Взаимосвязь факторов кардиоваскулярного риска и маркеров сердечно-сосудистого старения

• Обрезан Андрей Андреевич
• Сережина Елена Константиновна
• Кантемирова Раиса Кантемировна
• Пономаренко Геннадий Николаевич
• Обрезан Андрей Григорьевич
• Филиппов Александр Евгеньевич
• Туктаров Артур Марсович
• Олесова Валерия Михайловна

Резюме

Сосудистое старение представляет собой генерализованный процесс, затрагивающий все слои артериальной стенки; в его основе лежат структурные и функциональные изменения крупных и средних артерий. С течением времени происходят структурные изменения артериальной стенки; это вносит наибольший вклад в повышение сосудистой жесткости и изменяет параметры системной гемодинамики. На основании наблюдения за ключевыми показателями гемодинамики в разных возрастных группах разработана гипотеза о существовании определенных фенотипов людей, для которых возрастные изменения наступают слишком быстро либо, наоборот, довольно медленно.

Раннее сосудистое старение - это ускоренное развитие соответствующих изменений сердечно-сосудистой системы у пациентов с различной категорией кардиоваскулярного риска вследствие разных, не всегда очевидных причин. Не последнее место в этом процессе занимает воздействие на организм факторов сердечно-сосудистого риска.

Цель данного обзора - обсуждение некоторых известных лабораторно-инструментальных показателей, которые могут быть использованы для диагностики преждевременного старения сердечно-сосудистой системы.

Ключевые слова:артериальная жесткость; раннее сосудистое старение; факторы кардиоваскулярного риска

Сосудистое старение представляет собой генерализованный процесс, затрагивающий все слои артериальной стенки, в основе которого лежат структурные и функциональные изменения крупных и средних артерий [1]. С течением времени происходит изменение соотношения эластина и коллагена в медии артериальной стенки, что вносит наибольший вклад в повышение сосудистой жесткости [2]. Прогрессирующее замещение упругих эластиновых волокон более ригидными коллагеновыми приводит к снижению артериального комплаенса, изменяя параметры системной гемодинамики.

Это находит свое отражение в увеличении пульсового артериального давления (ПАД) и ускорении движения пульсовой волны по сосудистому руслу [3]. На основании наблюдения за ключевыми показателями гемодинамики в разных возрастных группах была разработана гипотеза о существовании определенных фенотипов людей, для которых возрастные изменения наступают слишком быстро либо, наоборот, довольно медленно.

Раннее сосудистое старение - это ускоренное развитие соответствующих изменений сердечно-сосудистой системы (ССС) у пациентов с различной категорией кардиоваскулярного риска вследствие разных, не всегда очевидных причин.

Не последнее место в этом процессе занимает воздействие на организм факторов сердечно-сосудистого риска (ССР). Для выделения таких групп пациентов необходимо пользоваться доступными и надежными диагностическими маркерами. Кроме того, при формировании фенотипов сердечно-сосудистого старения не обойтись без учета влияния традиционных факторов кардиоваскулярного риска.

Цель данного обзора - обсуждение некоторых известных лабораторно-инструментальных показателей, которые могут быть использованы для диагностики преждевременного старения ССС.

Основные понятия в контексте сердечно-сосудистого старения

Обзор терминологии по данной теме хотелось бы начать с того факта, что у человека как биологического вида в настоящее время выделяют несколько понятий возраста. Каждое из них раскрывает существование человеческого организма с разных позиций, но в неразрывной привязке ко времени, что помогает лучше понять механизмы такого сложного и многогранного процесса, как старение. Основные дефиниции возраста представлены ниже.

Паспортный (календарный) возраст человека - это показатель хронологической шкалы, который измеряется периодом времени, прошедшего в абсолютном выражении (чаще в годах) с рождения человека по настоящий конкретный момент времени [4].

Биологический возраст (возраст развития) - модельное понятие, определяемое как соответствие индивидуального морфофункционального уровня развития организма некоторой среднестатистической норме данной популяции. Этот термин отражает неравномерность развития, зрелости и старения различных физиологических систем организма, а также темп возрастного изменения его адаптационных возможностей [5].

Сосудистый возраст (сердечно-сосудистый возраст) - интегральный показатель, основанный главным образом на уровне жесткости артериальной стенки (ЖАС), который помогает пациенту лучше понять степень воздействия факторов кардиоваскулярного риска [6]. Иногда его отождествляют с термином "биологический возраст", но если быть более точными, сосудистый возраст является его частным выражением.

Несмотря на смысловые различия между собой, все три вышеперечисленных определения возраста неразрывно связаны с ЖАС.

ЖАС, или сосудистая жесткость, или артериальная жесткость, или артериальная ригидность, - структурно-функциональная характеристика артерий эластического типа, отражающая способность их стенки к сопротивлению растяжению под воздействием тока крови [7].

ЖАС - интегральный показатель, играющий важную роль в контексте ССР. В развитии артериальной жесткости имеют место два патофизиологически разных процесса: атеросклероз и артериосклероз [8]. Эти процессы могут сосуществовать в течение длительного времени, что усиливает их влияние на увеличение ЖАС.

Атеросклероз - воспалительное заболевание интимы артериального сосуда, приводящее к образованию фиброзно-атеросклеротической бляшки и в большинстве случаев к окклюзии сосудов различной локализации. Именно формирование атеросклеротической бляшки является отличительной чертой данного процесса и важным прогностическим маркером в контексте ССР [9].

Артериосклероз - это изменение среднего слоя (медии) артериальной стенки, характеризующееся ее кальцификацией, гиперплазией и гипертрофией гладкомышечных клеток (ГМК) сосудов с дальнейшим разрежением капиллярного русла. Это приводит к гипертрофии артериальной стенки и закономерному увеличению сосудистой жесткости [8]. Артериосклероз не всегда является патологией, именно его рассматривают как возраст-ассоциированное преобразование сосудистой стенки, не всегда сопровождаемое атеросклеротическим процессом [10]. Таким образом, поиск диагностической методики, способной с достаточной точностью определять процесс артериосклероза, весьма актуален. Одной из перспективных методик в контексте диагностики сосудистого старения является фотоплетизмография.

Фотоплетизмография (ФПГ) - метод неинвазивного измерения формы пульсовой волны объема при помощи оптических сенсоров, работающих в ближней инфракрасной области [11]. Отметим, что, согласно данным собственных исследований на основании 144 последовательных измерений у здоровых людей среднего, пожилого и старческого возраста, метод ФПГ характеризовался надежностью и воспроизводимостью результатов [12]. К очевидным преимуществам данного метода следует отнести простоту выполнения теста (проведение исследования не требует специальных знаний от оператора), небольшое время, затраченное на выполнение исследования (несколько минут), высокую воспроизводимость (подходит для массовых скринингов) [13].

Характерные изменения сердечно-сосудистой системы при физиологическом старении

Сердце и сосуды человека с возрастом претерпевают ряд структурно-функциональных модификаций, которые ложатся в основу формирования и развития заболеваний и, как следствие, снижают продолжительность жизни. Такие изменения, не проявляющиеся в форме определенной кардиологической патологии, являются субклиническими и отражают возрастную перестройку ССС [14]. Понимание возраст-ассоциированных процессов физиологического старения важно для более эффективной профилактики кардиологических заболеваний. Кроме того, потенциально оно может способствовать поддержанию активного долголетия и увеличению продолжительности жизни.

При возрастных изменениях сосудов наблюдается повышение артериальной жесткости. Отметим, что патофизиология данного процесса имеет как внеклеточные, так и клеточные механизмы. Тремя основными компонентами сосудистой стенки, влияющими на сосудистую жесткость, являются эластин, коллаген и ГМК, соотношение которых с течением времени существенно изменяется. Активность протеолитических ферментов, например матриксных металлопротеаз (ММП), повышающаяся с возрастом, приводит к ускорению деградации и разрушению эластиновых волокон в медии [2]. Вследствие этого наблюдается увеличение соотношения коллаген/эластин, что, в свою очередь, повышает жесткость стенок сосудов [15].

Кроме того, при нормальном старении происходит кальцификация стенки сосуда. Отметим, что прямая корреляция между кальцификацией аорты и жесткостью артерий уже доказана. Более того, кальциноз артерий, наблюдающийся с увеличением возраста, ассоциирован с повышенным содержанием холестерина в сосудистой стенке, что позволяет предположить взаимосвязь этих процессов. Однако до сих пор неизвестно, какой из них происходит первым, хотя некоторые предполагают, что кальциноз усиливает взаимодействие с молекулами холестерина в артериальной стенке. Другим объяснением увеличения отложения кальция в артериальной стенке является активизация процессов воспаления и окисления, которые происходят при нормальном старении. Усиление оксидативного стресса, которое при старении возникает главным образом из-за снижения мито- и аутофагии, стимулирует кальцификацию сосудов, активируя несколько сигнальных каскадов. Один из самых изученных сигнальных путей включает повышенную регуляцию морфогенетических белков кости вследствие усиления окислительного стресса, что приводит к увеличению кальцификации сосудов [16].

Однако изменений только внеклеточного матрикса, по-видимому, недостаточно для последовательного объяснения наблюдаемого увеличения жесткости сосудов у стареющих пациентов. В настоящее время активно исследуются новые действующие на уровне ГМК сосудов механизмы. Более того, уже разработана и предложена новая концепция (синдром ригидности ГМК сосудистой стенки),  которая утверждает, что повышенная жесткость ГМК и изменение их адгезии к внеклеточному матриксу может способствовать ригидности стенки сосуда при старении и лежать в основе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Отметим, что ГМК составляют от 25 до 35% сосудистой стенки, поэтому изменения эластических свойств их цитоскелета существенно влияют на ее общую жесткость. ГМК посредством адгезивных взаимодействий с тканевым внеклеточным матриксом при помощи белков интегринов и кадгеринов формируют основу для механического синцития, который способствует регуляции внутреннего тонуса, жесткости клеток и сосудистой стенки [17].

Миграция ГМК в интимальный слой из медии на фоне воспалительных процессов, происходящих в стареющей сосудистой стенке, также вносит свой вклад в снижение ее эластических свойств. Следует отметить, что при изменении толщины внутренней оболочки сосуда вследствие данного процесса толщина медии практически не меняется. Наличие утолщенной интимной оболочки сосуда приводит к снижению ее эластичности. Отметим, что толщина интима-медиа (ТИМ) на уровне сонной артерии демонстрирует возрастную закономерность увеличения: с 0,02 мм/декада в возрасте 50 лет до 0,05 мм/декада в возрасте 80 лет [18]. Кроме того, эти показатели у мужчин выше, чем у женщин [19].

Обусловленные трансформацией сосудистой системы изменения систолического давления приводят к увеличению постнагрузки на левый желудочек (ЛЖ). Следствием этого является увеличение массы миокарда, а также увеличение его потребности в кислороде. Более того, нарастает и диастолическая нагрузка на миокард, что снижает его кровоснабжение, поскольку коронарная перфузия происходит исключительно во время диастолы и практически прекращается в систолу [20]. Описанные возрастные изменения пульсовой кривой, а также следующие за ними гемодинамические эффекты отражены на рис. 1 и 2 [21].

Фрамингемское исследование сердца и Балтиморское лонгитюдное исследование старения показали, что увеличение толщины стенки ЛЖ у здоровых взрослых обоих полов зависит от возраста, даже без артериальной гипертензии (АГ). Нарастающие нагрузки в условиях гипоперфузии обусловливают гипертрофию оставшихся кардиомиоцитов и стимулируют пролиферацию фибробластов, приводя к увеличению толщины стенки ЛЖ, увеличению соотношения масса/объем и уменьшению конечного диастолического объема (КДД_ЛЖ). Вышеуказанные изменения делают данную камеру более жесткой и менее эластичной, что в конечном итоге приводит к диастолической дисфункции ЛЖ, а также к гипертрофии и дилатации предсердий, которые связаны с фибрилляцией предсердий. Таким образом, несмотря на то что старение обычно не вызывает напрямую снижения фракции выброса, в ситуациях с высокой нагрузкой систолическая емкость ЛЖ снижается, а это может ограничивать повседневную активность пациента [22].

Отметим также, что частота патологий клапанов сердца значительно возрастает с возрастом. Согласно данным американских исследований, у пациентов в возрасте 18-44 лет частота умеренных или тяжелых пороков клапанов сердца составляет 0,7%, в то время как у пациентов 75 лет и старше она увеличивается до 13,3% [22]. Наиболее распространенным клапанным осложнением является митральная регургитация, за ней следует аортальный стеноз, аортальная регургитация и, наконец, митральный стеноз. С течением времени сердечные клапаны становятся более жесткими из-за большего содержания коллагена в матриксе, сшивания коллагена, фиброза и более низкого содержания гликозаминогликанов. Кроме того, в стареющих сердечных клапанах могут образовываться и разрастаться кальцификаты, приводя к дисфункциональным движениям и осложнениям кровотока [23].

Таким образом, повышение постнагрузки и гипертрофия ЛЖ, диастолическая дисфункция, фибрилляция предсердий, кальцификация клапанов, ригидность артерий и эндотелиальная дисфункция являются основными признаками сердечно-сосудистого старения.

Особенности состояния сердечно-сосудистой системы в контексте преждевременного старения

На сегодняшний день точные отличия преждевременного (раннего) старения от физиологических возрастных изменений до конца не определены. По мнению ученых, изучающих процесс старения, основным различием между преждевременным и физиологическим старением является скорость развития возраст-ассоциированной перестройки ССС [24]. На этом факте основана концепция синдрома раннего сосудистого старения (EVA-синдром - от англ. early vascular aging). При синдроме раннего сосудистого старения возраст-зависимые изменения сосудистой стенки развиваются быстрее, чем это происходит в популяции в среднем, и в итоге это приводит к более раннему развитию ССЗ [25]. Однако не только повышенной ЖАС характеризуется процесс старения организма. Немалую роль в нем играют развитие и поддержание хронического воспаления, а также генетически детерминированная скорость укорочения теломер. Основываясь на фактах, известных о старении ССС, были предложены ориентировочные критерии синдрома раннего сосудистого старения, представленные в табл. 1 [25].

Конкретизация критериев раннего старения ССС представляется важной задачей для научного сообщества. Это необходимо для проведения более ранней профилактики среди уязвимых групп населения и увеличения продолжительности жизни относительно здоровых людей без ССЗ, ассоциированных с атеросклерозом.

Взаимосвязь факторов кардиоваскулярного риска и маркеров сердечно-сосудистого старения

Стоит сказать, что в настоящее время не существует единого маркера, который позволял бы безошибочно диагностировать факт ускоренного сердечно-сосудистого старения. Ставя перед собой такую цель, специалисту, вероятно, стоит использовать несколько различных инструментальных и лабораторных методов исследования, объединяя их в некоторую диагностическую панель. Ниже будут приведены тканевые и циркулирующие биомаркеры, наиболее часто упоминаемые в научных публикациях по теме сердечно-сосудистого старения, а также мы проведем некоторые параллели между факторами кардиоваскулярного риска и маркерами сосудистого старения, опираясь на литературные данные и результаты собственных исследований в этой области.

Тканевые маркеры сосудистого старения

Поскольку теория сердечно-сосудистого старения в основном базируется на увеличении ЖАС, большинство маркеров данного процесса, особенно тканевые, основаны на определении степени этой жесткости.

Скорость распространения пульсовой волны (СРПВ), скорость пульсовой волны в аорте (СПВао) - это "золотой стандарт" определения ЖАС в клинической практике на сегодняшний день. Пульсовые волны регистрируют на правой сонной и бедренной артериях, а скорость пульсовой волны вычисляют исходя из временной задержки между ними. СРПВ описывается уравнением Моенса-Кортевега.

где Е - модуль упругости Юнга (мм рт.ст./см), r - внутренний радиус сосуда (мм), h - толщина стенки (мм), r - плотность крови.

Модуль упругости Юнга (Е) - показатель, отражающий внутренние свойства сосудистой стенки. Он равен изменению артериального давления (АД) на 1 см толщины стенки, (теоретически) необходимому для увеличения диаметра сосуда на 100% [26]. Расчет показателя:

где ΔР - пульсовое давление (мм рт.ст.), D - исходный диаметр сосуда (см), ΔD - изменение диаметра (см), h - толщина стенки (см).

Клиническая формула расчета СРПВ выглядит следующим образом:

где D - длина аорты в зависимости от роста исследуемого [27].

В ряде исследований показано, что СРПВ как маркер ЖАС является независимым предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости и общей смертности при различных заболеваниях, включая АГ [28]. В частности, обзор метаанализов показал, что каждое увеличение СРПВ на 1 м/с, скорректированное по возрасту, полу и факторам риска, было связано с увеличением риска развития ССЗ на 14%, сердечно-сосудистой смертности на 15% и общей смертности на 15% [29].

Однако СРПВ в аорте интересна не только в контексте ССЗ. Большое проспективное когортное исследование Baltimore Longitudinal Study of Aging, включившее 775 человек, подтвердило, что СРПВ с возрастом увеличивается у обоих полов. Также было показано, что систолическое артериальное давление (САД) - это одна из основных детерминант, влияющих на СРПВ, которая существует даже в предгипертензивном диапазоне [22]. На основании результатов многоцентрового исследования, включившего 11 тыс. человек, были установлены нормальные и референтные значения показателя каротидно-феморальной скорости распространения пульсовой волны для каждого возрастного диапазона пациентов без факторов риска и асимптомных в отношении ССЗ. Они представлены в табл. 2 [30].

Данный подход позволяет использовать СРПВ для скрининга возрастных изменений ССС и оценивать их темп, отвечая на вопрос, какими они являются: физиологическими или патологически ускоренными - при отсутствии влияющих на данный параметр ССЗ.

Толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии (ТКИМ ОСА) - ультразвуковой показатель, характеризующий толщину двуслойной структуры, которая представлена прилежащим к просвету артерии гиперэхогенным и подлежащим гипоэхогенным слоями сосудистой стенки.

В процессе старения, по данным аутопсии, происходит утолщение стенок аорты за счет интимы даже в отсутствии выраженных атеросклеротических изменений. В возрастном диапазоне 20-90 лет ТКИМ утраивается, при этом уменьшается относительный просвет артерий. При наличии известных факторов риска ССЗ степень утолщения КИМ нарастает [18]. Согласно Американским рекомендациям по ультразвуковой диагностике, для показателя ТКИМ ОСА приняты возрастные нормы, представленные в табл. 3 [31].

Долгое время ТКИМ ОСА обсуждалась в контексте повышенного ССР. Немало работ обнаруживает корреляционные взаимосвязи данного показателя с дислипидемией, АГ и повышенной сердечно-сосудистой смертностью от ишемической болезни сердца [32]. Однако есть и работы, отрицающие достоверность подобных взаимосвязей. Несмотря на различия в выводах по поводу увеличения ССР, все исследования ТКИМ ОСА сходятся в том, что этот показатель прогрессивно и независимо увеличивается с возрастом.

Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов от 2016 г., ТКИМ ОСА не следует использовать для рестратификации ССР [33]. Однако, учитывая строгую возрастную динамику этого показателя, имеет смысл проводить параллели с другими маркерами артериальной ригидности в контексте раннего сердечно-сосудистого старения. Одним из перспективных маркеров артериальной жесткости, с которым был достоверно связан показатель ТКИМ ОСА, является индекс аугментации [34].

Индекс аугментации (индекс прироста, Alx, Alp) - показатель прироста давления, который определяется как разница между вторым и первым систолическими пиками давления пульсовой волны, выраженная в процентах ПАД (рис. 3).

Расчет индекса прироста (аугментации):

Индекс аугментации характеризует вклад давления отраженной волны в формирование ПАД. Именно эта часть ПАД нарастает при увеличении артериальной жесткости, что сопровождается ростом центрального АД, а следовательно, повышением постнагрузки на миокард ЛЖ [35].

Имеются данные о том, что он может служить независимым предиктором коронарных событий и достоверно коррелирует с выраженностью гипертрофии ЛЖ [36]. Кроме того, индекс аугментации обладает независимым предиктивным значением при прогнозировании риска общей смертности у больных с достоверным диагнозом ишемической болезни сердца [37].

Индекс аугментации тесно связан не только с патологическими состояниями, но и с естественным течением времени жизни организма. По некоторым данным, увеличение индекса аугментации диагностируется еще до выявления таких возраст-ассоциированных показателей, как увеличение ТКИМ сонных артерий [38]. С увеличением возраста человека и нарастанием жесткости артерий отраженная пульсовая волна возвращается к сердцу раньше и увеличивает систолическую часть АД, приводя к росту ПАД. До 30 лет это влияние минимально и не отражается на величине центрального САД, но в старших возрастных группах аугментация значительно влияет на центральное САД [38]. Считается, что показатель аугментации находится в прямой зависимости от возраста, постепенно переходит из отрицательных значений к положительным и к 75 годам может достигать ≥30% [39].

Еще в 2005 г. данная гипотеза нашла подтверждение в популяционном исследовании The Anglo-Cardiff Collaborative Trial, включившем более 4000 человек. В ходе него была установлена прямая корреляция индекса аугментации с возрастом и определены его нормальные значения для каждой возрастной группы с 10-летним шагом у нормотензивных пациентов (табл. 4). Измерения проводились на плечевой артерии и непосредственно в аорте. С учетом нелинейного характера изменения данного параметра ученые пришли к выводу, что индекс аугментации больше подходит для оценки артериальной жесткости у молодых людей, в то время как у пожилых лучше использовать ТКИМ ОСА [40].

Недавно создателями программного обеспечения AngioCode [41] были опубликованы нормы индекса аугментации, измеренного методом цифровой ФПГ для периферической пульсовой волны, которые в целом согласуются с вышеприведенными значениями. Нормативные значения индекса аугментации в разных возрастных группах при ФПГ AngioCode представлены в табл. 5.

В этой связи индекс аугментации можно использовать для скрининга повышенной артериальной жесткости в контексте старения у людей молодого и среднего возраста без верифицированной кардиологической патологии. К положительным сторонам индекса аугментации как метода оценки сосудистой жесткости следует отнести высокую чувствительность, а также изменчивость в ответ на проводимые терапевтические вмешательства [42]. Отрицательная сторона метода - его зависимость от частоты сердечных сокращений и исходного уровня АД. Для более точной оценки артериальной жесткости рекомендуется использовать индекс аугментации, приведенный к частоте сердечных сокращений 75 в минуту (Alp75).

Возрастной индекс (AGI, Aging Index) - показатель, отражающий соотношение различных компонент пульсовой волны объема. Пульсовая волна объема складывается из двух производных, как это показано на рис. 4.

На графике второй производной пульсовой волны объема хорошо различимы 5 компонентов (пиков): A - начальный положительный; B - ранний отрицательный; C - средний возрастающий; D - поздний убывающий; T - положительный диастолический. Возрастной индекс рассчитывается как отношение разницы между ранним отрицательным пиком и остальными компонентами к начальному положительному пику: В-С-D-Е/А [42]. Данный показатель позволяет оценить соотношение между прямым и отраженным компонентами пульсовой волны, в зависимости от этого он может принимать как положительное, так и отрицательное значение.

Aging Index хорошо коррелирует с уровнем АД и частотой пульса. Согласно данным K.S. Hong и соавт., возрастной индекс обладает лучшей воспроизводимостью по сравнению с СРПВ. Кроме того, в отличие от СРПВ, он мало зависит от уровня АД [43]. Учитывая вышеприведенные данные, необходимо продолжать исследования данного показателя в контексте диагностики преждевременного старения. Возрастные нормы для оценки показателя Aging Index методом ФПГ представлены в табл. 3.

Тип пульсовой волны (Type-A, B, C) - показатель, находящийся в зависимости от СРПВ и уровня центрального АД, а также от возраста исследуемого. Различают 3 типа пульсовых кривых - А, В и С.

При сохраненной эластичности артерий формируется пульсовая волна типа С, на которой отчетливо заметны 2 вершины: первая соответствует максимуму прямой волны, вторая, значительно меньшая по амплитуде, - отраженной (рис. 5). Тип кривой С характеризуется тем, что отраженные волны достигают сердца после закрытия аортального клапана, в период диастолы и поздней систолы, уменьшая постнагрузку на миокард ЛЖ и способствуя улучшению коронарной перфузии. Данный тип кривой пульсовой волны характерен для молодых людей без клинически значимых расстройств ССС.

При повышении жесткости артерий отраженные волны достигают сердца до закрытия аортального клапана, в фазу поздней систолы или середины систолы. Это приводит к значительному увеличению постнагрузки на миокард ЛЖ и нарушению его диастолического расслабления. Кривая пульсовых волн при этом имеет форму типа В, характерную для людей от 40 лет, или А - для людей пожилого возраста либо имеющих артериальную гипертензию (АГ) (рис. 6, 7).

При обследовании методом ФПГ тип пульсовой волны можно экстраполировать на паспортный возраст человека и косвенно судить об уровне артериальной жесткости.

Деформация миокарда ЛЖ (LV-strain rate) - относительно новый параметр количественной оценки систолической и диастолической функции миокарда. Под деформацией понимают процентное изменение длины волокна миокарда относительно исходной длины. Благодаря методу спекл-трекинг, позволяющему оценивать сократимость миокарда в различных плоскостях, можно визуализировать механизм сокращения ЛЖ и его компоненты: продольную и циркулярную деформацию, радиальное утолщение и вращательные движения [45].

Глобальная продольная деформация (global longitudinal strain, GLS) - верифицированный показатель систолической и диастолической дисфункции миокарда, который характеризует укорочение мышечных волокон в направлении от основания до верхушки в систолу. Она измеряется в 2- и 4-камерной позиции по длинной оси. Исследуя GLS, можно оценить как глобальную сократимость, так и локальную деформацию ЛЖ.

Радиальная деформация (global radial strain, GRS) - укорочение мышечных волокон к центру полости ЛЖ, отражающая его утолщение и истончение во время сердечного цикла. Параметры GRS определяются с помощью исследования коротких осей ЛЖ из базального и апикального доступа.

В настоящее время существует мнение, что ухудшение продольной деформации, увеличение апикальной ротации и скручивания ЛЖ у людей без явных ССЗ следует считать маркерами биологического возраста сердца. Вследствие того что продольные волокна миокарда имеют субэндокардиальную локализацию, они, вероятно, более подвержены ишемии при нарушении микроваскулярного кровотока с увеличением возраста [46].

Циркулирующие маркеры сосудистого старения

На наш взгляд, не только тканевые маркеры, отражающие структурную возраст-зависимую перестройку сердца и сосудов, но и циркулирующие в крови показатели должны использоваться для комплексной диагностики преждевременного старения.

С-реактивный белок (СРБ) - пептидная молекула, которая синтезируется в печени вслед за повышением секреции ИЛ‑6 лейкоцитами и адипоцитами при любом остром или хроническом воспалительном процессе. СРБ является общепризнанным маркером воспаления, ассоциированным с развитием ССЗ [47].

Имеются научные данные о взаимосвязи повышения высокочувствительного С-реактивного белка ≥2 мг/л с традиционными факторами кардиоваскулярного риска. Так, в группе людей 30-55 лет без хронических воспалительных заболеваний рецидивирующего течения и предшествующих сердечно-сосудистых событий повышение вчСРБ преимущественно ассоциировано с абдоминальным ожирением и АГ. Доказано, что вчСРБ является стабильным маркером ССР у людей молодого и среднего возраста, а его использование в клинической практике повышает эффективность раннего выявления АГ и метаболических нарушений у практически здоровых людей [48].

Похожие данные были получены в популяционном исследовании ЭССЕ-РФ. Наибольшая распространенность повышенного вчСРБ (≥3 г/л) отмечалась у пациентов с гипергликемией (51,8%), ожирением (42,5%), в том числе абдоминальным (41,0%), АГ (31,2%) и гипертриглицеридемией (35,9%).

Особо хотелось бы отметить достоверную взаимосвязь увеличения вчСРБ с возрастом. Так, отмечалось значимое (p<0,0001) повышение уровня вчСРБ от 1,8 мг/л в возрастной группе 24-34 лет до 3,6 мг/л в возрастной группе 55-64 лет [49]. По данным зарубежных исследований, уровни СРБ и ИЛ‑6 у нормально стареющих людей после 65 лет постепенно возрастают и даже после поправок на возраст, пол, индекс массы тела и курение прямо коррелируют с вероятностью скорой смерти [50]. Есть и обратные данные, заявляющие об отсутствии существенных различий уровня СРБ у пациентов среднего и пожилого возраста, и даже о его снижении среди более возрастных испытуемых [51]. Однако связь хронического воспаления с факторами кардиоваскулярного риска и повышенного риска ССЗ не подвергается сомнению. Учитывая все более и более прочные положения теории хронического воспаления в развитии преждевременного старения, изучение вчСРБ в данном контексте представляется перспективным. Оптимальным уровнем СРБ в крови для этой задачи следует считать значения ≤1 мг/л [52].

Длина лейкоцитарных теломер - один из ключевых маркеров, отражающий биологический возраст. Теломеры - это повторяющиеся последовательности нуклеотидов на концах хромосом, которые укорачиваются после каждого деления клетки [53]. Тот факт, что длина теломер отражает старение организма, опосредован через процесс их укорочения с каждым делением клетки, что ограничивает ее пролиферативный потенциал. Миокард также является частично пролиферативным органом, поэтому с возрастом в кардиомиоцитах происходит уменьшение длины теломер и накопление старых клеток [54]. Низкая теломеразная активность и укорочение теломер являются ключевыми компонентами уменьшения резервов стволовых клеток и, как следствие, ассоциированной с возрастом дегенерации тканей. Это находит свое отражение и в повышении сосудистой жесткости [55]. Доказано, что длина теломер в разных тканях имеет сходную скорость их укорочения, в связи с этим длина теломер в исследованиях, посвященных старению, в основном определяется в лейкоцитах [55]. В научно-практических работах отечественных коллег укорочение теломер было достоверно связано с синдромом раннего сосудистого старения и повышало вероятность его развития более чем в 60 раз [56].

Традиционные факторы кардиоваскулярного риска, приводящие к преждевременному старению сердечно-сосудистой системы

Итак, сегодня мы знаем о множестве факторов кардиоваскулярного риска, которые прямо или косвенно влияют на ССС человека, что с учетом индивидуальных особенностей приводит к более раннему дебюту кардиологической патологии. Среди наиболее весомых (так называемых традиционных) факторов кардиоваскулярного риска, влияние которых убедительно доказано, выделяют 7 позиций. Основываясь на данных литературы и клинических рекомендациях по различным нозологиям и состояниям [57], мы позволили себе конкретизировать критерии по каждому из них.

Нерациональное питание:

· чрезмерное употребление соли (>5 г поваренной соли);

· недостаточное потребление овощей и фруктов (<200 г/сут для каждого);

· <30 г несоленых орехов в сутки;

· >100 г чистого спирта в неделю;

· употребление рыбы <1 раза в неделю;

· дисбаланс кишечной микробиоты (индекс Fermicutes/Bacteroides находится <1,7 или >6,0).

Курение (любой факт курения независимо от количества сигарет, в том числе использование электронных сигарет и систем нагревания табака).

Избыточная масса тела или ожирение (ИМТ >25 кг/м²).

Низкая физическая активность (<150 мин в неделю умеренной интенсивности или <75 мин высокой интенсивности).

Неконтролируемое повышение АД [в контексте раннего старения условно здоровых людей: пациенты с высоким нормальным АД (130-139/80-89) или I стадии гипертонической болезни (без признаков гипертрофии ЛЖ, альбуминурии, гипертонической ретинопатии), не принимающие антигипертензивные препараты; вторичные АГ должны быть исключены].

Дислипидемия (одно из следующего, без гиполипидемической терапии: триглицериды >1,7 ммоль/л, липопротеины высокой плотности (ЛПВП) у мужчин <1,0 ммоль/л; у женщин <1,2 ммоль/л, липопротеины низкой плотности (ЛПНП) >3,0 ммоль/л, липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) >0,8 ммоль/л, не-ЛПВП >3,4 ммоль/л. Общий холестерин >5,2 ммоль/л).

Гипергликемия (>6,1 ммоль/л).

Заключение

Большинство традиционных факторов кардиоваскулярного риска оказывает непосредственное влияние на состояние ССС. Помимо инициации кардиоваскулярной патологии, эти неблагоприятные обстоятельства ускоряют процесс ее физио­логического старения. Течение этого патофизиологического процесса находит свое выражение в изменении лабораторных и инструментальных показателей, определяемых как маркеры старения. Выделение особых категорий, предрасположенных к преждевременному старению сосудов представляется важной задачей научного сообщества перед практическим здравоохранением, особенно в контексте реализации персонализированного подхода в медицине.

Некоторые из них, рассмотренные в данном обзоре, могут быть использованы (по отдельности или в комбинации друг с другом) для диагностики преждевременного или ускоренного старения. Необходимо дальнейшее проведение популяционных исследований с целью уточнения референсных значений показателей старения относительно возраста, воздействия факторов кардиоваскулярного риска и наличия сопутствующих заболеваний.

Литература

1. Nilsson P. Vascular age: how can it be determined? What are it’s clinical applications? // Medicographia. 2015. Vol. 37. P. 454-460.

2. Trębacz H., Barzycka A. Mechanical properties and functions of elastin: an overview // Biomolecules. 2023. Vol. 13, N 3. P. 574. DOI: https://doi.org/10.3390/biom13030574

3. Mitchell G.F. Effects of central arterial aging on the structure and function of the peripheral vasculature: implications for end-organ damage // J. Appl. Physiol. 2008. Vol. 105. P. 1652-1660.

4. Титаренко Е.Н. Состояние вопроса определения возраста человека // Избранные вопросы судебно-медицинской экспертизы : сборник материалов научных исследований и практических наблюдений судебных медиков. Хабаровск, 2009. Вып. 10. С. 82-85.

5. Рябчикова Т.В., Егорова Л.А., Кузьмичева Е.А. Сопоставление паспортного и биологического возраста // Клиническая геронтология. 2009. Т. 15, № 12. С. 19-22.

6. Богданов Д.В., Шишминцева Е.П. Показатель "сосудистого" возраста и некоторые связанные с ним факторы // Современные проблемы науки и образования. 2019. № 2.

7. Kresnajati S., Lin Y.Y., Mündel T., Bernard J.R., Lin H.F., Liao Y.H. Changes in arterial stiffness in response to various types of exercise modalities: a narrative review on physiological and endothelial senescence perspectives // Cells. 2022. Vol. 11, N 22. P. 3544.

8. Baba M., Maris M., Jianu D., Luca C.T., Stoian D., Mozos I. The impact of the blood lipids levels on arterial stiffness // J. Cardiovasc. Dev. Dis. 2023. Vol. 10, N 3. P. 127.

9. Сергиенко И.В., Малышев П.П., Попова А.Б., Нозадзе Д.Н., Аншелес А.А., Халимов Ю.Ш. Атеросклероз и ожирение : учебное пособие для медицинских вузов. Москва, 2021. 55 c.

10. Virmani R., Avolio A.P., Mergner W.J. et al. Effect of ageing on aortic morphology in populations with high and low prevalence of hypertension and atherosclerosis. Comparison between occidental and Chinese communities // Am.J. Pathol. 1991. Vol. 139. P. 1119-1128.

11. Park J., Seok H.S., Kim S.-S., Shin H. Photoplethysmogram analysis and applications: an integrative review // Front. Physiol. 2022. Vol. 12. Article ID 808451.

12. Обрезан А.А., Туктаров А.М. Фотоплетизмография в оценке артериальной ригидности у лиц молодого, среднего и пожилого возраста // Фундаментальная наука и клиническая медицина : материалы научной конференции, Санкт-Петербург, 24 апреля 2021 года. Т. XXIV. Санкт-Петербург: Сциентиа, 2021. С. 109-110.

13. Парфенов А.С. Ранняя диагностика сердечно-сосудистых заболеваний с использованием аппаратно-программного комплекса "Ангиоскан-01" // Поликлиника. 2012. № 21. С. 70-74.

14. Акашева Д.У., Плохова Е.В., Стражеско И.Д., Дудинская Е.Н., Ткачева О.Н. Сердце и возраст (часть II): клинические проявления старения // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2013. Т. 12, № 4. С. 86-90.

15. Camasão D.B., Mantovani D. The mechanical characterization of blood vessels and their substitutes in the continuous quest for physiological-relevant performances. A critical review // Mater. Today Bio. 2021. Vol. 10. Article ID 100106.

16. Shi X., Gao J., Lv Q., Cai H., Wang F., Ye R. et al. Calcification in atherosclerotic plaque vulnerability: friend or foe? // Front. Physiol. 2020. Vol. 11. P. 1-12.

17. Sehgel N.L., Vatner S.F., Meininger G.A. "Smooth muscle cell stiffness syndrome"-revisiting the structural basis of arterial stiffness // Front. Physiol. 2015. Vol. 6. P. 335.

18. Castelli R., Gidaro A., Casu G., Merella P., Profili N.I., Donadoni M. et al. Aging of the arterial system // Int. J. Mol. Sci. 2023. Vol. 24, N 8. P. 6910.

19. Karikkineth A.C., AlGhatrif M., Oberdier M.T., Morrell C., Palchamy E., Strait J.B. et al. Sex differences in longitudinal determinants of carotid intima medial thickening with aging in a community-dwelling population: the Baltimore Longitudinal Study on Aging // J. Am. Heart Assoc. 2020. Vol. 9. Article ID e015396.

20. Hametner B., Bruno R.M., Mulder M.P., Vennin S., Piskin S., Khir A.W. et al. Arterial pulse wave modeling and analysis for vascular-age studies: a review from VascAgeNet // Am.J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2023. Vol. 325, N 1. P. H1-H29.

21. Котовская Ю.В. Центральная пульсовая волна: патофизиология и клиническое значение // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2013. № 1. С. 34-42.

22. Vakka A., Warren J.S., Drosatos K. Cardiovascular aging: from cellular and molecular changes to therapeutic interventions // J. Cardiovasc Aging. 2023. Vol. 3. P. 23.

23. Anousakis-Vlachochristou N., Athanasiadou D., Carneiro K.M.M., Toutouzas K. Focusing on the native matrix proteins in calcific aortic valve stenosis // JACC Basic Transl. Sci. 2023. Vol. 8, N 8. P. 1028-1039. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacbts.2023.01.009

24. Пристром М.С., Пристром С.Л., Семененков И.И. Старение физиологическое и преждевременное. Современный взгляд на проблему // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. 2017. № 5-6. С. 40-64.

25. Nilsson P.M. Early vascular aging (EVA): consequences and prevention // Vasc. Health Risk Manag. 2008. Vol. 4, N 3. P. 547-552.

26. Барбук О.А. Раннее старение сосудов: факторы риска, диагностика и профилактика // Медицинские новости. 2019. № 6 (297). С. 18-24.

27. Дзизинский А.А., Протасов К.В. Артериальная жесткость как новый фактор оценки прогноза артериальной гипертонии (обзор литературы) // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2006. № 6 (52). С. 209-215.

28. Said M.A., Eppinga R.N., Lipsic E. et al. Relationship of Arterial stiffness index and pulse pressure with cardiovascular disease and mortality // J. Am. Heart Assoc. 2018. Vol. 7, N 2. Article ID e007621.

29. Vlachopoulos C., Aznaouridis K., Stefanadis C. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with arterial stiffness: a systematic review and meta-analysis // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. Vol. 55, N 13. P. 1318-1327.

30. Wilkinson I., Cockcroft J., Laurent S., Vlachopoulos C. The reference values for arterial stiffness collaboration - determinants of pulse wave velocity in healthy people and in the presence of cardiovascular risk factors: "establishing normal and reference values" // Eur. Heart J. 2010. Vol. 31, N 19. P. 2338-2350.

31. Stein J.H., Korcarz C.E., Hurst R.T. et al. Use of carotid ultrasound to identify subclinical vascular disease and evaluate cardiovascular disease risk: a consensus statement from the American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force. Endorsed by the Society for Vascular Medicine // J. Am. Soc. Echocardiogr. 2008. Vol. 48. P. 93-111.

32. Lorenz M.W., Markus, H.S., Bots M.L. et al. Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness: a systematic review and meta-analysis // Circulation. 2007. Vol. 115, N 4. P. 459-467.

33. Бойцов С.А., Погосова Н.В., Аншелес А.А. и др. Кардиоваскулярная профилактика 2022. Российские национальные рекомендации // Российский кардиологический журнал. 2023. Т. 28, № 5. С. 119-248.

34. Подзолков В.И., Брагина А.Е., Дружинина Н.А., Баютина Д.А. Уровень индекса аугментации у больных с различными стадиями гипертонической болезни // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020. Т. 19, № 5. С. 7-12.

35. Полупанов А. Г., Мамасаидов Ж.А., Гелесханова Ю.Н. и др. Артериальная жесткость и структурное состояние сонных артерий: взаимосвязь с суточным профилем артериального давления у больных эссенциальной гипертензией // Артериальная гипертензия. 2015. Т. 21, № 6. С. 577-586.

36. Hashimoto J., Watabe D., Hatanaka R. et al. Enhanced radial late systolic pressure augmentation in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy // Am.J. Hypertens. 2006. Vol. 19. P. 27-32.

37. Chirinos J.A., Zambrano J.P., Chakko S. Aortic pressure augmentation predicts adverse cardiovascular events in patients with established coronary artery disease // J. Hypertens. 2005. Vol. 45, N 5. P. 980-985.

38. Брояк Н.А., Сенчихин В.Н., Лямина С.В. Артериальная ригидность - надежный маркер эндотелиальной дисфункции на начальных этапах развития артериальной гипертонии // Артериальная гипертензия. 2008. Т. 14, № 4. С. 336-340.

39. Heffernan K.S., Stoner L., London A.S., Augustine J.A., Lefferts W.K. Estimated pulse wave velocity as a measure of vascular aging // PLoS One. 2023. Vol. 18, N 1. Article ID e0280896. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0280896

40. McEniery C.M., Hall I.R., Qasem A. et al. Normal vascular aging: differential effects on wave reflection and aortic pulse wave velocity: the Anglo-Cardiff Collaborative Trial (ACCT) // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. Vol. 46, N 9. P. 1753-1760.

41. AngioCode. Номер регистрации (свидетельства): 2023615727. Дата регистрации: 17.03.2023. URL: https://angiocode.ru/angiocode-322/contour-analysis#faqnoanchor (дата обращения: 17.10.2023).

42. Дроздецкий С.И., Кучин К.В., Тихомирова Ю.Р. Сравнительная оценка влияния двух режимов антигипертензивной терапии на артериальную ригидность // Дневник казанской медицинской школы. 2015. Т. 3, № 9. С. 5-15.

43. Takazawa K., Tanaka N., Fujita M. et al. Assessment of vasoactive agents and vascular aging by the second derivative of photoplethysmogram waveform // Hypertension. 1998. Vol. 32. P. 365-370.

44. Hong K.S., Park K.T., Ahn J.M. Aging Index using photoplethysmography for a healthcare device: comparison with brachial-ankle pulse wave velocity // Healthc. Inform. Res. 2015. Vol. 21, N 1. P. 30-34.

45. Nabeshima Y., Seo Y., Takeuchi M. A review of current trends in three-dimensional analysis of left ventricular myocardial strain // Cardiovasc. Ultrasound. 2020. Vol. 18. P. 351-369.

46. Lin Y., Zhang L., Hu X., Gao L., Ji M., He Q. et al. Clinical usefulness of speckle-tracking echocardiography in patients with heart failure with preserved ejection fraction // Diagnostics (Basel). 2023. Vol. 13, N 18. P. 2923.

47. Amezcua-Castillo E., González-Pacheco H., Sáenz-San Martín A., Méndez-Ocampo P., Gutierrez-Moctezuma I., Massó F. et al. C-reactive protein: the quintessential marker of systemic inflammation in coronary artery disease-advancing toward precision medicine // Biomedicines. 2023. Vol. 11, N 9. P. 2444.

48. Полякова О.А., Кириченко А.А., Кочетков А.И. Анализ взаимосвязи между уровнем высокочувствительного С-реактивного белка и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний у лиц молодого и среднего возраста // Медицинский алфавит. 2021. № 23. С. 58-65.

49. Евстифеева С.Е., Шальнова С.А., Деев А.Д. и др. Распространенность повышенного уровня С-реактивного белка и его ассоциации с традиционными факторами риска и заболеваемостью у жителей Российской Федерации (по данным исследования ЭССЕ-РФ) // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2014. Т. 10, № 6. С. 597-605.

50. Puzianowska-Kuźnicka M., Owczarz M., Wieczorowska-Tobis K. et al. Interleukin-6 and C-reactive protein, successful aging, and mortality: the PolSenior study // Immun. Ageing. 2016. Vol. 13. P. 21.

51. Wang Z., Hoy W.E. Population distribution of high sensitivity C-reactive protein values in Aboriginal Australians: a comparison with other populations // Clin. Biochem. 2006. Vol. 39, N 3. P. 277-281.

52. Батин М.А., Веремеенко Д.Е. Диагностика старения. Москва, 2018. 128 с. ISBN 978-5-6041185-1-1.

53. Tsatsakis A., Oikonomopoulou T., Nikolouzakis T.K., Vakonaki E., Tzatzarakis M., Flamourakis M. et al. Role of telomere length in human carcinogenesis (review) // Int. J. Oncol. 2023. Vol. 63, N 1. P. 78.

54. Henpita C., Vyas R., Healy C.L., Kieu T.L., Gurkar A.U., Yousefzadeh M.J. et al. Loss of DNA repair mechanisms in cardiac myocytes induce dilated cardiomyopathy // Aging Cell. 2023. Vol. 22, N 4. Article ID e13782.

55. Yin H., Pickering J.G. Telomere length: implications for atherogenesis // Curr. Atheroscler. Rep. 2023. Vol. 25, N 3. P. 95-103.

56. Останина Ю.О. Мультифокальный атеросклероз и маркеры сосудистого старения у больных ишемической болезнью сердца различных возрастных групп : дис. - канд. мед. наук. Новосибирск, 2018. 134 с.

57. Попова А.Ю. Методические рекомендации MP 2.3.1.0253-21 "Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации". Москва, 2021. 72 с.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)