшек, обнаруженных в мозге людей с болезнью Альцгеймера [26].

Таким образом, можно говорить об эдоксабане как о препарате, имеющем ряд преимуществ перед предшественниками. К ним относится не только высокая эффективность, которую можно наблюдать при назначении низких доз препарата, но и профилактика других заболеваний и состояний: помимо поражения почек, состояния, патогенез которых ассоциирован с экспрессией рецепторов, активируемых протеиназами.

Эдоксабану как сравнительно новому препарату посвящено много современных работ [9, 21-23, 26-29]. В частности, метаанализ рандомизированных клинических исследований, сравнивающий его эффективность с другими препаратами, продемонстрировал, что эдоксабан превосходит дабигатран и ривароксабан при снижении риска больших кровотечений и системной эмболии. Кроме того, в сравнении с апиксабаном отмечено снижение вероятности сердечно-сосудистых событий, однако риск возникновения кровотечений оказался сопоставимым. Преимуществами эдоксабана также являются широкое терапевтическое окно, малое лекарственное взаимодействие и отсутствие взаимодействия с пищей. Кроме того, он обладает высокой биодоступностью и всасываемостью [29].

В целом же, как отмечают B. Zhang и соавт. (2023), эдоксабан превосходит другие препараты этой группы, он более предпочтителен при назначении антикоагуляционной терапии у пациентов с ФП [29].

Заключение

В настоящее время при ФП пациентам, имеющим высокий риск по шкале CHA₂DS ₂VASc, рекомендовано назначать антикоагулянтную терапию. Однако с учетом роста числа пациентов, имеющих сопутствующую патологию, в частности сахарный диабет и ХБП, а также пациентов пожилого возраста, остается открытым вопрос о поиске наиболее безопасных и в то же время эффективных препаратов. С учетом представленных в настоящем обзоре данных можно утверждать, что оптимальной стратегией является назначение прямых ингибиторов фактора Ха.

Высокую эффективность и безопасность демонстрирует эдоксабан, назначение которого предоставляет возможность коррекции дозировки, вплоть до применения низких доз (15 мг) пациентам с хроническими заболеваниями, онкологической патологией и не подходящим по критериям CHA₂DS ₂VASc, но нуждающимся в антикоагулянтной терапии.

Показано, что эдоксабан в малых дозах является эффективным средством профилактики тромбоэмболических осложнений, однако при этом он не дает значительного повышения риска кровотечений, что, несомненно, открывает перспективы для его использования в терапевтической практике.

Приведены данные о возможности использования эдоксабана у пациентов с ФП и онкологией, нарушением функции почек, а также в целях профилактики застойной сердечной недостаточности и болезни Альцгеймера. Однако в настоящий момент по-прежнему мало исследований посвящено эффективности и безопасности данного препарата в сравнении с другими антикоагулянтами и ингибиторами фактора Ха. Это подчеркивает важность дальнейшего изучения особенностей и возможностей применения прямых ингибиторов фактора Ха и эдоксабана, в том числе у отдельно взятых пациентов с различными сопутствующими патологиями.

Литература

1. Гетман С.И. Распространенность нарушений ритма сердца и проводимости среди обратившихся за медицинской помощью к кардиологу на амбулаторном этапе // Кардиология. 2018. Т. 58, № 6. С. 20-28.

2. Hammett C., Badve S.V., Kerr P.G. et al. Oral Anticoagulant Use in Patients With Atrial Fibrillation and Chronic Kidney Disease: A Review of the Evidence With Recommendations for Australian Clinical Practice // Heart, Lung and Circulation. 2022. Vol. 31, N 12. P. 1604-1611.

3. Карпов Ю.А. Новые возможности антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий // Атмосфера. Новости кардиологии. 2023. № 2. С. 3-12.

4. Hindricks G., Potpara T., Dagres N. et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC // Eur. Heart J. 2020. Vol. 42, N 5. P. 373-498.

5. NHFA CSANZ Atrial Fibrillation Guideline Working Group; Brieger D., Amerena J., Attia J., Bajorek B., Chan K.H. et al. National Heart Foundation of Australia and the Cardiac Society of Australia and New Zealand: Australian Clinical Guidelines for the Diagnosis and Management of Atrial Fibrillation 2018. Heart Lung Circ. 2018. Vol. 27, N 10. P. 1209-1266.

6. Di Lullo L., Tripepi G., Ronco C. et al. Cardiac valve calcification and use of anticoagulants: preliminary observation of a potentially modifiable risk factor. Int J Cardiol. 2019. N 278. P. 243-249.

7. Sønderskov P.S., Lindholt J.S., Hallas J. et al. Association of aortic valve calcification and vitamin K antagonist treatment. Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging. 2020. N 21. P. 718-724.

8. Posch F., Ay C., Stoger H., Kreutz R., Beyer-Westendorf J. Exposure to vitamin k antagonists and kidney function decline in patients with atrial fibrillation and chronic kidney disease // Res. Pract. Thromb. Haemost. 2019. N 3. P. 207-216.

9. Coleman C.I., Kreutz R., Sood N. et al. Rivaroxaban’s impact on renal decline in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a US MarketScan claims database analysis // Clin. Appl. Thrombo. Hemost. 2019. N 25. Article 1076029619868535.

10. González Pérez A., Balabanova Y., Sáez M.E. et al. Renal decline in patients with non-valvular atrial fibrillation treated with rivaroxaban or warfarin: a population-based study from the United Kingdom // Int. J. Cardiol. 2022. N 352. P. 165-171.

11. Hernandez A.V., Bradley G., Khan M. et al. Rivaroxaban vs. warfarin and renal outcomes in non-valvular atrial fibrillation patients with diabetes // Eur. Heart J. Qual. Care Clin. Outcomes. 2020. N 6. P. 301-307.

12. Shahzada T.S., Guo C.L., Lee A.P.W. Renal outcomes in Asian patients receiving oral anticoagulants for non-valvular atrial fibrillation // Hong Kong Med J. 2020. N 28. P. 24-32.

13. Dai L., Schurgers L.J., Shiels P.G., Stenvinkel P. Early vascular ageing in chronic kidney disease: impact of inflammation, vitamin K, senescence and genomic damage // Nephrol. Dial Transplant. 2020. N 35. P. 31-37.

14. Petzold T., Thienel M., Dannenberg L. et al. Rivaroxaban reduces arterial thrombosis by inhibition of FXa-driven platelet activation via protease activated receptor-1 // Circ. Res. 2020. N 126. P. 486-500.

15. Kreutz R., Deray G., Floege J., Gwechenberger M. et al. Rivaroxaban vs Vitamin K Antagonist in Patients With Atrial Fibrillation and Advanced Chronic Kidney Disease // JACC: Advances. 2024. Vol. 3, N 2. P. 100813.

16. Steffel J., Collins R., Antz M. et al. 2021 European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation // Europace. 2021. Vol. 23, N 10. P. 1612-1676.

17. Casula M., Fortuni F., Fabris F. et al. Direct oral Xa inhibitors versus warfarin in patients with cancer and atrial fibrillation: a meta-analysis // J. Cardiovasc Med (Hagerstown). 2020. N 8. P. 570-576.

18. Канорский С.Г. Антикоагулянтная терапия у больных с фибрилляцией предсердий в особых ситуациях: сахарный диабет, хроническая болезнь почек // Кардиология. 2018. Т. 58, № 7. С. 4-10.

19. Modi A.D., Pancholi Y.N., Modi D.M., Comparing monopharmacotherapy of antiarrhythmic and anticoagulant drugs with other drugs for atrial fibrillation: A complete review of clinical trials // Medicine in Drug Discovery. 2023. Vol. 18, 100154.

20. Corsini A., Ferri N., Proietti M., Boriani G. Edoxaban and the issue of drug-drug interactions: from pharmacology to clinical practice // Drugs. Jul. 2020. Vol. 80. N 11. P. 1065-1083.

21. Pharmaceuticals and Medical Devices Agency. Japanese package insert for Edoxaban. URL: https://www.info.pmda.go.jp/go/pack/3339002F1020_1_14 (date of access June 8, 2022)

22. Cervantes C.E., Merino J.L., Barrios V. Edoxaban for the prevention of stroke in patients with atrial fibrillation // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2019. N 4. P. 319-330.

23. Akashi S., Oguri M., Ikeno E. et al. Outcomes and Safety of Very-Low-Dose Edoxaban in Frail Patients With Atrial Fibrillation in the ELDERCARE-AF Randomized Clinical Trial // JAMA Netw Open. 2022. Vol. 8, N 5. e2228500.

24. Carlin S., Eikelboom J.W. Direct oral anticoagulant dose selection: challenging cases // J. Thromb. Haemost. 2021. N 19. P. 2680-2686.

25. Cho M.S., Yun J.E., Park J.J. et al. Pattern and impact of off-label underdosing of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation who are indicated for standard dosing // Am.J. Cardiol. 2020. N 125. P. 1332-1338.

26. Cheng K.H., Tu H.P., Cheng K.C. et al. Cardiovascular and Neurological Outcomes in Patients Treated with Edoxaban for Atrial Fibrillation and Characteristics in Patients with Cancer // medRxiv [Preprint]. 2023.

27. Chao T.-F., Chan N.-Y., Chan Y.-H. et al. Direct Oral Anticoagulant Dosing in Patients With Atrial Fibrillation: An Asian Perspective // JACC: Asia. 2023. Vol. 3, N 5. P. 707-723.

28. Gencer B., Eisen A., Berger D. et al. Edoxaban versus warfarin in high-risk patients with atrial fibrillation: a comprehensive analysis of high-risk subgroups // Am. Heart J. 2022. N 247. P. 24-32.

29. Zhang B., Cheng W., Kaisaier W. et al. Effect of edoxaban compared with other oral anticoagulants for stroke prevention in patients with atrial fibrillation: A meta-analysis // Heliyon. 2023. Vol. 9, N 11. P. e21740.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)