Кардиотоксические осложнения противоопухолевой терапии у онкологических больных: пути профилактики

• Перепечко Дарья Дмитриевна
• Королев Алексей Анатольевич
• Маль Галина Сергеевна
• Артюшкова Елена Борисовна
• Гладченко Михаил Петрович

Резюме

Кардиотоксические осложнения, возникающие в ходе лечения онкологических заболеваний, - одна из самых распространенных проблем кардиоонкологии на сегодняшний день. Основные проявления данной патологии - ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, различные нарушения ритма, тромбоэмболия. Во многих случаях именно они, а не основное заболевание становятся причиной летальных исходов. Большое разнообразие кардиотоксических эффектов говорит о необходимости своевременной профилактики и тщательного контроля пациента до начала лечения, во время проведения терапии и даже после ее окончания. В этой статье рассмотрены проявления кардиотоксических нежелательных проявлений у пациентов, получающих химиотерапию, возможные пути их профилактики и предотвращения.

Ключевые слова:кардиотоксичность; кардиоонкология; противоопухолевые препараты; профилактика кардиотоксичности

Современные подходы к лечению злокачественных новообразований у онкологических больных значительно улучшают прогнозы и исходы заболеваний. Однако в связи с этим возникают новые побочные эффекты со стороны органов и систем, с которыми приходится бороться специалистам разного профиля.

Одним из самых частых и серьезных осложнений противоопухолевой химиотерапии является кардиотоксичность, которая значительно снижает качество жизни пациентов. Это термин включает различные нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Нередко данные осложнения не только приводят к прекращению лекарственной терапии, но и становятся ее лимитирующим фактором.

Поражение сердечно-сосудистой системы может про­явиться в начале терапии или в отдаленном периоде. Длительное наблюдение за пациентами, которые перенесли онкологические заболевания, демонстрирует 8-кратное увеличение риска развития патологий данной локализации по сравнению с сопоставимыми пациентами без онкопатологии в анамнезе. Этот факт определяет необходимость тщательной оценки сердечно-сосудистого риска перед стартом лечения, определения тактики терапии и коррекции патологических состояний, возникающих в связи с лечением основного заболевания.

Применяемые в настоящее время в онкологии препараты вызывают широкий спектр токсических эффектов, включающих возникновение ишемических процессов в миокарде, нарушения ритма и проводимости сердца, артериальную гипертензию, тромбоэмболию и т. д. Профилактика этих нарушений - одна из самых актуальных проблем современной кардиоонкологии. Разрабатываются различные пути преодоления данной проблемы, они включают медикаментозные и немедикаментозные варианты коррекции.

Цель исследования - изучение и анализ научных данных о распространенности, вариантах течения кардиотоксических осложнений, путях и методах их профилактики.

Работа выполнена на базе ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России, кафедра фармакологии.

Ишемическая болезнь сердца, связанная с противоопухолевой терапией: пути профилактики

Многие противоопухолевые препараты способны спровоцировать осложнения сопутствующей ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов, проходящих лечение по поводу злокачественных новообразований различной локализации. Наиболее часто нежелательные эффекты возникают на фоне приема таких препаратов, как фторпиридамин, 5-фторурацил, цисплатин, паклитаксел, ингибиторы факторов роста эндотелия сосудов и тирозинкиназы [1]. Данные препараты и их группы отличаются по патогенетическому механизму сосудистой токсичности, которая включает повреждение эндотелия, ускорение атерогенеза, вазоспазм, тромбоз, риск развития атеросклероза. Помимо этого, данные лекарственные вещества отличаются по механизму продолжительности индуцируемых неблагоприятных эффектов. В большинстве случаев осложнение противоопухолевой терапии в виде ИБС возникает у людей, имеющих сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе. У таких пациентов можно выделить следующие факторы риска, приводящие к развитию данной патологии: пожилой возраст, сахарный диабет, острые нарушения мозгового кровообращения и тромбоэмболии в анамнезе [2].

Наиболее распространенным препаратом, вызывающим негативные сосудистые эффекты, в основном коронарные, является 5-фторурацил. Основные побочные эффекты возникают в первые часы инфузионной терапии - это связано с вазореактивным воздействием препарата на гладкомышечные клетки сосудов, обусловливающим вазоспазм. На фоне этого возникают боли в груди, преходящие изменения на электрокардиограмме (ЭКГ), повышаются уровни маркеров повреждения миокарда. К осложнениям этого препарата также можно отнести тромбоз, который приводит к ишемии миокарда, а оксидативный стресс - к повреждению клеток и снижение способности эритроцитов к транспорту кислорода [3]. Клиническими проявлениями побочного действия 5-фторурацила являются не только ассоциированная и атипичная стенокардия, но и острый коронарный синдром без подъема сегмента ST, аритмическая форма острого коронарного синдрома, кардиомиопатия такоцубо, внезапная коронарная смерть. Летальность от кардиологических осложнений противоопухолевой терапии 5-фторурацила варьирует от 2,2 до 13% [4].

Следующей группой препаратов, вызывающей ишемические изменения сердца на фоне терапии злокачественных новообразований, являются таксаны. Самый распространенный представитель данной группы - паклитаксел. Он оказывает вазоспастическое действие на коронарные сосуды, приводя к стабильной и нестабильной ишемии мио­карда. При использовании в терапии паклитаксела могут возникать нарушения сердечного ритма. На сегодняшний день уровень летальности на фоне применения данного препарата варьирует от 0,2 до 4% [5].

Цисплатин. Основная опасность применения данного препарата - это тромбоз одной или нескольких коронарных артерий сердца. В основе данного патогенеза лежат эрозии сосудистой стенки с последующей активацией агрегации тромбоцитов. В будущем риск развития ИБС, в том числе инфаркта миокарда (ИМ), у пациентов, проходящих лечение данным препаратом, возрастает в 1,5-7 раз [6]. Перед тем как начать терапию лечащий доктор проводит скрининг на ИБС и коррекцию факторов риска.

Циклофосфамид аналогичен цисплатину. Он вызывает повреждение эндотелия, что приводит к геморрагическим перимиокардитам, развитию синдрома Рейна, стенокардии Принцметала, ИМ, инсульту [7].

С целью предотвращения осложнений сердечно-сосудистых заболеваний до начала противоопухолевого лечения пациенту следует скорректировать образ жизни. Больным с ИБС в анамнезе надо избегать применения препаратов 5-фторурацила в дозе >800 мг/м², а также других препаратов, которые увеличивают риск развития ишемических осложнений. Если у врача нет альтернативной терапии, лечение проводят под строгим контролем артериального давления, мониторинга ЭКГ, опроса пациента для раннего выявления симптомов ИБС. В случае наступления ишемии миокарда следует остановить противоопухолевую терапию и назначить консультацию кардиолога. После стабилизации состояния можно продолжить терапию, но также при жестком мониторинге состояния пациента [8].

Артериальная гипертензия, вызванная противоопухолевой терапией: пути профилактики

Артериальная гипертензия (АГ) относится к одному из наиболее частых осложнений в терапии у пациентов с разными злокачественными новообразованиями, к одному из важнейших факторов риска смертности населения. Возникновение или дестабилизация ранее контролируемой АГ наиболее часто (у 11-45% больных) наблюдается при применении ингибиторов VEGF (сунитиниб, сорафениб, бевацизумаб и др.). К АГ могут предрасполагать и другие виды противоопухолевой и сопутствующей терапии: алкилирующие средства (цисплатин, циклофосфамид), стероидные гормоны, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), эритропоэтин [9].

Специфическая профилактика АГ, возникающей на фоне терапии злокачественных новообразований, на данный момент не разработана. Поэтому всем пациентам, имеющим данную патологию, рекомендуется придерживаться общепринятых рекомендаций по антигипертензивной терапии, которая включает ряд медикаментозных и немедикаментозных методов. При немедикаментозных вариантах коррекции пациентам следует ограничить употребление поваренной соли, придерживаться принципов здорового образа жизни. При медикаментозном подходе следует прибегать к монотерапии антигипертензивными средствами у пациентов с низким сердечно-сосудистым риском [10]. Однако для большинства больных оптимальна двухкомпонентная терапия, при ее неэффективности рекомендуется использовать ≥3 препаратов для снижения артериального давления. Преимущественно препаратами выбора для терапии АГ у онкологических пациентов являются дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов. Доказано, что их использование у больных, получавших терапию моноклональными антителами, приводило к снижению артериального давления [11]. Также у большого числа пациентов используются ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС): ингибиторы ангио­тензин-превращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II. Назначение данных групп лекарственных средств у пациентов со злокачественными новообразованиями улучшает течение сопутствующего заболевания. Это доказано в исследовании, которое проводилось среди 4736 пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой. Так, при анти-VEGF-терапии блокаторы РААС способны снижать протеинурию, возникающую как осложнение данного лечения. Помимо этого, иАПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II снижают экспрессию VEGF в ткани опухоли, способствуя уменьшению ее размеров и сокращению числа метастазов, т. е. улучшению показателей общей выживаемости населения [12].

Одним из наиболее частых осложнений химиотерапии являются диспептические расстройства, проявляющиеся тошнотой и рвотой. Вследствие этого пациентам с особой осторожностью следует назначать диуретики как средство снижения артериального давления ввиду возможной дегидратации организма и нарушения электролитного баланса. Для контроля и коррекции антигипертензивной терапии, снижения риска отмены противоопухолевого лечения необходимы консультации кардиолога [13].

Нарушение ритма и проводимости сердца, связанные с противоопухолевой лекарственной терапией: пути профилактики

Нарушение ритма сердца - это патологическое состояние, приводящее к изменению нормальной частоты сокращения, ритмичности, возбуждения. В большинстве случаев у пациентов в настоящее время могут наблюдаться бради- и тахиаритмии. Основные из них связаны с сопутствующей патологией рака, появляются на фоне лечения злокачественных новообразований или являются токсическим эффектом противоопухолевой терапии. К наиболее часто встречающимся изменениям ритма сердца относится удлинение интервала Q-T и связанная с ним жизнеугрожающая полиморфная тахикардия по типу "пируэт". Данное нарушение может быть вызвано применением химиотерапевтических таргентных препаратов, таких как триоксид мышьяка, сорафениб, сунитиниб, лапатиниб [13]. Из наджелудочковых тахиаритмий особого внимания заслуживает фибрилляция предсердий - она сопряжена с высоким риском инсульта и системных тромбоэмболических осложнений, что требует рассмотрения вопроса о назначении антикоагулянтной терапии [14, 15].

В случае удлинения интервала Q-T, появления пробежек по типу "пируэт" следует вводить магния сульфат 25% 10 мл внутривенно или добутамин со скорость 1-5 мкг/кг в минуту, если у пациента низкая частота сердечных сокращений (ЧСС). Также рассматривается вариант постановки кардиостимулятора с навязыванием ЧСС от 80 до 100 ударов в минуту. При этом следует избегать препаратов, которые уменьшают ЧСС. Если данные методы будут неэффективны, следует прибегнуть к электрической кардиоверсии с начального разряда 200 Дж [16].

Любые виды фибрилляции предсердий возникают остро как в течение лечения, так и в послеоперационном периоде (чаще всего после резекции легкого). Подход к лечению фибрилляции предсердий и других наджелудочковых тахикардий такой же, как и у пациентов, не страдающих онкологией: кроме медикаментозной терапии, применяют радиочастотную катетерную абляцию [17]. Вопрос о восстановлении синусового ритма или о выборе стратегии контроля ЧСС решается в зависимости от степени и тяжести данной патологии. Кроме того, перед терапией врач обращается к шкале риска возникновения кровотечений: шкале CHA₂DS ₂-VASc [18]. Мы должны понимать, что при приеме антикоагулянтов риск развития кровотечений может увеличиваться и от других факторов: распада опухоли, эрозии сосудистой стенки. Следует рассматривать назначение антикоагулянтов только с целью профилактики инсультов и системных эмболий у больных с фибрилляцией предсердий с онкологическим заболеванием, имеющих риск ≥2 балла для мужчин и ≥3 балла для женщин по шкале риска оценки кровотечений. Назначение антикоагулянтной терапии следует обсуждать совместно с онкологом и гематологом только после оценки риска развития кровотечений [19]. Дисфункция синусового узла как вариант брадиаритмии, возникающая на фоне приема паклитаксела и талидомида, - не редкость. В основном данная патология развивается после радиотерапии. Однако клинически значимые брадиаритмии, требующие имплантации кардиостимулятора, возникают очень редко [20].

Тромбозы, возникающие на фоне противоопухолевой терапии: пути профилактики

Возникновение и прогрессирование онкологических заболеваний ведет к увеличению риска развития артериального и венозного тромбоза. Последний встречается в несколько раз чаще по сравнению с первым и является одной из ведущих причин смертности онкологических больных [21]. Доказано, что венозные тромбоэмболические осложнения, в частности тромбоэмболия легочной артерии, встречаются в 4-7 раз чаще у людей со зло­качественными новообразованиями разных локализаций, чем у больных без онкозаболеваний. Диагностика данных состояний проводится по общим принципам. "Золотым стандартом" диагностики считаются определение уровня D-димера в крови, компьютерная томография с введением контраста, а также ультразвуковое дуплексное сканирование вен [22].

Ввиду высокого риска геморрагических осложнений рутинная тромбопрофилактика не рекомендована пациентам со злокачественными новообразованиями. Профилактику венозных тромбоэмболических осложнений проводят антикоагулянтами, индивидуально подбирая препарат и рассчитывая дозу для каждого пациента. Наиболее часто используемые препараты - апиксабан, ривароксобан, эдоксабан [23]. Для больных, нуждающихся в хирургическом вмешательстве по поводу основного онкологического заболевания, профилактику проводят низкомолекулярными гепаринами за 2-12 ч до операции и в течение 7-10 дней после нее.

Ряд экспертов утверждают, что фондапаринукс может использоваться как альтернатива низкомолекулярных гепаринов. Для профилактики возникновения тромбоэмболических осложнений в послеоперационном периоде следует использовать максимальные дозы рекомендованных препаратов. Если у больных имеются дополнительные факторы риска возникновения тромбоза, такие как курение, ожирение, прием комбинированных оральных контрацептивов или отягощенный анамнез, следует продлить прием лекарственных средств до 4 нед [24]. Первичная тромбопрофилактика не рекомендована пациентам с солидным или метастатическим раком легких даже при низком риске возникновения геморрагических осложнений. Если у пациента имеются абсолютные противопоказания к проведению антикоагулянтной терапии или на фоне адекватной антикоагулянтной терапии произошел повторный эпизод развития тромбоэмболии легочной артерии, следует рассмотреть вопрос об имплантации кава-фильтра [25].

Заключение

Вопросы профилактики кардиотоксических осложнений, возникающих в результате химиотерапии противоопухолевыми препаратами, актуальны на сегодняшний день как никогда. Ведение пациентов онкологического профиля требует наблюдения врачей нескольких специальностей. Существующие методы профилактики требуют новых знаний и разработок. Именно поэтому проведение рандомизированных клинических исследований является основной потребностью новой и перспективной отрасли медицины - кардиоонкологии.

Литература

1. Васюк Ю.А., Школьник Е.Л., Несветов В.В., Школьник Л.Д., Варлан Г.В., Пильщиков А.В. Антрациклиновая кардиотоксичность: перспективы использования ивабрадина // Кардиосоматика. 2012. Т. 3, № 4. С. 65-69.

2. Гумерова К.С., Сахаутдинова Г.М., Полякова И.М. Кардиоваскулярная токсичность, индуцированная применением противоопухолевых препаратов, и современные методы лечения опухолевых новообразований // Креативная хирургия и онкология. 2019. № 9. С. 285-292.

3. Ибрагимова А.А., Емелина Е.И., Гендлин Г.Е., Никитин И.Г. Возможности профилактики и лечения поражений сердечно-сосудистой системы, вызванных применением противоопухолевых препаратов // Российский медицинский журнал. 2018. № 24. С. 316-323.

4. Калюта Т.Ю., Киселев А.Р., Базарбаева А.Х. Кардиотоксичность лекарственных препаратов: возможности профилактики и коррекции // Саратовский научно-медицинский журнал. 2020. № 16. С. 736-743.

5. Мещерина Н.С., Михайленко Т.С., Хардикова Е.М., Сараев И.А., Леонтьева Т.С. Кардиоваскулярная токсичность, индуцированная химиотерапией и таргетными препаратами: механизмы развития, подходы к диагностике и профилактике // Человек и его здоровье. 2021. Т. 24, № 4. С. 24-33. DOI: https://doi.org/10.21626/vestnik/2021-4/04

6. Плохова Е.В. Кардиоонкология. Основные принципы профилактики и лечения кардиотоксичности на фоне химиотерапии у онкологических больных // Клиническая практика. 2019. Т. 10, № 1. С. 32-42.

7. Хлямов С.В., Маль Г.С., Артюшкова Е.Б., Гладченко М.П. Химиотерапия онкологических заболеваний и риск развития кардиотоксического профиля на примере человеческого рекомбинированного моноклонального антитела бевацизумаб // Innova. 2023. Т. 9, № 1. С. 52-59.

8. Advani P.P., Ballman K.V., Dockter T.J., Colon-Otero G., Perez E.A. Long-term cardiac safety analysis of NCCTG N 9831 (alliance) adjuvant trastuzumab trial // J. Clin. Oncol. 2016. Vol. 34, N 6. P. 581-587. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2015.61.8413

9. Almeida L.B., Pecanha T., Mira P.A.C. et al. Cardiac autonomic dysfunction in offspring of hypertensive parents during exercise // Int. J. Sports Med. 2017. Vol. 38, N 14. P. 1105-1110. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0043-119883

10. Armenian S.H., Sun C.L., Shannon T. et al. Incidence and predictors of congestive heart failure after autologous hematopoietic cell transplantation // Blood. 2011. Vol. 118, N 23. P. 6023-6029.

11. Baldini E., Prochilo T., Salvadori B. et al. Multicenter randomized phase III trial of epirubicin plus paclitaxel vs epirubicin followed by paclitaxel in metastatic breast cancer patients: focus on cardiac safety // Br.J. Cancer. 2004. Vol. 91, N 1. P. 45-49. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6601883

12. Burstein H., Kuter I., Campos S. et al. Clinical activity of trastuzumab and vinorelbine in women with HER 2-overexpressing metastatic breast cancer // J. Clin. Oncol. 2001. Vol. 19. P. 2722-2730.

13. Cappetta D., Urbanek K., Rossi F., De Angelis A. Anthracycline cardiotoxicity: new actors on the stage // Transl. Cancer Res. 2018. Vol. 7, suppl. 5. P. S 580-S 583.

14. Chen M.H., Colan S.D., Diller L. Cardiovascular disease: cause of morbidity and mortality in adult survivors of childhood cancers // Circ. Res. 2011. Vol. 108, N 5. P. 619-628. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.110.224519

15. Chen J.Y., Lee Y.L., Tsai W.C. et al. Cardiac autonomic functions derived from short-term heart rate variability recordings associated with heart rate recovery after treadmill exercise test in young individuals // Heart Vessels. 2011. Vol. 26, N 3. P. 282-288. DOI: https://doi.org/10.1007/s00380-010-0048-6

16. Chow E.J., Baker K.S., Lee S.J. et al. Influence of conventional cardiovascular risk factors and lifestyle characteristics on cardiovascular disease after hematopoietic cell transplantation // J. Clin. Oncol. 2014. Vol. 32, N 3. P. 191-198. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2013.52.6582

17. Di Cosimo S. Heart to heart with trastuzumab: a review on cardiac toxicity // Target Oncol. 2011. Vol. 6, N 4. P. 189-195. DOI: https://doi.org/10.1007/s11523-011-0203-8

18. Ewer M.S., Ewer S.M. Cardiotoxicity of anticancer treatments // Nat. Rev. Cardiol. 2015. Vol. 12, N 11. P. 620. DOI: https://doi.org/10.1038/nrcardio.2015.133

19. Fumoleau P., Roché H., Kerbrat P. et al. Long-term cardiac toxicity after adjuvant epirubicin-based chemotherapy in early breast cancer: French Adjuvant Study Group results // Ann. Oncol. 2006. Vol. 17, N 1. P. 85-92. DOI: https://doi.org/10.1093/annonc/mdj034

20. Moazeni S., Cadeiras M., Yang E.H., Deng M.C., Nguyen K.-L. Anthracycline induced cardiotoxicity: biomarkers and "Omics" technology in the era of patient specific care // Clin. Transl. Med. 2017. Vol. 6, N 1. P. 1-12.

21. Pinder M.C., Duan Z., Goodwin J.S., Hortobagyi G.N., Giordano S.H. Congestive heart failure in older women treated with adjuvant anthracycline chemotherapy for breast cancer // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25, N 25. P. 3808-3815. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2006.10.4976

22. Piccart-Gebhart M., Holmes E., Baselga J., De Azambuja E., Dueck A.C., Viale G. et al. Adjuvant lapatinib and trastuzumab for early human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: Results From the randomized phase III adjuvant lapatinib and/or trastuzumab treatment optimization trial // J. Clin. Oncol. 2016. Vol. 34. P. 1034-1042.

23. Romond E.H., Jeong J.H., Rastogi P. et al. Seven-year follow-up assessment of cardiac function in NSABP B-31, a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel (ACP) with ACP plus trastuzumab as adjuvant therapy for patients with node-positive, human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer // J. Clin. Oncol. 2012. Vol. 30, N 31. P. 3792-3799. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2011.40.0010

24. Ryberg M., Nielsen D., Cortese G., Nielsen G., Skovsgaard T., Andersen P.K. New insight into epirubicin cardiac toxicity: competing risks analysis of 1097 breast cancer patients // J. Natl Cancer Inst. 2008. Vol. 100, N 15. P. 1058-1067. DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/djn206

25. Swain S.M., Whaley F.S., Ewer M.S. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials // Cancer. 2003. Vol. 97, N 11. P. 2869-2879.

26. Tamargo J., Caballero R., Delpón E. Cancer chemotherapy and cardiac arrhythmias: a review // Drug Saf. 2015. Vol. 38. P. 129-152.

27. Zamorano J.L., Lancellotti P., Rodriguez Muñoz D. et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. 2016. Vol. 37, N 36. P. 2768-2801. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw211

28. Zeglinski M., Ludke A., Jassal D. et al. Trastuzumab-induced cardiac dysfunction: a "dual-hit" // Exp. Clin. Cardiol. 2011. Vol. 16. P. 70-74.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)