Было установлено, что с высокой долей вероятности рецидив клинических проявлений ИБС был предсказуем у 13 из 15 больных, а у 2 пациентов проявления ИБС возобновились, несмотря на низкую вероятность в соответствии с полученным коэффициентом (см. табл. 2).
Кроме того, в ходе последующего наблюдения стало известно, что у данных пациентов через год после эндоваскулярного вмешательства было выполнено аортокоронарное (АКШ) или маммарокоронарное шунтироввание (МКШ) по причине развития рестеноза внутри стента (РВС) и прогрессирования атеросклероза в интактных коронарных артериях, т. е. ранее не оперированных.
Также было установлено, что у 10 больных с коэффициентами высокого риска, несмотря на полное отсутствие каких-либо сердечно-сосудистых событий в течение первого года после реваскуляризации, через год после первичного ЧКВ у 2 больных отмечен рецидив стабильной стенокардии II-III ФK, потребовавший повторной эндоваскулярной реваскуляризации, а у 2 других больных - острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу.
Для оценки качества созданных нейросетевых моделей был использован ROC-анализ. Также проводилось сравнение результатов данного анализа для моделей с возрастающим количеством нейронов на всех этапах моделирования. На рисунке представлено графическое изображение ROC-анализа. Площадь AUC (Area Under Curve) под ROC-кривой является агрегированной характеристикой качества классификации, нe зависящей oт соотношения цен ошибок.
С помощью непараметрического метода оценено значение стандартной ошибки AUC для доверительного интервала 95%. Полученные результаты свидетельствует о том, что даже при использовании трех нейронов качество модели является хорошим, четырех нейронов - очень хорошим (см. табл. 3).
Также была проведена оценка качества классификаторов после отбора оптимального порогового значения (cut-off value) (табл. 3). С учетом особенности кодирования исходов в нашем исследовании пороговое значение для всех полученных моделей приближалось либо было равно нулю.
Анализ качества полученных нейросетевых моделей с различным количеством нейронов показал, что модель с одним нейроном была недостаточно чувствительной. При добавлении второго нейрона произошло существенное улучшение распознавания наблюдений (клинических событий), но оно сопровождалось резким снижением специфичности модели. Начиная с 3-нейронной модели отмечалось улучшение всех показателей нейросетевой модели (табл. 4).
Обсуждение
Проблема прогнозирования рецидивов ИБС после эндоваскулярной реваскуляризации прежде всего связана с ее многоплановостью, включающей не только многообразие вариантов анатомического строения и поражения коронарного русла, но и биохимических, гемостазиологических, генетических особенностей пациента, наличия сопутствующей патологии и многих других, зачастую не учитываемых факторов. Проблема усугубляется недостаточно высокой информативностью стандартных методов математического анализа данных, изучением новых возможностей, которыми занимаются специалисты пo математике и биостатистике.
Анализ медицинских данных для исследователей в области биостатистики является довольно сложным типом задач, поскольку в нем отсутствует возможность учесть все реальные условия, влияющие на результат - на клиническое событие.
Исследователь выбирает для анализа ограниченный набор параметров, предположительно наиболее значимых по тем или иным критериям и субъективным оценкам. Следовательно, любой основанный на таких данных алгоритм заведомо носит неточный или приблизительный характер, а правила построения и поиска ответа не могут иметь однозначную формулировку. Использование нейросетевых методик в подобных ситуациях, по мнению исследователей, в области биостатистики и математики не только предпочтительно, но абсолютно оправданно [12-14].
В нашем исследовании для построения нейросетевой модели были выбраны количественные параметры ТГТ, характеризующие интенсивность тромбиногенеза (ЕTP, Peak), связь которых с возобновлением стенокардии после ЧКВ была выявлена при различных вариантах рецидива заболевания [15].
Полученные нами данные согласуются с результатами других ученых, установивших с помощью стандартных математических методов наличие взаимосвязи показателей ТГТ с фактом смерти от сердечно-сосудистых причин после эндоваскулярной реваскуляризации, выполненной в экстренном порядке [16].
В ходе нашего исследования удалось найти подтверждение одной из рабочих гипотез, связанной с предполагаемой ролью протеина С в возникновении рецидивов ИБС после ЧКВ и возможностью его использования с прогностической целью показателей активности данной системы, оцененной с помощью ТГТ.
Прежде всего речь идет о показателях, характеризующих активность системы протеина С по изменению скорости тромбиногенеза (VI + rh-ТМ) и времени инициации его образования (снижение LТ) после добавления рекомбинантного тромбомодулина в реакционную смесь. Полученные данные согласуются с результатами другого исследования, свидетельствующего о наличии связи между развитием тромбоза стента после ЧКВ и активностью данной системы, оцененной, как и в нашем исследовании, с помощью ТГТ [17].
Результаты, полученные с помощью нейросетевого моделирования, продемонстрировали эффективность полученной математической модели в поиске зависимостей, имеющих скрытую и довольно сложную функциональную природу. Было также установлено, что качество нейросетевого классификатора зависит от количества использованных нейронов, а непременным условием для его эффективного использования, как и для многих других методов статистического анализа, является выборка достаточного объема.
Несмотря на чрезвычайно высокую актуальность прогнозирования в медицине, возможности использования нейросетевого моделирования с этой целью изучены недостаточно хорошо. Небольшое количество исследований посвящено данному подходу к решению этой проблемы, еще меньше демонстрируют высокую эффективность математического моделирования.
Так, например, в 2009 г. было проведено исследование, в ходе которого с помощью нейросетевого моделирования была рассчитана вероятность развития осложнений после АКШ [18]. При этом исследователи для анализа использовали известные факторы риска возникновения осложнений после реваскуляризации с целью выявления больных, нуждающихся в использовании экстракорпорального кровообращения, а также длительной искусственной вентиляции легких и реинтубации. Для создания математической модели в этом исследовании был использован большой объем разноплановой информации, не всегда доступной в рутинной клинической практике, а прогноз сводился только к предотвращению периоперационных осложнений.
Возможности нейросетевого прогнозирования в настоящий момент все более уверенно находят свое применение в ретроспективных исследованиях [19], что позволяет повысить эффективность моделирования благодаря большой выборке, но лишает возможности применять результаты ex tempore в практической медицине.
Заключение
Таким образом, основным результатом нашего исследования является впервые созданная нейросетевая математическая модель, способная рассчитать вероятность рецидива клинических проявления ИБС в течение первого года после эндоваскулярной реваскуляризации используя лишь 4 показателя ТГТ, характеризующих состояние гемостаза до вмешательства. Предполагается, что именно такой подход к прогнозу течения ИБС после ЧКВ позволит персонализировать ведение больных после вмешательства с целью повышения эффективности данного метода лечения ИБС и снижения риска возникновения после него осложнений.
Особенность полученной модели - возможность ее "доучивания" или дополнения новыми данными: клиническими, лабораторными, статистическими и многими другими.
Литература
1. Garg A., Rout A., Raheja H. et al. Long-term follow-up of percutaneous coronary intervention versus coronary artery bypass grafting in left main coronary artery disease: A systematic review and meta-analysis // Catheter Cardiovasc. Interv. 2021; Vol. 98, N 3. P. 427-433. DOI: https://www.doi.org/10.1002/ccd.29338
2. Izzo P., Macchi A., De Gennaro L. et al. Recurrent angina after coronary angioplasty: mechanisms, diagnosticand therapeutic options // Eur. Heart J. Acute Cardiovasc. Care. 2012. Vol. 1, N 2. P. 158-169.
3. Kamphuisen P.W. Thrombogenicity in patients with percutaneous coronary artery intervention and dual antiplatelet treatment // Eur. Heart J. 2008. Vol. 29, N 14. P. 1699-1700.
4. Schulz B., Pruessmeyer J., Maretzky T. et al. ADAM10 regulates endothelial permeability and T-Cell transmigration by proteolysis of vascular endothelial cadherin // Circ. Res. 2008. Vol. 102. P. 1192-1201.
5. Siller-Matula JM., Bayer G., Bergmeister H. et al. An experimental model to study isolated effects of thrombin in vivo // Thromb. Res. 2010. Vol. 126. P. 454-461.
6. Ku D.D., Zaleski J.K. Receptor mechanism of thrombin-induced endothelium-dependent and endothelium-independent coronary vascular effects in dogs // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993. Vol. 22. P. 609-616.
7. Binder B.R. Thrombin is bad, accepted; but is smoking good to prevent restenosis? // J. Thromb. Haemost. 2006. Vol. 4, N 10. P. 2188-2190.
8. Hemker H.C., Giesen P., Dier R.Al. et al. Саlibrаtеd аutоmаtеd thrоmbin gеnеrаtiоn mеаsurеmеnt in clоtting рlаsmа // Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2003. Vol. 33. P. 4-15.
9. Dargaud Y., Trzeciak M.C., Bordet J.C. et al. Use of calibrated automated thrombinography +/- thrombomodulin to recognize the prothrombotic phenotype // Thromb. Haemost. 2006. Vol. 96, N 5. P. 562-567.
10. Березовская Г.А. Нарушения гемостаза и течение ишемической болезни сердца после эндоваскулярной реваскуляризации: дисс. - д-ра. мед. наук: 14.01.05; 14.03.03/Г.А. Березовская. НМИЦ им. В.А. Алмазова. СПб, 2019. 212 с.
11. Березовская Г.А., Лазовская Т.В., Клокова Е.С. и др. Способ прогнозирования возобновления клиники ишемической болезни сердца с помощью нейронных сетей у пациентов после эндоваскулярной реваскуляризации // Изобретения, полезные модели. 2018. № 35.
12. Blagoveshchenskaya E.A., Ryabukhina V.V., Dashkina A.I. et al. Neural network methods for construction of sociodynamic models hierarchy // Lecture Notes in Computer Science. 2016. Vol. 9719. P. 513-520.
13. Filkin V., Kaverzneva T., Lazovskaya T., et al. Neural network modeling of conditions of destruction of wood plank based on measurements // Journal of Physics: Conference Series. 2016. Vol. 772. P. 012041. DOI: https://www.doi.org/10.1088/1742-6596/772/1/012041
14. Kaverzneva T., Lazovskaya T., Tarkhov D., et al. Neural network modeling of air pollution in tunnels according to indirect measurements // Journal of Physics: Conference Series 772. 2016. P. 012035. DOI: https://www.doi.org/10.1088/1742-6596/772/1/012035
15. Lazovskaya T.V., Tarkhov D.A., Berezovskaya GA. et al. Possibilities of neural networks for personalization approaches for prevention of complications after endovascular interventions. In: Cong F., Leung A., Wei Q., eds. Advances in Neural Networks - ISNN 2017: 14th International Symposium, ISNN 2017, Sapporo, Hakodate, and Muroran, Hokkaido, Japan, June 21-26, 2017, Proceedings, Part I. Cham: Springer International Publishing. 2017. P. 379-385. DOI: https://www.doi.org/10.1007/978-3-319-59072-1-45
16. Attanasio M., Marcucci R., Gori A.M. et al. Residual thrombin potential predicts cardiovascular death in acute coronary syndrome patients undergoing percutaneous coronary intervention // Thromb. Res. 2016. Vol. 147. P. 52-57. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.thromres.2016.09.020
17. Loeffеn R., Gоdschаlk T.C., vаn Оеrle R. еt al. Тhе hyреrсоаgulable рrоfile of раtients with stеnt thrоmbоsis // Hеаrt. 2015. Vol. 101, N 14. P. 1126-1132.
18. Souza C., Pizzolato E., Mendes R., et al. Artificial neural networks prognostic evaluation of post-surgery complications in patients underwent to coronary artery bypass graft surgery. International Conference on Machine Learning and Applications, ICMLA 2009, Miami Beach, Florida, USA. 2009. P. 799-803. DOI: https://www.doi.org/10.1109/ICMLA.2009.116
19. Bonde A., Varadarajan K.M., Bonde N. et al. Assessing the utility of deep neural networks in predicting postoperative surgical complications: a retrospective study // Lancet Digit. Health. 2021. Vol. 3, N 8. P. e471-e485. DOI: https://www.doi.org/10.1016/S2589-7500(21)00084-4