Где необходимость - там и возможность.
Пифагор
Радиочастотная абляция почечных симпатических нервов, или ренальная денервация, очень быстро входит в клиническую практику, и интерес к данному методу огромен. Это неудивительно, так как впервые за долгие годы в области гипертензиологии появилась инвазивная процедура, которая, по имеющимся на сегодняшний день данным, достаточно эффективна и безопасна прежде всего у больных резистентной артериальной гипертензией (АГ), т.е. в подгруппе пациентов с наибольшими трудностями в подборе терапии и достижении целевых уровней артериального давления (АД). Более того, в последние несколько лет появилось большое количество пилотных проектов, изучающих возможность проведения ренальной денервации по другим показаниям, и результаты многих из них многообещающи. Однако нельзя забывать, что остается еще очень много нерешенных вопросов и, что самое главное, пока нет сведений о долгосрочной эффективности и безопасности метода. Поэтому цель настоящего обзора - кратко суммировать и рассмотреть, в том числе с критической точки зрения, доступные на сегодняшний день данные по процедуре ренальной денервации.
Предпосылки к появлению новых инвазивных методов лечения артериальной гипертензии
Почему же возникла необходимость в разработке новых, инвазивных методов лечения АГ, одним из которых является ренальная денервация? Следует отметить, что назвать этот метод новым было бы не совсем правильно. Тораколюмбальная спланхэктомия применялась при злокачественной АГ еще в первой половине прошлого века [11, 26, 29, 34]. Оперативное вмешательство было эффективным, сопровождалось быстрым снижением уровня АД после операции и увеличивало выживаемость пациентов со злокачественной АГ. Однако оно характеризовалось и широким спектром побочных эффектов от ортостатической гипотонии до дисфункции тазовых органов. Кроме того, требовалась длительная госпитализация пациентов с последующей реабилитацией в течение нескольких месяцев. Поэтому совершенно не удивительно, что когда произошел прорыв и настоящий бум в лекарственной терапии АГ, после появления хлортиазида (1950 г.), β-блокаторов и антагонистов кальция (1960-1970 гг.) ингибиторов АПФ и сартанов (c 1970-х гг.), инвазивные методы отошли на второй план и исследования в данной области на многие годы затормозились.
Однако на рубеже XXI в. пришло понимание того, что, несмотря на наличие 5 основных классов антигипертензивных препаратов, доля пациентов с хорошим контролем уровня АД в разных странах редко достигает даже 50% [14]. Более того, большинству пациентов требуется назначение комбинации антигипертензивных препаратов, и даже при этих условиях в 15-20% случаев мы столкнемся с резистентностью к проводимой терапии [3]. Еще одним важным фактором явилось то, что появившиеся за последние 10 лет новые классы антигипертензивных препаратов если и не стали большим разочарованием, то пока еще очень далеки, чтобы занять равнозначную позицию среди 5 основных [19]. Осознание ограниченных возможностей медикаментозной антигипертензивной терапии на новом витке технологического прогресса в медицине привело к возрождению интереса к инвазивным методам лечения. Внедрение в клиническую практику процедуры ренальной денервации в современном исполнении происходило впечатляюще быстро: в 2003 г. кардиолог Howard Levin и инженер Mark Gelfand предложили концепцию радиочастотной абляции почечных симпатических нервов группе инвесторов, уже 6 июня 2007 г. Rob Whitbourn из St. Vincent’s Hospital, в Мельбурне провел первую процедуру у человека, а 12 мая 2012 г. система для проведения ренальной денервации была зарегистрирована и в России. С чем же связан такой интерес к данной процедуре? Частично это можно объяснить очень привлекательным патофизиологическим обоснованием.
Ренальная денервация: патофизиологическое обоснование, данные доклинических исследований
На сегодняшний день не вызывает сомнений важная роль повышения активности симпатической нервной системы (СНС) в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний в общем, и АГ в частности [27]. Результаты многочисленных исследований продемонстрировали, что практически при всех вариантах АГ характерно повышение активности СНС как по данным микронейрографии симпатических нервов, так и по результатам оценки регионального и суммарного спилловера норадреналина. При этом было показано, что максимальный спилловер норадреналина у больных АГ регистрируется на уровне почек [10]. Повышение эфферентной (от центральной нервной системы) симпатической импульсации к почке сопровождается увеличением секреции ренина посредством β1-адренорецепторов [25], что приводит к стимуляции еще одной важнейшей системы - ренин-ангиотензин-альдостероновой, повышение активности которой также является важным звеном патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний, что, в частности, подтверждается высокой эффективностью ингибиторов АПФ и сартанов. Кроме того повышение центрального тонуса СНС приводит к увеличению реабсорбции натрия и воды посредством α2В-рецепторов [23] и способствует вазоконстрикции с последующим уменьшением кровотока в почке посредством α1А-адренорецпторов [28]. Однако почка является не только акцептором повышенной активности СНС, в ответ на ишемию, паренхиматозное повреждение и гипоксию она способна увеличивать центральный симпатический тонус за счет наличия афферентных волокон к вазомоторному центру (ядро солитарного тракта) центральной нервной системы [9, 35]. В свою очередь повышение центральной активности СНС приводит к усилению симпатической импульсации к почкам, сердцу и сосудам, тем самым замыкая порочный круг (рис. 1).
Роль почечных симпатических нервов в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний была подтверждена в различных экспериментальных и клинических исследованиях. Например, было показано, что стимуляция почечных симпатических нервов приводит к развитию артериальной гипертензии у собак, что частично ассоциировано с уменьшением кровотока в почке [15]. У спонтанногипертензивных крыс двусторонняя почечная денервация приводила к отсрочке развития гипертензии и уменьшению ее тяжести, что сопровождалось значительным увеличением диуреза и натрийуреза [1]. В клинике у больных с терминальной почечной недостаточностью, которым проводится диализ, отмечается повышение активности СНС [7], которая значительно снижается после двухсторонней нефрэктомии, что сопровождается уменьшением уровня АД [6]. Удаление пораженной почки (например, при врожденной гипоплазии) у больных АГ может привести к уменьшению уровня АД, вплоть до его нормализации [33].
Как эфферентные, так и афферентные симпатические нервные волокна ветвятся вдоль почечной артерии и в основном располагаются внутри адвентициальной оболочки, тем самым, теоретически, могут быть доступны для воздействия радиочастотной энергией через стенку артерии, что доказано результатами доклинических исследований. Радиочастотная абляция приводила к уменьшению уровня норадреналина в почечной ткани, сравнимому с таковым при хирургической денервации [31]. Уменьшение активности симпатической нервной системы было показано и в клинических условиях, в частности при микронейрографии симпатических нервов и при оценке спилловера норадреналина [12, 32]. Например, было показано, что исходный уровень почечного спилловера норадреналина у больной резистентной АГ был повышен в 3 раза, после процедуры отмечалось его снижение на 48% слева и на 75% справа, что сопровождалось увеличением почечного кровотока на 57%. При этом отмечалось снижение суммарного спилловера норадреналина на 42%. Полученные результаты подтверждались и данными микронейрографии симпатических нервов - отмечалось уменьшение активности симпатической нервной системы, которое сохранялось через 12 месяцев после процедуры [32].
Что касается результатов доклинических исследований по безопасности, в литературе представлены результаты полугодовых наблюдений: после процедуры отмечается транзиторная местная деэндотелизация с отеком, коагуляцией соединительной ткани и формированием тромба, полное восстановление интимы отмечается через неделю после процедуры, через 6 месяцев отсутствуют какие-либо признаки воспаления [31]. Однако наблюдается до 15-20% фиброза в местах воздействия (в основном медиальная и адвентициальная оболочки), поэтому в клинической практике аппликации радиочастотной энергии рекомендовано выполнять строго по спирали, а не по окружности, чтобы избежать риска возникновения стеноза почечной артерии после процедуры. При этом следует отметить, что основные данные доклинических, а позднее и клинических, были получены преимущественно с использованием устройства Symplicity RDN System (Medtronic, США) (рис. 2).
Таким образом, результаты доклинических исследований показали, что процедура приводит к уменьшению активности симпатической нервной системы и представляется достаточно безопасной. Но насколько хорошо такие многообещающие результаты доклинических исследований транслируются в клиническую практику?
Ренальная денервация: данные клинических исследований
Программа клинических исследований уже достаточно обширна, но основные данные по безопасности и эффективности были получены в ходе двух исследований - Simplicity Hypertension-1 (Simplicity HTN-1) [16-18, 36] и Simplicity Hypertension-2 (Simplicity HTN-2) [37].
Simplicity HTN-1 начиналось с небольшого, нерандомизированного, proof-of-concept исследования [18], которое проводилось в 5 центрах Австралии и Европы и включало 45 пациентов с резистентной АГ (систолическое АД ≥160 мм рт.ст. несмотря на прием, по крайней мере, 3 антигипертензивных препаратов, один из которых диуретик). После получения первых положительных результатов когорта была расширена до 153 пациентов, за счет включения больных, которым процедура выполнялась в 19 центрах США, Европы и Австралии. Первичной конечной точкой служило изменение уровня офисного АД через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев после процедуры.
Исследование Simplicity HTN-2 [37] проводилось по классическим принципам доказательной медицины. Пациенты с резистентной АГ (n=106) рандомизировались в две группы - активного вмешательства (n=52) и контроля (продолжение консервативной терапии, n=54). Через 6 мес (после оценки первичной конечной точки) процедура ренальной денервации была выполнена 35 пациентам из контрольной группы, которую назвали переходной. Первичной конечной точкой было различие в изменении уровня "офисного" систолического АД между группами через 6 месяцев после процедуры.
В оба исследования включались пациенты с уровнем систолического АД ≥160 мм рт. ст. (≥150 мм рт. ст. у больных сахарным диабетом 2 типа) на фоне приема, по меньшей мере, 3 антигипертензивных препаратов, один из которых диуретик (среднее АД у больных участвующих в Simplicity HTN-1 составило 177/101 мм рт. ст. при применении в среднем 4,7 препаратов, а в Simplicity HTN-2 178/97 мм рт. ст. и 5,2 препарата, соответственно). При этом исключались пациенты с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) <45 мл/мин/1,73 м2, с известным поражением почечных артерий.
Суммируя результаты по эффективности можно отметить, что уже через 1 мес после процедуры наблюдается значимое снижение "офисного" систолического и диастолического АД в среднем на 14 и 10 мм рт. ст., а через 6 месяцев в среднем на 22-32/11-12 мм рт. ст., соответственно. На сегодняшний день самыми отдаленными результатами являются данные 36-месячного наблюдения, которые показали сохранение существенного антигипертензивного эффекта (снижение уровня АД на 33/19 мм рт. ст. от исходных значений; р<0,01, n=34) [17].
В ходе наблюдения были выявлены некоторые очень интересные особенности развития антигипертензивного эффекта процедуры. Во-первых, эффект может быть отсрочен во времени и проявляться в течение нескольких недель или месяцев, что отражается в увеличение процента респондеров на процедуру (уменьшение систолического АД>10 мм рт. ст.) в ходе наблюдения. Во-вторых, складывается впечатление, что антигипертензивная эффективность также усиливается с течением времени, что проявляется в более выраженном снижении уровня АД по сравнению с исходными значениями.
Интересно обсудить еще один аспект. Как известно, в последнее время много внимания уделяется не столько периферическому, сколько центральному артериальному давлению, которое, по данным некоторых авторов, обладает большей прогностической значимостью [38]. По результатам исследования ASCOT-BPLA, подисследование CAFE, было показано, что антигипертензивные препараты по-разному воздействуют на центральное аортальное и периферическое АД. Основные претензии были высказаны классу бета-блокаторов, которые, как оказалось, при сравнимой эффективности в отношении периферического АД, не только не снижают центральное аортальное давление, но, по некоторым данным, даже его повышают. β-блокаторы по сути являются симпатолитиками, в то же время от процедуры ренальной денервации мы также ожидаем снижения активности симпатической нервной системы. Поэтому сразу же возникает вопрос, а будет ли данное вмешательство столь же эффективно в отношении центрального аортального давления? Ответ на него был получен в ходе исследования у 21 больного резистентной АГ, которое показало у респондеров не только снижение систолического АД на 16,1% (р<0,01), но и центрального аортального давления на 18,3% (р<0,01), индекса аугментации на 19,2% (р<0,02) и скорости распространения пульсовой волны на 13,7 (р<0,05) [24]. Таким образом, процедура лишена неблагоприятных воздействий на центральную гемодинамику в отличие от других симпатолитиков.
Существенным опасением в отношении широкого внедрения технологии в клиническую практику стало возможное развитие стеноза почечных артерий вследствие повреждения интимы сосуда в процессе процедуры. Суммируя данные по безопасности можно сказать, что за 3 года наблюдения не возникло опасений в отношении возможного развития стеноза почечной артерии, в том числе и по данным визуализирующих методов, которые показали отсутствие аномалий на всех участках воздействия радиочастотной энергией. Был зарегистрирован один случай прогрессирования уже имеющегося стеноза, один случай гемодинамически незначимого умеренного стеноза. По результатам оценки динамики функции почек существенного снижения рСКФ в течение года после процедуры не отмечалось, также как и электролитных нарушений. Еще одним опасением в отношении процедуры была возможность развития ортостатической гипотензии, которая часто наблюдалась у пациентов после хирургической симпатэктомии. Но по результатам клинических исследований радиочастотная абляция почечных симпатических нервов не приводит к данному осложнению. В целом, полученные на сегодняшний день данные позволяют оценить профиль безопасности процедуры как благоприятный, так как серьезных осложнений не наблюдалось у 98% пациентов (201 из 209).
Таким образом, по результатам исследований Simplicity HTN-1 и Simplicity HTN-2 можно сделать следующий вывод: ренальная денервация у больных резистентной АГ приводит к значимому снижению уровня АД, при этом эффект может быть отсрочен, нарастает с течением времени и сохраняется на протяжении по крайней мере 36 мес. Процедура безопасна, без отдаленных последствий при наблюдении в течение 36 мес.
Однако принять данный вывод возможно только при четком понимании ограничений исследований Simplicity HTN-1 и Simplicity HTN-2. Необходимо помнить, что Simplicity HTN-1 было не рандомизированным исследованием, а в Simplicity HTN-2 не применялись слепление и sham-процедура, поэтому нельзя исключить связанных с этим погрешностей оценки и интерпретации данных.
Возникают сомнения относительно истинной резистентности к антигипертензивной терапии у больных, включенных в исследования. В Simplicity HTN-1 включались больные с непереносимостью лекарственной терапии, за которой иногда прячется плохая приверженность больных лечению. В Simplicity HTN-2 приверженность больных оценивалась в течение 2 нед перед включением по записям принимаемых препаратов, однако нигде не приводятся данные, сколько больных было исключено по причине плохой приверженности. Кроме того, ни в одном из 2 исследований не были обязательными и не были стандартизованы скрининговые обследования для исключения вторичной АГ, которая часто лежит в основе неконтролируемой АГ.
Много вопросов вызывает и антигипертензивная терапия. Она не только не была стандартизована, но и во многих случаях ее можно назвать не оптимальной. Например, только четверть больных принимала антагонисты альдостерона.
В обоих исследованиях в качестве первичной конечной точки использовался офисный уровень АД, суточное мониторирование АД проводилось только некоторым больным, что опять же ставит под сомнение наличие истинной резистентности к антигипертензивной терапии у всех пациентов. Кроме того, антигипертензивная эффективность по данным суточного мониторирования АД оказалась значительно менее впечатляющей, чем по данным офисных измерений, хотя это было и ожидаемо (снижение систолического АД в среднем на 11 мм рт. ст.).
Еще одним очень важным моментом является количество больных прошедших обследования через 1-3 года после процедуры. Например, в Simplicity HTN-1 антигипертензивная эффективность через 1 и 2 года наблюдения проводилась только у 41,8 и 11,8% больных, соответственно, при этом причина выбывания или потери для наблюдения пациентов не приводится. В связи с этим появился еще один тревожный момент, который пока трудно трактовать. Оценка функции почек через 1 год после процедуры не показала существенных изменений рСКФ. Однако данные через 2 года наблюдения доступны только для 10 пациентов (6,5%) - отмечалось снижение рСКФ на 16 единиц. Значимость данного факта мы, скорее всего, поймем только с увеличением времени и количества наблюдений.
Практически все ограничения предыдущих исследований были учтены при разработке дизайна Simplicity HTN-3 (NCT01418261 на сайте http://www.clinicaltrials.gov) - многоцентрового, проспективного, рандомизированного, двойного слепого исследования, которое в настоящее время продолжается в 87 центрах США (включено 530 пациентов). Больные рандомизировались в соотношении 2:1 в группу ренальной денервации или sham-процедуры. Перед включением в обязательном порядке проводился скрининг вторичных форм АГ, у всех пациентов выполнялось СМАД и оценивалась приверженность лечению. Окончание сбора данных для оценки первичной конечной точки было запланировано на март 2013 г., представление первичных результатов в марте 2014 г. Однако 9 января 2014 г. был выпущен пресс-релиз компании Medtronic, что предварительные, еще не опубликованные, результаты говорят о том, что подтверждена безопасность процедуры, но ее эффективность не соответствует цели, намеченной в исследовании, однако будет проведет детальный анализ с последующим представлением результатов. Возможно, более подробная оценка данных полученных в ходе исследования ответит на самые главные вопросы и позволит выделить подгруппу, у которых процедура будет эффективной.
Ренальная денервация: эффекты помимо снижения уровня артериального давления
Повышенная активность симпатической нервной системы является важным звеном патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний почек, синдрома обструктивного апноэ во время сна (СОАС), сахарного диабета, поэтому совершенно не удивительно, что активно проводятся пилотные исследования по возможности применения ренальной денервации по другим показаниям. И в ходе многих из них были получены очень обнадеживающие результаты.
Например, было показано, что у больных резистентной АГ (n=37) через 3 мес после ренальной денервации отмечалось уменьшение уровня глюкозы, инсулина и С-пептида, в то время как в контрольной группе (n=13) изменений данных показателей не регистрировалось [20].
В другом исследовании у 46 пациентов после ренальной денервации наблюдалось уменьшение гипертрофии левого желудочка со значимым улучшением функциональных параметров, включая фракцию выброса и диастолическую функцию [2].
Уже в нескольких исследованиях отмечалось, что у больных СОАС отмечается не только выраженное снижение уровня АД, но и улучшение показателей полисомнографии характеризующих тяжесть синдрома апноэ [39, 40].
Интересные результаты получены в ходе проспективного, радомизированного, двойного слепого исследования для оценки эффективности и безопасности ренальной денервации у больных с систолической сердечной недостаточностью - Renal Denervation In Chronic Heart Failure Study (REACH), которое проводится в Великобритании. Результаты через 6 мес после процедуры показали достоверное улучшение теста с 6-минутной ходьбой без значимого снижения уровня АД [8].
Проведение ренальной денервации вместе с изоляцией легочных вен приводило к уменьшению частоты рецидивов фибрилляции предсердий в течение 12 месяцев наблюдения [30].
В исследовании у 15 больных с хронической болезнью почек 3 и 4 стадии (средняя рСКФ составила 31 мл/мин/1,73 м2) после процедуры отмечалось снижение "офисного" уровня АД, восстановление циркадного ритма с адекватным снижением уровня АД в ночные часы, при этом ухудшения функции почек не наблюдалось. Сообщалось также и о проведении ренальной денервации совместно со стентированием у пациентов с реноваскулярной АГ с хорошим эффектом [13].
Все представленные результаты пилотных исследований свидетельствуют в пользу того, что в будущем, возможно, мы можем ожидать значительного расширения спектра показаний для проведения ренальной денервации.
Критерии отбора на проведение ренальной денервации и наблюдение за пациентами после процедуры
В литературе доступно несколько национальных рекомендаций и согласительных положений различных обществ [4, 21, 39], включая Европейское кардиологическое общество [22], но все они сводятся к одному: на сегодняшний день в обычной клинической практике процедура ренальной денервации показана исключительно для больных резистентной АГ и является ultima ratio для этих пациентов. Отбор пациентов на проведение ренальной денервации можно условно разделить на несколько этапов:
1) Исключение: псевдорезистентности с обязательным проведением суточного мониторирования АД (среднее систолическое АД за сутки >130 мм рт.ст. и среднее систолическое АД за день >135 мм рт.ст.), домашнее измерение АД; исключение вторичных АГ; других причин стойкого повышения АД (избыточное употребление соли, прием препаратов влияющих на повышение уровня АД, ожирение и гиподинамия); плохой приверженности к лечению.
2) Оптимизация: антигипертензивной терапии (адекватные дозы, рациональные комбинации из 3-4 препаратов, обязательно включающие диуретик, антагонист альдостерона). Обязательно повторное суточное моиторирование АД после оптимизации терапии.
Только после того, как модификация образа жизни, оптимизация терапии и исключение других причин неконтролируемого уровня АД не помогут преодолеть резистентность к лечению, можно рассматривать пациента как потенциального кандидата на проведение ренальной денервации и переходить к 3 этапу:
3) Оценка анатомических и функциональных критериев со стороны почечных артерий и почек. Не включать пациентов с множественными почечными артериями, с диаметром основной почечной артерии менее 4 мм или длиной менее 20 мм, со значимым стенозом почечной артерии, с ангиопластикой или стентированием почечных артерий в анамнезе. На сегодняшний день процедуру рекомендуется проводить при рСКФ≥45 мл/мин/1,73 м2 (формула MDRD).
К общим рекомендациям относятся проведение процедуры только в имеющих соответствующий опыт центрах, лучше всего в "hypertension excellence centers" с использованием оборудования, доказавшего свою эффективность и безопасность в клинических исследованиях.
Рекомендации по наблюдению после процедуры представлены в таблице.
Таким образом, на сегодняшний день на проведение ренальной денервации можно направлять пациентов, отвечающих следующим критериям:
Офисное САД ≥160 мм рт.ст. (≥150 мм рт.ст. у пациентов с СД 2) на фоне ≥3 антигипертензивных препаратов в составе рациональной комбинации, в адекватных дозах (включая диуретик). Обязательно проведение суточного мониторирования АД (среднее систолическое АД за сутки > 130 мм рт.ст. и среднее систолическое АД за день > 135 мм рт.ст.).
Исключение всех других причин резистентности к анигипертензивной терапии, модификация образа жизни.
Нормальная анатомия почечных артерий и рСКФ ≥45 мл/мин/1.73 м2.
Нерешенные вопросы и ограничения
То, что мы знаем, - ограничено,а то, чего мы не знаем, - бесконечно.
Пьер Симон Лаплас
Несомненно, январский пресс-релиз компании вызвал волну обсуждений и споров, особенно с учетом более чем положительных результатов применения ренальной денервации в рандомизированных исследованиях без shamпроцедуры. Однако следует отметить, что и до публикации данного пресс-релиза нерешенных вопросов оставалось очень много и прежде всего они касались критериев эффективности проведения процедуры - не было понятно насколько в каждом конкретном случае радиочастотная абляция была успешна в плане разрушения симпатических нервных волокон, а также не было объяснений, почему не все пациенты отвечают на процедуру и не определены критерии, помимо уровня АД или приема центральных симпатолитиков, способные предсказать антигипертензивный эффект. Одним из основных вопросов остается и долгосрочная эффективность и безопасность с влиянием на жесткие конечные точки. На сегодняшний день мы можем говорить о сохранении эффекта от процедуры на протяжении 36 мес, но, с учетом способности нервных волокон к регенерации, вопрос о долгосрочной эффективности остается открытым, так же как и вопрос о возможности проведения процедуры повторно. Активно обсуждаются вопросы целесообразности процедуры при неосложненной АГ, возможности проведения при различных анатомических аномалиях почечных артерий (двойной, добавочной) и т. д. Совершенствуются технические аспекты процедуры, в частности проводится клиническое исследование с катетером Simplicity (Medtronic, США) нового поколения, который стал мультиполярным, что должно привести к значительному сокращению времени процедуры. Многие компании разрабатывают альтернативные устройства, в которых вместо радиочастотной энергии используются, например, местное введение нейротоксичных препаратов, криоабляция, воздействие ультразвуком. Однако данные рандомизированных контролируемых исследований еще не доступны.
Конечно, нерешенных вопросов еще очень много, мы с нетерпением ожидаем представления результатов исследования Simplicity HTN-3, но это свидетельствует лишь о том, что предстоит большая работа, чтобы окончательно определить место ренальной денервации в лечении наших пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Abramczyk P., Zwoliсska A., Oficjalski P. et al. Kidney denervation combined with elimination of adrenal-renal portal circulation prevents the development of hypertension in spontaneously hypertensive rats // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 1999. - Vol. 26. - P. 32-34.
2. Brandt M. C., Mahfoud F., Reda S. et al. Renal sympathetic denervation reduces left ventricular hypertrophy and improves cardiac function in patients with resistant hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - Vol. 59. - P. 901-909.
3. Calhoun D., Jones D., Textor S. et al. Resistant Hypertension: Diagnosis, Evaluation, and Treatment: A Scientific Statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research // Circulation. - 2008. - Vol. 117. - P. e510-e526.
4. Caulfield M., de Belder M., Cleveland T. et al. Joint UK Societies’ consensus summary statement on renal denervation for resistant hypertension // J. R. Soc. Med. Cardiovasc. Dis. - 2013. - Vol. 2. - P. 2.
5. Ciriello J., Calaresu F. R. Hypothalamic projections of renal afferent nerves in the cat // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 1980. - Vol. 58. - P. 574-576.
6. Cohen S. L. Hypertension in renal transplant recipients: role of bilateral nephrectomy // Br. Med. J. - 1973. - Vol. 3. - P. 78-81.
7. Converse R.L . Jr., Jacobsen T.N ., Toto R.D . et al. Sympathetic over activity in patients with chronic renal failure // N. Engl. J. Med. - 1992. - Vol. 327. - P. 1912-1918.
8. Davies J. E., Manisty C. H., Petraco R. et al. Firstin-man safety evaluation of renal denervation for chronic systolic heart failure: primary outcome from REACH-Pilot study // Int. J. Cardiol. 2013. - Jan. 20. - Vol. 162, N 3. - P. 189-192.
9. DiBona G. F., Kopp U. C. Neural control of renal function // Physiol. Rev. - 1997. - Vol. 77. - P. 175-197.
10. Esler M., Jennings G., Lambert G. Noradrenaline release and the pathophysiology of primary human hypertension // Am. J. Hypertens. - 1989. - Vol. 2. - P. 140S-146S.
11. Grimson K. S., Orgain E. S., Anderson B. et al. Total thoracic and partial to total lumbar sympathectomy, splanchnicectomy and celiac ganglionectomy for hypertension // Ann. Surg. - 1953. - Vol. 138. - P. 532-547.
12. Hering D., Lambert E. A., Marusic P. et al. Substantial reduction in single sympathetic nerve firing after renal denervation in patients with resistant hypertension // Hypertension. - 2013. - Vol. 61. - P. 457-464.
13. Herring D., Mahfoud F., Walton A.S . et al. Renal denervation in moderate to severe CKD // J. Am. Soc. Nephrol. - 2012. - Vol. 23. - P. 1250-1257.
14. Kearney P. M., Whelton M., Reynolds K. et al. Worldwide prevalence of hypertension: a systematic review // J. Hypertens. - 2004. - Vol. 22. - P. 11-19.
15. Kottke F. J., Kubicek W. G., Visscher M. B. The production of arterial hypertension by chronic renal artery-nerve stimulation // Am. J. Physiol. - 1945. - Vol. 145. - P. 38-47.
16. Krum H., Barman N., Schlaich M. et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: durability of blood pressure reduction out to 24 months // Hypertension. - 2011. - Vol. 57. - P. 911-917.
17. Krum H., Schlaich M., Sobotka P. A. et al. TCT-12 longterm follow-up of catheter-based renal denervation for resistant hypertension confirms durable blood pressure reduction // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - Vol. 60: (17_S): doi: 10.1016/j. jacc. 2012.08.017.
18. Krum H., Schlaich M., Whitbourn R. et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study // Lancet. - 2009. - Vol. 373. - P. 1275-1281.
19. Laurent S., Schlaich M., Esler M. New drugs, procedures, and devices for hypertension // Lancet. - 2012. - Vol. 380. - P. 591-600.
20. Mahfoud F., Schlaich M., Kindermann I. et al. Effect of renal sympathetic denervation on glucose metabolism in patients with resistant hypertension: a pilot study // Circulation. - 2011. - Vol. 123. - P. 1940-1946.
21. Mahfoud F., Vonend O., Bruck H. et al. Expert consensus statement on interventional renal sympathetic denervation for hypertension treatment // Dtsch. Med. Wochenschr. - 2011. - Vol. 136. - P. 2418.
22. Mahfoud F., Luscher T., Andersson B. et al. Expert consensus document from the European Society of Cardiology on catheter-based renal denervation // Eur. Heart J. - 2013. - Jul. - Vol. 34, N 28. - P. 2149-2157.
23. Makaritsis K. P., Johns C., Gavras I. et al. Role of alpha (2) -adrenergic receptor subtypes in the acute hypertensive response to hypertonic saline infusion in anephric mice // Hypertension. - 2000. - Vol. 35. - P. 609-613.
24. Mortensen K., Franzen K., Himmel F. et al. Catheter-based renal sympathetic denervation improves central hemodynamics and arterial stiffness: a pilot study // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). - 2012. - Vol. 14, N 12. - P. 861-870.
25. Osborn J. L., DiBona G. F., Thames M. D. Beta-1 receptor mediation of renin secretion elicited by low-frequency renal nerve stimulation // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1981. - Vol. 216. - P. 265-269.
26. Page I. H., Heuer G. J. A surgical treatment of essential hypertension // J. Clin. Invest. - 1935. - Vol. 14. - P. 22-26.
27. Parati G., Esler M. The human sympathetic nervous system: Its relevance in hypertension and heart failure // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33. - P. 1058-1066.
28. Passmore J. C., Joshua I. G., Rowell P. P. et al. Reduced alpha adrenergic mediated contraction of renal preglomerular blood vessels as a function of gender and aging // J. Cell. Biochem. - 2005. - Vol. 96. - P. 672-681.
29. Peet M. M. Hypertension and its surgical treatment by bilateral supra diaphragmatic splanchnicectomy // Am. J. Surg. - 1948. - Vol. 75. - P. 48-68.
30. Pokushalov E., Romanov A., Corbucci A. et al. Randomized comparison of pulmonary vein isolation with versus without concomitant renal artery denervation in patients with refractory symptomatic atrial fibrillation and resistant hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - Vol. 60, N 13. - P. 1163-1170. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22958958
31. Rippy M. K., Zarins D., Barman N. C. et al. Catheter-based renal sympathetic denervation: chronic preclinical evidence for renal artery safety // Clin. Res. Cardiol. - 2011. - Vol. 100. - P. 1095-1101.
32. Schlaich M. P., Sobotka P. A., Krum H. et al. Renal sympathetic-nerve ablation for uncontrolled hypertension // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 361. - P. 932-934.
33. Smith H. W. Hypertension and urologic disease // Am. J. Med. - 1948. - Vol. 4. - P. 724-743.
34. Smithwick R.H ., Thompson J.E . Splanchnicectomy for essential hypertension; results in 1266 cases // JAMA. - 1953. - Vol. 152. - P. 1501-1504.
35. Sobotka P. A., Mahfoud F., Schlaich M. P. et al. Sympathorenal axis in chronic disease // Clin. Res. Cardiol. - 2011. - Vol. 100. - P. 1049-1057.
36. Symplicity HTN-1 Investigators. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: durability of blood pressure reduction out to 24 months // Hypertension. - 2011. - Vol. 57. - P. 911-917.
37. Symplicity HTN-2 Investigators. Renal sympathetic denervation in patients with treatment resistant hypertension (The SymplicityHTN-2 Trial): a randomised controlled trial // Lancet. - 2010. - Vol. 376. - P. 1903-1909.
38. Vlachopoulos C., Aznaouridis K., O’Rourke M.F . et al. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with central haemodynamics: a systematic review and metaanalysis // Eur Heart J. - 2010. - Vol. 31, N 15. - P. 1865-1871.
39. Witkowski A., Januszewicz A., Imiela J. et al. Percutaneous renal denervation procedures in the treatment of arterial hypertension in Poland: Expert Consensus Statement [English translation] // Kardiologia Polska. - 2011. - Vol. 11. - P. 1208-1211.
40. Witkowski A., Prejbisz A., Florczak E. et al. Effects of renal sympathetic denervation on blood pressure, sleep apnea course, and glycemic control in patients with resistant hypertension and sleep apnea // Hypertension. - 2011. - Vol. 58. - P. 559-565.