Моделирование диагноза мультифокального атеросклероза у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца

• Скородумова Елизавета Геннадьевна
• Скородумова Елена Андреевна

Резюме

Выявление мультифокального атеросклероза (МФА) у больных с ишемической болезнью сердца  - повод для интенсификации лечебно-профилактического воздействия. Данная модель диагностики максимально проста и воспроизводима на широком контингенте больных со стабильной формой ишемической болезни сердца. Полученные новые данные в отношении прогрессирования МФА, особенно у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, позволяют повысить объективность выявления развития МФА.

Ключевые слова:мультифокальный атеросклероз; ишемическая болезнь сердца; диагностика; профилактика

В настоящее время концепция кардиоваскулярного здоровья Life’s Essential 8 включает 8 компонентов, в том числе диагностические показатели (холестерин в крови, индекс массы тела, уровень артериального давления, глюкоза в крови) и поведенческие факторы (качество питания, физическая активность, курение, сон) [1]. Регулярное курение многократно влияет на атеросклероз: может вызывать спазм коронарных артерий, способствует снижению липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и фибринолитической активности, повышению уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), усилению процессов перекисного окисления липидов, агрегации тромбоцитов, что может способствовать формированию атеросклеротических бляшек на ранних этапах заболевания.

Помимо традиционных форм курения, растет распространение альтернативных источников доставки никотина (АИДН). Данные устройства выделяют никотин при более низких температурах, чем при курении традиционных сигарет, что позволяет снизить образование токсикантов табачного дыма [2]. В настоящее время ведется научная дискуссия о рисках развития атеросклероза при использовании АИДН в сравнении с традиционными сигаретами.

Согласно современным данным, мультифокальный атеросклероз (МФА) представляет собой гемодинамически значимое атеросклеротическое поражение нескольких артериальных бассейнов. На предварительном этапе исследования оценивали данные аутопсии пациентов с длительно существовавшей ишемической болезнью сердца (ИБС), погибших от инфаркта миокарда (ИМ) (согласно follow-up, по данным локального регистра НИИ СП им. И.И. Джанелидзе, 2019-2022), для оценки наличия стенозирующего поражения.

У 43,5% умерших из этой когорты был выявлен генерализованный МФА, который ретроспективно оценивали по 3 шкалам: Diamond-Forrester [3, 4], модель Duke [5], СADC 2 [3]. Максимальной эффективностью при прогнозировании атеросклеротического поражения обладала модель Duke (92,5±3,43%), на 2-м месте была модель Diamond-Forrester - 84,2±2,2%, на 3-м - СADC 2 - 64,2±4,4%.

Все представленные шкалы имели ограничение: они разрабатывались для оценки стенозирующего атеросклероза коронарных артерий (КА) и только теоретически могут служить ориентиром для скрининга МФА.

В исследование включены 102 пациента со стенокардией напряжения: 62 (60,8%) мужчины и 40 (39,2%) женщин (средний возраст 64,2±12,7 года). Из них доказанный МФА имели 52 больных, что соответствовало минимальному пороговому уровню статистической значимости p<0,05. Размер выборки пациентов, куривших традиционные сигареты, составил 60 человек, перешедших на АИДН - 22 пациента. Стаж курения в группе курящих пациентов составил 17,5±10,7 лет, в группе после перехода на АИДН - 4,4±2,8 года.

За основу для шкалы выявления МФА брали модели для оценки риска стенозирующего поражения КА Diamond-Forrester, Duke, СADC, а также шкалу SMART. Предикторы конечных точек должны были иметь связь с атеросклерозом, однако статистическая значимость такой связи отмечалась лишь для общего холестерина (ОХ) (r=0,519; p<0,001), ЛПНП (r=0,586; p<0,001), пола (r=0,195; p=0,049).

Коэффициент атерогенности (КА), не входящий в данные шкалы, имел достаточно высокий коэффициент корреляции - r=0,384 (p=0,048).

Степень взаимовлияния факторов приведена в табл. 1.

Наличие МФА в 6,77 раза выше оказывало влияние на уровень ОХ в крови по сравнению с обратной ситуацией. То же справедливо и для ЛПНП (4,94 раза). Уровень КА имел взаимовлияние 1:1,04. Уровень ЛПВП не влиял на развитие МФА (F=1,80; р=0,19). Среди больных с МФА преобладал мужской пол (F=3,960; р=0,049). Был проведен поиск среди параметров локального регистра пациентов с ИБС (385 пунктов), имевших наиболее сильную взаимосвязь и влиявших на наличие МФА.

Такими оказались хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ; r=0,270 при p=0,006; F-критерий 5,169 при p=0,07), хроническая болезнь почек (r=0,330 при p=0,001; F-критерий 12,203 при p=0,001), уровень коэффициента вариации эритроцитов (RDW-CV; r=0,228 при p=0,004; F-критерий 2,022 при p=0,015), содержание лейкоцитов (r=0,243 при p=0,016; F-критерий 6,329 при p<0,001), сегментоядерных нейтрофилов (r=0,231 при p=0,022; F-критерий 5,900 при p<0,001), эозинофилов (r=0,336 при p=0,02; F-критерий 1,900 при p=0,002), С-реактивного белка (r=0,431 при p=0,01; F-критерий 3,40 при p=0,002), повышение плотности печени в виде стеатоза или фиброза по данным ультразвукового сканирования (r=0,427 при p=0,042; F-критерий 5,579 при p=0,022), уровень натрия крови (r=0,476 при p=0,011; F-критерий 4,723 при p=0,011).

Методом линейного моделирования в одну интегральную модель объединяли следующие параметры: RDW-CV, количество лейкоцитов, содержание сегментоядерных нейтрофилов, эозинофилов, общего холестерина в крови, повышение плотности печени по данным ультразвукового сканирования в виде стеатоза или фиброза и хронического обструктивного поражения легких. F-критерий полной модели составил 4,8, коэффициент детерминации R ²=0,407; R ²>0,3, уровень значимости p=0,02. Таким образом, полученная медико-математическая модель в целом оказалась приемлемой.

Пороговые значения показателей определяли с использованием метода деревьев классификаций.

Данная модель показала, что к диагностическим уровням шкальных величин относились уровень холестерина - 6,27 ммоль/л, RDW-CV - 16%, нейтрофилов - 50%, эозинофилов - 6%, лейкоцитов - 8,9×10⁹/л. Помимо этого, данная модель показывает, что у пациентов с уровнем холестерина <6,27 ммоль/л без повышения плотности печени по данным УЗИ, c отсутствием ХОБЛ/уровнем RDW-CV <16% только 1 пациент имел МФА против 24 больных c уровнем холестерина <6,27 ммоль/л, имевших повышение плотности печени по данным УЗИ, и уровень воспалительных гранулоцитов: нейтрофилы >70%, эозинофилы >6% на фоне общего количества лейкоцитов 8,9×10⁹/л. У пациентов с ОХ >6,27 ммоль/л МФА наблюдался у 14 человек (100%).

В целях совершенствования диагностики у больных МФА с помощью автоматического линейного моделирования было определено влияние независимых прогностических факторов, влияющих на наличие МФА. У пациентов вне данной медико-математической модели таким параметром было наличие в анамнезе ИМ с подъемом сегмента ST: 74,3% пациентов имели атеросклеротическое поражение брахио­цефальных артерий, а 83,7% больных - облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей. Помимо этого, независимым прогностическим маркером являлось наличие текущего или имевшего место в прошлом онкологического заболевания (77,2%).

На рис. 2 показана частотная гистограмма остатков линейной регрессии.

Полученная гистограмма остатков линейной регрессии симметрична. Это подтверждает, что гипотеза нормальности полученной модели принимается. Отклонений результатов от теоретически нормальной прямой не выявлено, что подтверждает нормально-вероятностный график остатков линейной регрессии (рис. 3).

Данная модель была проверена с использованием метода ROC-анализа (рис. 4).

Площадь под ROC-кривой составила 0,865, что соответствовало оценке "очень хорошо" на экспертной шкале площади под кривой. Чувствительность модели - 82,8%, специфичность - 77,3%.

Однако данная модель имеет существенное ограничение: степень выраженности МФА должна быть достаточно точно измерена, а по линейной регрессии можно утверждать о наличии или отсутствии МФА, в связи с чем необходима логистическая модель, в которой вместо наличия МФА будет использоваться вероятность наличия, отнесенная к вероятности его отсутствия (логарифм шанса).

Согласно уравнению логистической регрессии, F-критерий полной модели составил 4,38, коэффициент детерминации R ²=0,535 и R ²>0,3, уровень значимости p=0,01. Критерий χ² составил 25,9 при p<0,001.

Предсказательная ценность представлена в табл. 2.

Чувствительность модели составляет 88,5%, специфичность - 76,0%. Данная модель была проверена с использованием метода ROC-анализа (рис. 5).

Площадь под ROC-кривой составила 0,87, что соответствовало оценке "очень хорошо" на экспертной шкале площади под кривой.

Таким образом, в диагностическую модель МФА включены гематологические показатели, применяемые в рутинной практике: RDW-CV, содержание лейкоцитов, сегментоядерных нейтрофилов, эозинофилов, ОХ, уплотнение печени по данным ультразвукового сканирования и ХОБЛ.

Модель наличия у больных МФА также была проверена на независимой выборке пациентов, которые использовали АИДН, в том числе электронные сигареты и системы нагревания табака.

В выборке курильщиков сигарет количество больных с выраженным многоочаговым атеросклерозом было статистически значимо выше, чем при альтернативных способах доставки никотина: 73,3% случаев против 45,5% (рис. 6).

Здесь F-критерий полной модели составил 3,76, коэффициент детерминации R ²>0,3, уровень значимости p=0,03. Таким образом, результаты проверки модели, созданной с использованием линейной регрессии в целом удовлетворительные. Данная модель проверялась и с использованием ROC-кривой.

Площадь под кривой составила 0,856, что соответствовало оценке "очень хорошо" на шкале площади под кривой.

Согласно уравнению логистической регрессии, F-критерий полной модели составил 4,38, коэффициент детерминации R ²=0,43 и R ²>0,3, уровень значимости p=0,03. Критерий χ² для проверки модели - 9,2 при p<0,001.

Предсказательная ценность представлена в табл. 3.

Чувствительность модели - 81,7%, специфичность - 81,0%. Данная модель проверена с использованием метода ROC-анализа (рис. 7).

Площадь под кривой - 0,871, что соответствовало оценке "очень хорошо" на шкале площади под кривой.

Таким образом, в модель прогнозирования развития МФА включены гематологические показатели, применяемые в рутинной практике: RDW-CV, содержание лейкоцитов, сегментоядерных нейтрофилов, эозинофилов, ОХ, а также повышение плотности печени по данным ультразвукового сканирования в виде стеатоза и фиброза и наличие ХОБЛ. Все параметры максимально воспроизводимы в клинической практике для пациентов, находящихся не только в стационаре, но и на амбулаторном этапе. При этом риск развития МФА у пациентов, которые использовали АИДН, был ниже по сравнению с использовавшими традиционные сигареты.

Обсуждение

Курение остается одним из основных модифицируемых факторов риска: доля курильщиков в России не снижается на протяжении последних 5 лет и составляет 33% населения [6]. Наиболее опасные для организма вещества, поступающие вместе с табачным дымом, выделяют оксид углерода, который повышает содержание холестерина в крови. Кроме того, разнообразные химические вещества, содержащиеся в сигаретном дыме, попадая в кровь, повреждают стенку сосудов, что также способствует возникновению атеросклеротических бляшек.

Даже после прекращения курения сохраняется некоторый остаточный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Не так давно были опубликованы результаты исследования ARIC, где была представлена зависимость между количеством выкуриваемых пачек и риском развития того или иного сердечно-сосудистого заболевания. В наибольшей степени курение влияет на риск развития облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей. Со временем после прекращения курения влияние этого фактора риска ослабевало, однако через 20 лет у бывших курильщиков отмечался больший риск развития ИБС и облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей [7].

Таким образом, данное исследование подтвердило, что развитие атеросклероза - еще один маркер, который позволяет контролировать эффективность проведения профилактических мероприятий, в том числе в масштабе популяции [6, 7].

Модификация рисков предполагает применение научно обоснованных методов гибкого регулирования различных сфер жизни для снижения вредных факторов. Использование АИДН, в том числе систем нагревания табака, может снизить риск развития МФА и ассоциированное с ним увеличение холестерина и ЛПНП. В связи с этим взрослые табакозависимые пациенты, которые не мотивированы на отказ от курения, должны иметь реальную возможность переключения на менее вредные альтернативы.

Ограничения исследования: проводилось на небольшой выборке, в связи с чем требуются мультицентровые исследования по данной теме.

Заключение

Определено, что максимальной эффективностью в прогнозировании атеросклеротического поражения обладала модель Duke (92,5±3,43%), на 2-м месте была Diamond-Forrester - 84,2±2,2%, на 3-м - СADC 2 - 64,2±4,4%. Однако все эти шкалы имели ограничение: они разрабатывались для оценки стенозирующего коронарного атеросклероза и могут служить ориентиром для скрининга МФА.

Представлена модель прогнозирования МФА на основании рутинных и наиболее воспроизводимых диагностических методов, таких как определение гематологических и био­химических параметров: уровни RDW-CV (диагностический уровень - 16,0%), лейкоцитов (8,9×10⁹/л), сегментоядерных нейтрофилов (70%), эозинофилов (6%), ОХ (6,27 ммоль/л).

Использование АИДН, в том числе систем нагревания табака, у не мотивированных на отказ от курения пациентов может снизить риск развития МФА в сравнении с курением традиционных сигарет.

Литература

1. Lloyd-Jones D.M., Allen N.B., Anderson C.A.M., Black T., Brewer L.C., Foraker R.E., Grandner M.A., Lavretsky H., Perak A.M., Sharma G., Rosamond W.; American Heart Association. Life’s Essential 8: updating and enhancing the American Heart Association’s construct of cardiovascular health: a presidential advisory from the American Heart Association // Circulation. 2022. Vol. 146, N 5. P. e18-e43. DOI: https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000001078

2. Tattan-Birch H., Hartmann-Boyce J., Kock L., Simonavicius E., Brose L., Jackson S., Shahab L., Brown J. Heated tobacco products for smoking cessation and reducing smoking prevalence // Cochrane Database of Systematic Reviews 2022. Issue 1. Art. No.: CD 013790. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD 013790.pub2

3. Kim K.H., Jentzer J.C., Wiley B.M., Miranda W.R., Bennett C., Barsness G.W., Oh J.K. Diamond-Forrester classification using echocardiography haemodynamic assessment in cardiac intensive care unit patients // ESC Heart Fail. 2021. Vol. 8, N 6. P. 4933-4943. DOI: https://doi.org/10.1002/ehf2.13527. Epub 2021 Sep 18. PMID: 34535970; PMCID: PMC 8712910.

4. Сумин А.Н. Оценка предтестовой вероятности в диагностике обструктивных поражений коронарных артерий: нерешенные вопросы // Российский кардиологический журнал. 2017. Т. 151, № 11. С. 68-76. DOI: http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-11-68-76

5. Проект рекомендаций по оценке и коррекции сердечно-сосудистых рисков при несердечных операциях 19.09.2022 [Электронный доступ. URL: https://scardio.ru/content/Guidelines/project/Project_Neserdechnie_operacii.pdf

6. Всероссийский центр изучения общественного мнения (ВЦИОМ). URL: https://wciom.ru/analytical-reviews/analiticheskii-obzor/kurenie-v-rossii-monitoring-2022

7. Ding N., Sang Y., Chen J. et al. Cigarette smoking, smoking cessation, and long-term risk of 3 major atherosclerotic diseases // Journal of the American College of Cardiology. 2019. Vol. 74, № 4. С. 498-507. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.05.049

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)