Моноклональные антитела: современное состояние вопроса о кардиотоксичности

• Перепечко Дарья Дмитриевна
• Маль Галина Сергеевна
• Артюшкова Елена Борисовна
• Гладченко Михаил Петрович

Резюме

Развитие кардиотоксичности на фоне терапии злокачественных новообразований - одна из наиболее актуальных проблем кардиологии и онкологии на сегодняшний день. Применение модернизированных методов лечения, которые значительно облегчают состояние больного и продлевают срок его жизни, может быть ограничено ввиду возникновения нежелательных побочных эффектов со стороны различных органов и систем, в том числе сердечно-сосудистой.

Иммунотерапия моноклональными антителами (МКА) - одно из наиболее прогрессивных направлений в терапии злокачественных новообразований. Этот класс препаратов обладает высокой селективностью в отношении молекулярной мишени. Механизм действия данных веществ достаточно сложный, многоступенчатый - состоит из нескольких процессов. Это и комплемент-зависимая цитотоксичность, и антитело-зависимая клеточная цитотоксичность, а также индуцирование апоптоза и блокирование рецепторов на клетках-мишенях.

Самые важные факторы риска развития побочных эффектов со стороны кардиоваскулярной системы - это использование антрациклиновых препаратов в анамнезе, их дозировка и временнóй интервал при последующей терапии МКА. Проявления кардиотоксичности достаточно вариабельны. К ним относятся сердечная недостаточность (СН), дисфункция левого желудочка, поражение клапанов сердца, нарушения ритма и проводимости сердечной мышцы, а также тромбоэмболия. Чаще всего у больных диагностируют артериальную гипертензию, острый коронарный синдром, который в дальнейшем переходит в инфаркт миокарда, миокардиты, хроническую СН.

Диагностика кардиотоксических проявлений в основном включает неинвазивные методы: эхокардиографию, стресс-эхокардиографию, электрокардиографию, магнитно-резонансная томографию и определение уровня тропонинов крови.

Лечение кардиотоксических осложнений является патогенетическим. Пациентам с СН показано применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) в сочетании с β-блокаторами; больным, у которых на фоне лечения злокачественных новообразований возникла артериальная гипертензия, рекомендуется применение иАПФ, дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов и блокаторов ангиотензиновых рецепторов, а также β-блокаторов; при нарушениях ритма сердца ведение пациентов должно быть строго индивидуальным.

Профилактика кардиотоксических осложнений основывается на коррекции вновь возникающих факторов риска и лечении уже имеющихся сердечно-сосудистых патологий.

Ключевые слова:кардиотоксичность; моноклональные антитела; трастузумаб; злокачественные новообразования; терапия

В современном мире онкология является одной из ведущих причин смертности населения. Однако различные виды терапии данной патологии помогают пациентам продлить срок жизни, перевести рецидив в ремиссию, облегчить состояние больного. На сегодняшний день известны множество комбинаций химиопрепаратов, режимы лучевой и таргетной терапии. Ранняя диагностика и правильно подобранное лечение онкопатологий, несомненно, приводят к увеличению численности пациентов со стабильным, контролируемым комплексным противоопухолевым лечением (при постановке диагноза на более поздних стадиях) и повышению количества вылечившихся от рака (при постановке диагноза на его ранней стадии).

Одним из наиболее модернизированных и актуальных методов лечения различных видов рака является иммунотерапия, которая включает применение моноклональных антител (МКА). Данный вид терапии обладает несомненной эффективностью, которая проявляется формированием противоопухолевого иммунитета или за счет направленного действия препарата, вызывающего подавление роста, гибель опухолевых клеток либо нарушение васкуляризации опухолевой ткани, и имеет много преимуществ над другими видами лечения.

Однако применение иммунотерапии иногда бывает ограничено из-за возможных многочисленных побочных эффектов, которые снижают качество жизни пациентов и ее продолжительность. Иногда риск летального исхода от осложнений может превышать риск смерти в результате прогрессирования заболевания или его обострения. Одним из главных побочных эффектов является кардиотоксичность. Это состояние подразумевает различные нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне терапии злокачественных новообразований.

Комплексный подход к изучению сердечно-сосудистых заболеваний как к следствию перенесенной противоопухолевой терапии требует мультидисциплинарного подхода специалистов, включая не только онкологов и кардиологов, но и врачей смежных специальностей. Только благодаря системному изучению данной группы побочных эффектов можно говорить о своевременной профилактике, правильно подобранной коррекции терапии и уменьшении числа неблагоприятных исходов кардиотоксических эффектов.

Цель исследования - изучение и анализ данных научной литературы о распространенности, механизмах развития и исходах развития кардиотоксичности на фоне применения МКА в онкологической практике.

Моноклональные антитела

МКА - это противоопухолевые препараты, которые отличаются исключительной избирательностью в отношении молекулярной мишени, являющейся одним из главных элементов патофизиологического процесса. Они используются в терапии аутоиммунных, системных и инфекционных заболеваний, рассеянного склероза, злокачественных новообразований.

МКА состоят из четырех цепей: 2 легких и 2 тяжелых. Также в своей основе они имеют 2 домена: постоянный и гипервариабельный. Благодаря первому МКА присоединяется к Fc-рецептору цитотоксического лимфоцита, а посредством последнего фиксируется к соответствующему антигену на поверхности опухолевой клетки [1].

МКА в терапии злокачественных новообразований стали применять с конца прошлого века. В современном мире применяется 3 класса этих веществ: неконъюгированные МКА, конъюгированные МКА и антиидиотипические антитела или вакцины.

Неконъюгированные МКА сами вызывают гибель опухолевых клеток. Лечебный эффект конъюгированных и антиидиотипических МКА обусловлен присоединенными к антителам веществами (цитостатиками, токсинами, радиоактивными частицами) [2, 3].

Патогенез кардиотоксичности

Выделяют 2 типа кардиотоксического действия на миокард. 1-й тип характеризуется развитием необратимой дисфункции миокарда за счет некроза или апоптоза кардиомиоцитов. Степень повреждения в данном случае зависит от кумулятивной дозы препаратов. Такой тип воздействия в основном имеют противоопухолевые антибиотики, в частности антрациклиновые препараты. Для 2-го типа характерна обратимая дисфункция кардиомиоцитов за счет митохондриальных и протеиновых повреждений. Данным типом воздействия преимущественно обладают МКА [4, 5]. Дисфункция сердечной мышцы в этом случае не связана с гибелью кардиомиоцитов, в миокарде не обнаруживаются значительные структурные изменения, а степень повреждения не зависит от кумулятивной дозы препаратов. В большинстве случаев этим и объясняется обратимость процесса при отмене препарата, причем в достаточно короткие сроки - в течение нескольких месяцев [6].

Патогенез кардиотоксичности на фоне применения МКА изучается по сей день. Известно, что она является результатом прямой блокады рецептора эпидермального фактора роста второго типа (Her2/neu) и антител-зависимой кардиальной цитотоксичности [7].

Одна из основных мишеней таргетной терапии злокачественных новообразований - фактор роста эндотелия сосудов (от англ. Vascular endothelial growth factor - VEGF), который является основным регулятором сосудистого тонуса. Он способен увеличивать продукцию NO, мощного вазодилататора, а также уменьшать сосудистое сопротивление в результате генерации новых сосудов микроциркуляторного русла [8]. В норме эти механизмы обеспечивают снижение артериального давления. Поэтому применение МКА, которые являются ингибиторами ангиогенеза, проявляется таким нежелательным побочным эффектом, как артериальная гипертензия.

Факторы риска

В настоящее время изучены факторы риска, влияющие на развитие различных патологий со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне лечения онкозаболеваний. Наиболее значимым является использование антрациклинов в анамнезе или их одновременное применение в комплексе лечения, короткий интервал между лечением антрациклинами и МКА (3 нед вместо 3 мес), а также доза препарата, назначавшегося ранее. Так, даже при применении трастузумаба в относительно безопасной дозе (<250 мг/м²) после использования доксорубицина риск возникновения различных дисфункций сердца увеличивается в 7 раз по сравнению с другими режимами терапии, которые не включают антрациклины.

При назначении доксорубицина в большей дозе риск возникновения дисфункции сердечной мышцы, особенно левого желудочка, также возрастает в 3 раза [9]. Кроме того, стоит отметить, что риск развития кардиальной патологии возрастает, если у пациента в анамнезе имеются сердечно-сосудистые заболевания или состояния, которые могут к ним привести (пожилой возраст, дислипидемия, курение, избыточная масса тела, употребление алкоголя). Одно из наиболее значимых клинических осложнений кардиотоксичности - прерывание лечения, что неуклонно ведет к развитию рецидива основного заболевания [10].

Проявления кардиотоксичности

Кардиотоксичность включает достаточно широкую группу нарушений - от относительно благоприятных и бессимптомных до потенциально летальных состояний. К наиболее часто возникающим побочным эффектам со стороны сердечно-сосудистой системы можно отнести сердечную недостаточность (СН), развитие дисфункции левого желудочка (ЛЖ), артериальную гипертензию, ишемию миокарда, нарушения ритма и проводимости сердца, а также тромбоэмболию [11].

СН III-IV функционального класса по NYHA (Нью-Йоркской ассоциации кардиологов) развивается примерно в 16% при терапии трастузумабом в сочетании с антрациклинами. В исследовании Guarneri и соавт. проведен анализ кардиотоксического действия трастузумаба у пациенток с метастатическим раком молочной железы, принимающих этот препарат в течение года. Всего в исследовании приняли участие 173 женщины. Полученные данные свидетельствуют о том, что бессимптомное снижение фракции выброса (ФВ) ЛЖ более чем на 50% выявлено у 1,7% женщин, у 15,6% пациенток зарегистрирована кардиотоксичность II степени, у 10,9% - кардиотоксичность III степени [12].

Диагностика

Своевременная диагностика кардиотоксических проявлений у пациентов со злокачественными новообразованиями - одна из главных задач онколога, которая нередко требует консультации врачей смежных специальностей. Наиболее часто используют неинвазивные методы диагностики.

Электрокардиографические данные таких пациентов обычно не являются отличительными и проявляются в виде изменений сегмента ST, удлинением интервала Q-T, снижением вольтажа [13].

Эхокардиография (ЭхоКГ) основывается на последовательной оценке ФВ ЛЖ. В настоящее время достоверным ЭхоКГ-критерием кардиотоксичности является снижение ФВ ЛЖ на 10% или снижение ФВ <53% по сравнению с исходными значениями. Стресс-ЭхоКГ наиболее информативна у пациентов с ишемической болезнью сердца [14].

МРТ-диагностика используется в сложных клинических случаях, когда другие методы малоинформативны. Она принципиальна для оценки структуры и функции сердца. Методика также нацелена на выявление причин дисфункции ЛЖ [15].

Помимо этого, в клинической практике проводят определение специфических маркеров нарушения деятельности сердца. Так, тропонины Т и I наиболее чувствительны к повреждению миокарда. В исследованиях доказано, что одним из наиболее точных методов диагностики кардиотоксичности является определение уровня натрийуретических пептидов крови. Так, стойкое повышение содержания предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) на ранних стадиях после высоких доз химио­терапии достоверно вызывало развитие систолической и диастолической дисфункции ЛЖ в течение первого года после завершения терапии у онкологических больных [16].

Лечение

Лечение кардиотоксических осложнений является патогенетическим. Больным с СН показано применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) в сочетании с β-блокаторами для предупреждения дальнейшего ухудшения показателей деятельности сердца, в частности ФВ ЛЖ. Выбор лекарственной терапии у пациентов с ишемической болезнью сердца, появившейся на фоне противоопухолевого лечения, несколько ограничен, так как применение многих препаратов пациентам с данной патологией противопоказано.

В соответствии с клиническими рекомендациями, больным, перенесшим чрескожное коронарное вмешательство, следует назначить двойную антитромбоцитарную терапию с минимально возможной, но разумной продолжительностью [17]. При нарушениях ритма сердца ведение пациентов должно быть строго индивидуальным. Вопросы по назначению антиаритмических средств или особых устройств (имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов) должны рассматриваться с учетом анамнеза, ожидаемой продолжительности жизни и болезни, рисков осложнения. Пациентам, у которых на фоне лечения злокачественных новообразований возникла артериальная гипертензия, рекомендуется применение иАПФ, дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов и блокаторов ангиотензиновых рецепторов, а также β-блокаторов. С осторожностью следует использовать диуретики [18].

Профилактика кардиотоксичности

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений должна проводится у всех пациентов, получающих лечение по поводу злокачественных новообразований, ввиду ее потенциальной кардиотоксичности. Ее обязательными составляющими служат коррекция вновь возникающих факторов риска и лечение уже имеющихся патологий пациента, согласно принятым рекомендациям.

На данный момент существует 2 основных направления профилактики осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Это изменение тактики противоопухолевой терапии с целью снижения кардиотоксичности, а также применение кардиопротекторов [19]. Данные одного из ретроспективных исследований свидетельствуют о том, что риск развития СН значительно снижался при длительном использовании β-адреноблокаторов у пациенток с раком молочной железы на фоне терапии трастузумабом [20]. Также стоит отметить, что, по данным плацебо-контролируемого исследования, профилактическое назначение иАПФ (периндоприл) в сочетании с β-адреноблокаторами (бисопролол) уменьшало количество случаев снижения ФВ ЛЖ, связанное с применением противоопухолевых МКА [21].

Кроме того, стоит отметить, что комбинированная терапия МКА и антрациклиновыми антибиотиками значительно повышает риск развития дисфункций ЛЖ и СН. В связи с этим рекомендуется соблюдать временной интервал между окончанием использования одной группы препаратов и началом приема другой [10].

Рандомизированные контролируемые испытания

Кардиотоксичность II типа - весьма распространенная патология у больных со злокачественными новообразованиями. Это подтверждают результаты метаанализа, включающего 58 исследований. В данных наблюдениях принимали участие 29 тыс. больных раком молочной железы, которые получали лечение трастузумабом (герцептином). В результате исследования тяжелые формы кардиотоксичности были обнаружены у 3% пациенток. При этом стоит отметить, что частота развития тяжелой дисфункции ЛЖ варьировала и стойко росла с увеличением возраста больного.

Так, у пациентов моложе 50 лет она составила 2,31%, в возрастном диапазоне от 50 до 59 лет - 3,46%, старше 60 лет - уже 4,91%. Нельзя не заметить, что тяжелая дисфункция ЛЖ была статистически значимо выше у пациентов из групп риска по возникновению сердечно-сосудистых заболеваний. Так, у курильщиков она составила 5,3%, у пациентов с нарушением липидного профиля - 3,9%, у больных сахарным диабетом - 6,2%, у людей с индексом массы тела >25 кг/м²-6,5%. Для имеющих в анамнезе сердечно-сосудистую патологию эти значения были еще больше - 19,1% [22].

В мае 2017 г. были опубликованы предварительные результаты European Society of Cardiology (ESC) - COT (Cardiac-Oncology Toxicity) European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI)/HFA Pilot registry, который был посвящен изучению кардиотоксичности в онкологии. Данный проект стартовал в октябре 2014 г. и представлял собой многоцентровое исследование пациентов со злокачественными новообразованиями, поступающих в больницы разного уровня европейских стран, сопровождаемых онкологическими и кардиологическими центрами. Всего в регистр были включены 1294 пациентки с подтвержденным диагнозом рака молочной железы. По имеющимся данным, исследование завершено у 783 человек, из них 481 (61,4%) участник был обследован до начала противоопухолевой терапии, 302 (38,6%) попали в исследование в период или после ее завершения. Из 302 больных у 52 (17,2%) таргетная терапия не проводилась, 191 (63,3%) получал таргетную терапию, а у 59 (19,5%) она завершена. Согласно полученным данным, выявлено, что у 23 (2,9%) пациенток отмечалось подозрение на дисфункцию ЛЖ, а у 35 (4,5%) диагноз кардиотоксичности был подтвержден [23].

Риск развития кардиотоксичности значительно повышается при комплексном лечении злокачественных новообразований. В одном из недавно опубликованных исследований, в которое вошли 1219 пациентов, проведен анализ частоты встречаемости кардиотоксических проявлений на фоне комбинированной терапии МКА и препаратами других групп.

Согласно полученным данным, при монотерапии МКА побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы встречались всего у 3-7% больных. При лечении пациентов комбинацией МКА (трастузумаб) и цитостатических средств растительного происхождения (паклитаксел) число больных с кардиоваскулярными нарушениями увеличилось до 13%. В сочетании МКА (трастузумаб) с противоопухолевыми антибиотиками антрациклинового ряда (адрианомицин) или с алкилирующими средствами (циклофосфан) риск возникновения кардиотоксических эффектов был максимальным - 27% [24].

Пожалуй, самые достоверные данные о кардиотоксическом эффекте трастузумаба были получены в результате многоцентровых рандомизированных исследований National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), North Central Cancer Treatment Group (NCCTG), HERA (Herceptin adjuvant study). В ходе наблюдения было установлено, что при монотерапии данным препаратом нарушения функции сердечной мышцы выявлены лишь в 4-8% случаев, при этом частота тяжелой СН (III-IV класс NYHA) зарегистрирована только в 0,6-4,1% случаев. Это число значительно увеличивается при комбинированной терапии. У пациентов, получавших трастузумаб в комплексе с паклитакселом или антибиотиками антрациклинового ряда, частота тяжелых форм СН (III-IV класс NYHA) увеличивалась в разы. Так, при первом варианте комбинированной терапии (трастузумаб + паклитаксел) кардиотоксические эффекты имели обратимый характер и развились у 20% больных. При сочетании трастузумаба и антрациклиновых средств это значение увеличилось в 3,5 раза, достигло 64% и характеризовалось необратимыми изменениями [25].

Заключение

Таким образом, эффективность таргетной иммунной терапии злокачественных новообразований нельзя недооценивать. Именно благодаря ей пациенты всего мира могут продлить срок своей жизни и улучшить ее качество, перейдя в состояние стойкой ремиссии. Однако побочные эффекты такого лечения со стороны сердечно-сосудистой системы достаточно опасны и могут варьировать от абсолютно бессимптомных состояний до летального исхода. Весьма часто пациенты погибают не от основного заболевания - онкологии, а от осложнений, связанных с проводимой терапией. Именно поэтому их профилактика, ранняя диагностика и лечение являются основными задачами не только врача-онколога, но и кардиолога, а также специалистов смежных специальностей.

Онкокардиология на сегодняшний день - одна из наиболее перспективных и еще не изученных разделов медицины, хотя потребность в знаниях данной специализации растет с каждым днем. Профилактика и лечение кардиотоксичности являются обязательными, но очень непростыми клиническими задачами врача в силу необратимости и прогрессирующего характера большинства изменений в работе сердечно-сосудистой системы.

Литература

1. Авдеева Ж.И., Солдатов А.А., Киселевский М.В., Медуницын Н.В. Противоопухолевые моноклональные антитела // Иммунология. 2017. № 38 (5). С. 256-270.

2. Ватутин Н.Т., Склянная Е.В., Эль-Хатиб М.А., Тарадин Г.Г. Кардиоваскулярные осложнения противоопухолевой терапии: определение, этиология, эпидемиология, патогенез и классификация (часть I) // Российский онкологический журнал. 2017. № 22 (6). С. 345-350.

3. Yang X., Li X., Yuan M., Tian C., Yang Y., Wang X. et al. Anticancer therapy-induced atrial fibrillation: electrophysiology and related mechanisms // Front. Pharmacol. 2018. Vol. 9. P. 1058.

4. Нуриев Р.И., Караулов А.В., Киселевский М.В. Новые стратегии лечения пациентов с онкологическими заболеваниями: иммунотерапевтический подход // Иммунология. 2017. № 38 (1). С. 39-48.

5. Овчинников А.Г., Скоробогатова А.В., Семиглазова Т.Ю., Козявин Н.А. и др. Кардиотоксическое действие трастузумаба: механизмы развития, диагностика, лечение // Вопросы онкологии. 2016. № 6. С. 719-731.

6. Кобалава Ж.Д., Шаварова Е.К. Артериальная гипертония как кардиотоксическая реакция на противоопухолевую терапию: что мы знаем о новом виде ятрогенной гипертонии // Артериальная гипертензия. 2018. № 24 (4). С. 384-395.

7. Hiller L., Dunn J. A., Loi S. et al. Adjuvant trastuzumab duration trials in HER2 positive breast cancer - what results would be practice-changing? Persephone investigator questionnaire prior to primary endpoint results // BMC Cancer. 2018. Vol. 18, N 1. P. 391.

8. Loibl S., Gianni L. HER2-positive breast cancer // Lancet. 2017. Vol. 389, N 10 087. P. 2415-2429.

9. Васюк Ю.А., Ющук Е.Н., Несветов В.В. Кардиоонкология: новый вызов нашего времени. Сердечно-сосудистые осложнения противоопухолевого лечения. Москва : Клинмед Консалтинг, 2019. 100 с.

10. Чазова И.Е., Ощепкова Е.В., Кириллова М.Ю., Стенина М.Б. Риск развития артериальной гипертонии у пациентов с онкологическими заболеваниями на фоне противоопухолевого лечения // Consilium Medicum. 2016. № 18 (1). С. 16-20.

11. Васюк Ю.А., Шупенина Е.Ю., Новосел Е.О., Агапов И.С. Нарушения ритма и проводимости сердца как проявления кардиотоксичности противоопухолевого лечения - миф или реальность? // Сибирский медицинский журнал. 2020. № 35 (1). С. 13-21.

12. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2017 // CA Cancer J. Clin. 2017. Vol. 67, N 1. P. 7-30.

13. Чазова И.Е., Тюляндин С.А., Виценя М.В. и др. Руководство по диагностике, профилактике и лечению сердечно-сосудистых осложнений противоопухолевой терапии. Часть I // Системные гипертензии. 2017. № 14 (3). С. 6-20.

14. Manrique C.R., Park M., Tiwari N., Plana J.C., Garcia M.J. Diagnostic strategies for early recognition of cancer therapeutics-related cardiac dysfunction // Clin. Med. Insights Cardiol. 2017. Vol. 11. P. 1-12.

15. Селиверстова Д.В., Евсина О.В. Кардиотоксичность химиотерапии // Сердце. 2016. № 15 (1). С. 50-57.

16. Nicolazzi M.A., Carnicelli A., Fuorlo M. et al. Anthracycline and trastuzumab-induced cardiotoxicity in breast cancer // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2018. Vol. 22, N 7. P. 2175-2185.

17. Martinello R., Becco P., Vici P., Airoldi M., Del Mastro L., Garrone O. et al. Trastuzumab-related cardiotoxicity in patients with nonlimiting cardiac comorbidity // Breast J. 2019. Vol. 25, N 3. P. 444-449.

18. Трушин А.Ю. Трастузумаб-индуцированная кардиотоксичность - междисциплинарная проблема современной медицины // Международный научно-исследовательский журнал. 2019. № 4 (82). С. 118-123.

19. Yuan M., Tse G., Zhang Z., Han X., Wu W.K.K., Li G. et al. The incidence of atrial fibrillation with trastuzumab treatment: a systematic review and meta-analysis // Cardiovasc. Ther. 2018. Vol. 36, N 6. Article ID e12475.

20. Modesto Dos Santos V., Modesto Dos Santos L.A. Cardiotoxicity in chemotherapeutic agents // Russ. Open Med. J. 2021. Vol. 10. Article ID e0106.

21. Lancellotti P., Galderisi M., Donal E. et al. Protocol update and preliminary results of EACVI/HFA Cardiac Oncology Toxicity (COT) Registry of the European Society of Cardiology // ESC Heart Fail. 2017. Vol. 4. P. 312-318.

22. Touyz R.M., Lang N.N., Herrmann J., van den Meiracker A.H., Danser A.H.J. Recent advances in hypertension and cardiovascular toxicities with vascular endothelial growth factor inhibition // Hypertension. 2017. Vol. 70, N 2. P. 220-226.

23. Ky B. Priorities in the cardiovascular care of breast cancer survivors // J. Oncol. Pract. 2018. Vol. 14, N 4. P. 205-211.

24. Riccio G., Coppola C., Piscopo G. et al. Trastuzumab and target-therapy side effects: Is still valid to differentiate anthracycline Type I from Type II cardiomyopathies? // Hum. Vaccin. Immunother . 2016. Vol. 12. P. 1124-1131.

25. Osman M., Elkady M. A prospective study to evaluate the effect of paclitaxel on cardiac ejection fraction // Breast Care. 2017. Vol. 12, N 4. P. 255-259.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)