Новые возможности прогнозирования возобновления клинических проявлений ишемической болезни сердца после эндоваскулярной реваскуляризации

• Березовская Гелена Анатольевна
• Лазовская Татьяна Валерьевна
• Тархов Дмитрий Альбертович
• Малев Эдуард Геннадьевич
• Петрищев Николай Николаевич
• Карпенко Михаил Алексеевич

Резюме

Трудности в прогнозировании течения ишемической болезни сердца (ИБС) после эндоваскулярной реваскуляризации связаны с разнообразием клинических вариантов заболевания и физиологических реакций организма на имплантацию стента, в первую очередь со стороны системы гемостаза.

Цель исследования - проанализировать возможности применения искусственной нейронной сети заданной архитектуры для математического моделирования влияний нарушений гемостаза на возобновление стенокардии после эндоваскулярной реваскуляризации.

Материал и методы. Материалом для исследования послужила венозная кровь 66 пациентов с ИБС от 53 до 75 лет, взятая перед первичным чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ). Гемостаз оценивали с помощью теста генерации тромбина. Взаимосвязь изменений в системе гемостаза до реваскуляризации с клиническими событиями в течение первого года после вмешательства была проанализирована с использованием нейросетевой модели.

Результаты. С помощью математического моделирования была получена формула для расчета индивидуального коэффициента риска рецидива стенокардии после эндоваскулярной реваскуляризации. Установлено, что минимальный и максимальный риски рецидива ИБС при значениях этого коэффициента варьируют от 0,10 до 3,35 (у 43 пациентов) и от -0,02 до -4,58 (у 23 пациентов) соответственно.

Заключение. Вероятность рецидива стенокардии в течение первого года после эндоваскулярной реваскуляризации связана с интенсивностью и скоростью образования тромбина до вмешательства; ее можно рассчитать с помощью математической модели искусственной нейронной сети.

Ключевые слова:ишемическая болезнь сердца; эндоваскулярная реваскуляризация; тест генерации тромбина; математическая модель; нейронные сети

Возобновление клинических проявлений ишемической болезни сердца (ИБС) после реваскуляризации с помощью ангиопластики сo стентированием коронарных артерий остается серьезной проблемой, влияющей на прогноз течения данного заболевания после вмешательства [1]. Среди причин рецидивов ишемии миокарда выделяют структурные: stretch-боль, рестеноз (РВС) и тромбоз внутри стента, неполную реваскуляризацию и прогрессирование атеросклероза коронарных артерий - и функциональные (микроваскулярная или эндотелиальная дисфункция и эпикардиальный коронарный спазм) [2].

Результаты фундаментальных исследований последних лет свидетельствуют o том, что в запуске патогенетических механизмов, приводящих к развитию этих изменений, так или иначе участвуют компоненты гемостаза, а нарушения в данной системе приводят не только к развитию тромбозов внутри стента [3-5]. Однако до сих пoр нет убедительных данных o возможности использования выявленных в экспериментах взаимосвязей для прогнозирования развития осложнений после эндoваскулярной реваскуляризации [6, 7]. Кроме того, сложности решения данной проблемы заключаются не только в многообразии клинических вариантов течения заболевания после вмешательства, но и в отсутствии глобальной оценки факторов, влияющих на развитие осложнений, с помощью стандартных методов математического анализа.

Цель исследования - проанализировать возможности применения искусственной нейронной сети для математического моделирования влияний нарушений гемостаза на возобновление стенокардии после эндоваскулярной реваскуляризации.

Материал и методы

Данное исследование было проведено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Информированное согласие на участие в нем, подписанное всеми участниками перед началом исследования, и протокол его проведения были одобрены Этическим комитетом ФГБУ НМИЦ им. В.А. Алмазова Минздрава России.

Материалом для исследования была венозная кровь 66 больных с ИБС от 53 до 75 лет (15 женщин и 51 мужчины), полученная до первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ): у 4 больных в экстренном порядке и у 62 в плановом.

Лабораторные исследования крови всем пациентам проводили до ЧКВ. Стресс-эхокардиографическое исследование (стресс-ЭхоКГ) выполняли перед ЧКВ только у плановых больных, через 6 и 12 мес после вмешательства у всех пациентов без исключения, далее - в случае рецидива стабильной стенокардии напряжения либо при необходимости дифференциальной диагностики боли в грудной клетке. Продолжительность наблюдения после ЧКВ составила 2 года.

Критерии исключения:

· возраст ≥75 лет;

· аортокоронарное шунтирование и стентирование коронарных артерий в анамнезе;

· острая сердечная недостаточность;

· фракция выброса левого желудочка ≤40%;

· хроническая сердечная недостаточность IIБ и III стадии;

· креатинин крови ≥180 ммоль/л;

· хроническая обструктивная болезнь легких;

· анемии средней и тяжелой степени;

· постоянная форма фибрилляции и трепетания предсердий;

· онкопатология.

Независимо от типов имплантированных стентов все пациенты в течение первого года после ЧКВ получали стандартную двойную антиагрегантную терапию, включающую препарат ацетилсалициловой кислоты (АСК) и ингибитор P2Y 12 рецепторов тромбоцитов (клопидогрел).

Анализировали следующие варианты ИБС в течение года после вмешательства: нет событий (51 наблюдение); рецидив клинических проявлений стабильной стенокардии напряжения II-III функционального класса (ФК) (8 наблюдений); развитие острого коронарного синдрома (ОКС) или инфаркта миокарда (ИМ) (7 наблюдений).

В контрольную группу вошли 35 сопоставимых по полу и возрасту практически здоровых человек без клинических проявлений ИБС, нe принимающих антиагрегантные и антикоагулянтные препараты с иной целью.

О состоянии системы гемостаза судили с помощью теста генерации тромбина (ТГТ) в двух параллельных постановках, в соответствии с методикой, предложенной Н. Hemker и соавт. в 2003 г. [8]. В данном исследовании для проведения ТГТ была использована плазма крови, бедная тромбоцитами.

Для оценки активности системы активированного протеина С постановка TГТ была модифицирована добавлением в реакционную смесь человеческого рекомбинантного тромбомодулина (rh-TM) [9].

Оценивали следующие показатели TГТ: LT (Lag Time) - время инициации свертывания, мин; Peak (Peak thrombin) - пиковая концентрация тромбина, нМ; ttPeak (time to peak) - время достижения пика, мин; ЕТР (Endogenous Thrombin Potential) - эндогенный тромбиновый потенциал, нМ×мин; V (Velocity Index) - скорость образования тромбина (нМ/мин), которую рассчитывали по формуле:

Для определения чувствительности к тромбомодулину (%) использовали показатели ТГТ, полученные в параллельной постановке с добавлением тромбомодулина (ТМ) и без него по формуле:

где Х - показатель тромбограммы.

Стандартную статистическую обработку данных выполняли с помощью компьютерной программы SPSS 20.0. Оценку достоверности различий между двумя зависимыми выборками ввиду их достаточного объема проводили с использованием t-критерия для средних (значения приведены в таблицах с соответствующими 95% доверительными интервалами), различия считались достоверными при уровне значимости p<0,05. Анализ таблиц сопряженности проводили по критерию χ² также на уровне значимости p<0,05.

Математическое моделирование классификатора возобновления клинических проявлений ИБС после эндоваскулярной реваскуляризации на основе данных ТГТ, полученных непосредственно перед вмешательством, выполняли с использованием нейросетевой математической модели, программируемой в пакете Mathematica Wolfram.

Результаты

Анализ полученных результатов позволил установить наличие разнообразных изменений в системе гемостаза, оцененных с помощью ТГТ, у пациентов с ИБС перед вмешательством и после ЧКВ. Однако использование стандартных статистических методов не позволило в полной мере оценить степень диагностической ценности и прогностической значимости результатов данного лабораторного исследования у этой категории больных, что было ранее продемонстрировано нами [10]. Среди причин возникшей проблемы рассматривали многообразие изменений, возникающих в системе гемостаза под влиянием различных факторов, и сложности в установлении связей между ними и клиническими вариантами ИБС после вмешательства. Для разрешения возникшей проблемы была использована нейросетевая математическая модель, созданная специально для нашего исследования [11].

В качестве клинических вариантов рецидива клинической картины ИБС в течение первого года ЧКВ рассматривались случаи ОКС/ИM и стенокардии напряжения II-III ФK, верифицированной с помощью стресс-ЭхоКГ. Для создания нейросетевой математической модели использовали результаты ТГТ, проведенного до ЧКВ у 66 больных. 4 из них были прооперированы по экстренным показаниям, у 62 пациентов реваскуляризация была проведена в плановом порядке (табл. 1). В течение первого года наблюдения после вмешательства у 15 больных отмечалось возобновление клинических проявлений ИБС в виде ОКС/ИМ у 7 и в виде возобновления стабильной стенокардии напряжения II-III ФК у 8 больных.

Сравнительный анализ показателей ТГТ в исследуемых группах показал, что значения подавляющего большинства показателей данного теста у больных с ИБС не выходят за рамки референсных интервалов независимо от клинических вариантов заболевания в течение всего периода наблюдения после ЧКВ (см. табл. 1).

Применение регрессионного и корреляционного анализа не позволило выявить связь между фактом возникновения стенокардии, принятой в нашем исследовании в качестве категориальной переменной, и показателями ТГТ, характеризующими состояние плазменного-коагуляционного звена гемостаза: ETP, Peak, VI + rh-TM и процентом снижения LТ.

Результатом нейросетевого моделирования является функция, получившая в ходе обучения сети 25 параметров и имеющая следующие значения на числовой прямой:

U(ETP, Peak, VI _TM,%LT)

= - 1.202342674676916-0.5225962298905766Tanh[43/54282510371206

+ 0.01176788864038314ETP - 0.0723914291489095Peak

- 0.5509947265893181VI_TM - 124.97557643758513%LT]

+ 0.6308787226215166Tanh[56.573214879049985

- 0.0028274663830986603ETP - 0.18916667915758012Peak

- 0.06616280389686022VI_TM - 111.33347977191313%LT]

- 0.8478163905414329Tanh[37.330230433098684

- 0.006135559550216041ETP - 0.17747735936112233Peak

+ 0.5070419205066388VI_TM - 10.614503382054922%LT]

+ 5.061160346866701Tanh[0.6700761992706318

- 0.00041460736917461085ETP + 0.0026799282773038095Peak

- 0.0028648821294831968VI_TM + 0.454492225520437064%LT

Применение данной функции позволило получить формулу, позволяющую рассчитать персональный коэффициент (k) вероятности возобновления клиники ИБС после ЧКВ (табл. 2). Было установлено, что минимальный риск рецидива ИБС имели больные при значениях k от 0,10 до 3,35 (43 больных), а максимальный - от -0,02 до -4,58 (23 больных).

Все больные, госпитализированные в экстренном порядке по поводу ОКС/ИM, имели значения k в этом диапазоне. Только у 2 пациентов, имеющих верифицированный по результатам стресс-ЭхоКГ факт рецидива ИБС, персональные коэффициенты находились в диапазоне минимальных значений: 0,34 и 0,46.

Было установлено, что с высокой долей вероятности рецидив клинических проявлений ИБС был предсказуем у 13 из 15 больных, а у 2 пациентов проявления ИБС возобновились, несмотря на низкую вероятность в соответствии с полученным коэффициентом (см. табл. 2).

Кроме того, в ходе последующего наблюдения стало известно, что у данных пациентов через год после эндоваскулярного вмешательства было выполнено аортокоронарное (АКШ) или маммарокоронарное шунтироввание (МКШ) по причине развития рестеноза внутри стента (РВС) и прогрессирования атеросклероза в интактных коронарных артериях, т. е. ранее не оперированных.

Также было установлено, что у 10 больных с коэффициентами высокого риска, несмотря на полное отсутствие каких-либо сердечно-сосудистых событий в течение первого года после реваскуляризации, через год после первичного ЧКВ у 2 больных отмечен рецидив стабильной стенокардии II-III ФK, потребовавший повторной эндоваскулярной реваскуляризации, а у 2 других больных - острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу.

Для оценки качества созданных нейросетевых моделей был использован ROC-анализ. Также проводилось сравнение результатов данного анализа для моделей с возрастающим количеством нейронов на всех этапах моделирования. На рисунке представлено графическое изображение ROC-анализа. Площадь AUC (Area Under Curve) под ROC-кривой является агрегированной характеристикой качества классификации, нe зависящей oт соотношения цен ошибок.

С помощью непараметрического метода оценено значение стандартной ошибки AUC для доверительного интервала 95%. Полученные результаты свидетельствует о том, что даже при использовании трех нейронов качество модели является хорошим, четырех нейронов - очень хорошим (см. табл. 3).

Также была проведена оценка качества классификаторов после отбора оптимального порогового значения (cut-off value) (табл. 3). С учетом особенности кодирования исходов в нашем исследовании пороговое значение для всех полученных моделей приближалось либо было равно нулю.

Анализ качества полученных нейросетевых моделей с различным количеством нейронов показал, что модель с одним нейроном была недостаточно чувствительной. При добавлении второго нейрона произошло существенное улучшение распознавания наблюдений (клинических событий), но оно сопровождалось резким снижением специфичности модели. Начиная с 3-нейронной модели отмечалось улучшение всех показателей нейросетевой модели (табл. 4).

Обсуждение

Проблема прогнозирования рецидивов ИБС после эндоваскулярной реваскуляризации прежде всего связана с ее многоплановостью, включающей не только многообразие вариантов анатомического строения и поражения коронарного русла, но и биохимических, гемостазиологических, генетических особенностей пациента, наличия сопутствующей патологии и многих других, зачастую не учитываемых факторов. Проблема усугубляется недостаточно высокой информативностью стандартных методов математического анализа данных, изучением новых возможностей, которыми занимаются специалисты пo математике и биостатистике.

Анализ медицинских данных для исследователей в области биостатистики является довольно сложным типом задач, поскольку в нем отсутствует возможность учесть все реальные условия, влияющие на результат - на клиническое событие.

Исследователь выбирает для анализа ограниченный набор параметров, предположительно наиболее значимых по тем или иным критериям и субъективным оценкам. Следовательно, любой основанный на таких данных алгоритм заведомо носит неточный или приблизительный характер, а правила построения и поиска ответа не могут иметь однозначную формулировку. Использование нейросетевых методик в подобных ситуациях, по мнению исследователей, в области биостатистики и математики не только предпочтительно, но абсолютно оправданно [12-14].

В нашем исследовании для построения нейросетевой модели были выбраны количественные параметры ТГТ, характеризующие интенсивность тромбиногенеза (ЕTP, Peak), связь которых с возобновлением стенокардии после ЧКВ была выявлена при различных вариантах рецидива заболевания [15].

Полученные нами данные согласуются с результатами других ученых, установивших с помощью стандартных математических методов наличие взаимосвязи показателей ТГТ с фактом смерти от сердечно-сосудистых причин после эндоваскулярной реваскуляризации, выполненной в экстренном порядке [16].

В ходе нашего исследования удалось найти подтверждение одной из рабочих гипотез, связанной с предполагаемой ролью протеина С в возникновении рецидивов ИБС после ЧКВ и возможностью его использования с прогностической целью показателей активности данной системы, оцененной с помощью ТГТ.

Прежде всего речь идет о показателях, характеризующих активность системы протеина С по изменению скорости тромбиногенеза (VI + rh-ТМ) и времени инициации его образования (снижение LТ) после добавления рекомбинантного тромбомодулина в реакционную смесь. Полученные данные согласуются с результатами другого исследования, свидетельствующего о наличии связи между развитием тромбоза стента после ЧКВ и активностью данной системы, оцененной, как и в нашем исследовании, с помощью ТГТ [17].

Результаты, полученные с помощью нейросетевого моделирования, продемонстрировали эффективность полученной математической модели в поиске зависимостей, имеющих скрытую и довольно сложную функциональную природу. Было также установлено, что качество нейросетевого классификатора зависит от количества использованных нейронов, а непременным условием для его эффективного использования, как и для многих других методов статистического анализа, является выборка достаточного объема.

Несмотря на чрезвычайно высокую актуальность прогнозирования в медицине, возможности использования нейросетевого моделирования с этой целью изучены недостаточно хорошо. Небольшое количество исследований посвящено данному подходу к решению этой проблемы, еще меньше демонстрируют высокую эффективность математического моделирования.

Так, например, в 2009 г. было проведено исследование, в ходе которого с помощью нейросетевого моделирования была рассчитана вероятность развития осложнений после АКШ [18]. При этом исследователи для анализа использовали известные факторы риска возникновения осложнений после реваскуляризации с целью выявления больных, нуждающихся в использовании экстракорпорального кровообращения, а также длительной искусственной вентиляции легких и реинтубации. Для создания математической модели в этом исследовании был использован большой объем разноплановой информации, не всегда доступной в рутинной клинической практике, а прогноз сводился только к предотвращению периоперационных осложнений.

Возможности нейросетевого прогнозирования в настоящий момент все более уверенно находят свое применение в ретроспективных исследованиях [19], что позволяет повысить эффективность моделирования благодаря большой выборке, но лишает возможности применять результаты ex tempore в практической медицине.

Заключение

Таким образом, основным результатом нашего исследования является впервые созданная нейросетевая математическая модель, способная рассчитать вероятность рецидива клинических проявления ИБС в течение первого года после эндоваскулярной реваскуляризации используя лишь 4 показателя ТГТ, характеризующих состояние гемостаза до вмешательства. Предполагается, что именно такой подход к прогнозу течения ИБС после ЧКВ позволит персонализировать ведение больных после вмешательства с целью повышения эффективности данного метода лечения ИБС и снижения риска возникновения после него осложнений.

Особенность полученной модели - возможность ее "доучивания" или дополнения новыми данными: клиническими, лабораторными, статистическими и многими другими.

Литература

1. Garg A., Rout A., Raheja H. et al. Long-term follow-up of percutaneous coronary intervention versus coronary artery bypass grafting in left main coronary artery disease: A systematic review and meta-analysis // Catheter Cardiovasc. Interv. 2021; Vol. 98, N 3. P. 427-433. DOI: https://www.doi.org/10.1002/ccd.29338

2. Izzo P., Macchi A., De Gennaro L. et al. Recurrent angina after coronary angioplasty: mechanisms, diagnosticand therapeutic options // Eur. Heart J. Acute Cardiovasc. Care. 2012. Vol. 1, N 2. P. 158-169.

3. Kamphuisen P.W. Thrombogenicity in patients with percutaneous coronary artery intervention and dual antiplatelet treatment // Eur. Heart J. 2008. Vol. 29, N 14. P. 1699-1700.

4. Schulz B., Pruessmeyer J., Maretzky T. et al. ADAM10 regulates endothelial permeability and T-Cell transmigration by proteolysis of vascular endothelial cadherin // Circ. Res. 2008. Vol. 102. P. 1192-1201.

5. Siller-Matula JM., Bayer G., Bergmeister H. et al. An experimental model to study isolated effects of thrombin in vivo // Thromb. Res. 2010. Vol. 126. P. 454-461.

6. Ku D.D., Zaleski J.K. Receptor mechanism of thrombin-induced endothelium-dependent and endothelium-independent coronary vascular effects in dogs // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993. Vol. 22. P. 609-616.

7. Binder B.R. Thrombin is bad, accepted; but is smoking good to prevent restenosis? // J. Thromb. Haemost. 2006. Vol. 4, N 10. P. 2188-2190.

8. Hemker H.C., Giesen P., Dier R.Al. et al. Саlibrаtеd аutоmаtеd thrоmbin gеnеrаtiоn mеаsurеmеnt in clоtting рlаsmа // Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2003. Vol. 33. P. 4-15.

9. Dargaud Y., Trzeciak M.C., Bordet J.C. et al. Use of calibrated automated thrombinography +/- thrombomodulin to recognize the prothrombotic phenotype // Thromb. Haemost. 2006. Vol. 96, N 5. P. 562-567.

10. Березовская Г.А. Нарушения гемостаза и течение ишемической болезни сердца после эндоваскулярной реваскуляризации: дисс. - д-ра. мед. наук: 14.01.05; 14.03.03/Г.А. Березовская. НМИЦ им. В.А. Алмазова. СПб, 2019. 212 с.

11. Березовская Г.А., Лазовская Т.В., Клокова Е.С. и др. Способ прогнозирования возобновления клиники ишемической болезни сердца с помощью нейронных сетей у пациентов после эндоваскулярной реваскуляризации // Изобретения, полезные модели. 2018. № 35.

12. Blagoveshchenskaya E.A., Ryabukhina V.V., Dashkina A.I. et al. Neural network methods for construction of sociodynamic models hierarchy // Lecture Notes in Computer Science. 2016. Vol. 9719. P. 513-520.

13. Filkin V., Kaverzneva T., Lazovskaya T., et al. Neural network modeling of conditions of destruction of wood plank based on measurements // Journal of Physics: Conference Series. 2016. Vol. 772. P. 012041. DOI: https://www.doi.org/10.1088/1742-6596/772/1/012041

14. Kaverzneva T., Lazovskaya T., Tarkhov D., et al. Neural network modeling of air pollution in tunnels according to indirect measurements // Journal of Physics: Conference Series 772. 2016. P. 012035. DOI: https://www.doi.org/10.1088/1742-6596/772/1/012035

15. Lazovskaya T.V., Tarkhov D.A., Berezovskaya GA. et al. Possibilities of neural networks for personalization approaches for prevention of complications after endovascular interventions. In: Cong F., Leung A., Wei Q., eds. Advances in Neural Networks - ISNN 2017: 14^th International Symposium, ISNN 2017, Sapporo, Hakodate, and Muroran, Hokkaido, Japan, June 21-26, 2017, Proceedings, Part I. Cham: Springer International Publishing. 2017. P. 379-385. DOI: https://www.doi.org/10.1007/978-3-319-59072-1-45

16. Attanasio M., Marcucci R., Gori A.M. et al. Residual thrombin potential predicts cardiovascular death in acute coronary syndrome patients undergoing percutaneous coronary intervention // Thromb. Res. 2016. Vol. 147. P. 52-57. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.thromres.2016.09.020

17. Loeffеn R., Gоdschаlk T.C., vаn Оеrle R. еt al. Тhе hyреrсоаgulable рrоfile of раtients with stеnt thrоmbоsis // Hеаrt. 2015. Vol. 101, N 14. P. 1126-1132.

18. Souza C., Pizzolato E., Mendes R., et al. Artificial neural networks prognostic evaluation of post-surgery complications in patients underwent to coronary artery bypass graft surgery. International Conference on Machine Learning and Applications, ICMLA 2009, Miami Beach, Florida, USA. 2009. P. 799-803. DOI: https://www.doi.org/10.1109/ICMLA.2009.116

19. Bonde A., Varadarajan K.M., Bonde N. et al. Assessing the utility of deep neural networks in predicting postoperative surgical complications: a retrospective study // Lancet Digit. Health. 2021. Vol. 3, N 8. P. e471-e485. DOI: https://www.doi.org/10.1016/S2589-7500(21)00084-4

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)