Степень соответствия госпитализированных пациентов с фибрилляцией предсердий критериям включения в клинические исследования с прямыми оральными антикоагулянтами

• Починка Илья Григорьевич
• Ботова Светлана Николаевна
• Линникова Елена Владимировна
• Голубкина Елена Сергеевна
• Телицина Екатерина Владимировна
• Стронгин Леонид Григорьевич

Резюме

Современные рекомендации по применению прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) для профилактики эмболических осложнений фибрилляции предсердий (ФП) базируются на результатах рандомизированных клинических исследований (РКИ). Однако насколько выборка пациентов - участников РКИ отражает генеральную популяцию больных ФП? Известно, что участие в клинических исследованиях ограничивается критериями исключения. В данной работе проведена оценка доли пациентов с характеристиками, ограничивающими участие в РКИ с ПОАК, в популяции больных с ФП, госпитализированных в отделения кардиологического, неврологического и терапевтического профиля в течение 2 последовательных месяцев 2017 г., всего 211 случаев. Выяснилось, что противопоказания к ПОАК имеют 2,4% пациентов, и еще 24,6% больных имеют клинические или лабораторные параметры, соответствующие критериям исключения в исследованиях RE-LY, ROCKET-AF и ARISTOTLE.

Ключевые слова: фибрилляция предсердий, прямые оральные антикоагулянты, рандомизированные клинические исследования, критерии исключения

Фибрилляция предсердий (ФП) - часто встречаемое нарушение сердечного ритма; распространенность ФП у взрослых лиц оценивается на уровне 3% [1]. Клиническое значение ФП в первую очередь определяется повышенным риском эмболических осложнений - около 12% больных с инсультом имеют ФП [2], в популяции пациентов с кардиоэмболическим инсультом в 23,3% случаев фибрилляция предсердий диагностируется впервые [3]. Риск эмболических осложнений может быть существенно снижен за счет применения оральных антикоагулянтов (ОАК). Использование ОАК, в свою очередь, сопровождается повышенным риском геморрагических осложнений. Поэтому современные рекомендации по назначению ОАК для профилактики тромбозов при ФП основаны на оценке баланса между риском эмболических и геморрагических осложнений.

Доказательства эффективности и безопасности ОАК следуют из результатов рандомизированных клинических исследований (РКИ). Применение варфарина при ФП, по данным метаанализа РКИ, приводит к снижению риска ишемического инсульта на 70% по сравнению с плацебо [относительный риск (ОР) 0,3; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,19-0,48] [4]. Исследования с прямыми оральными антикоагулянтами (ПОАК) продемонстрировали дополнительное снижение риска инсульта или эмболических осложнений на 19% по сравнению с варфарином (ОР 0,81; 95% ДИ 0,73-0,91) [5], а также снижение риска геморрагических осложнений (в первую очередь геморрагического инсульта: ОР 0,49; 95% ДИ 0,38-0,64) [5], частота больших кровотечений на фоне ПОАК оценивается на уровне 2,8-5,0 случая на 100 пациенто-лет [6]. На основании результатов таких исследований, как ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation), RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy), ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 48), ROCKET-AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation), и согласно текущим клиническим рекомендациям пациентам с ФП при наличии ≥2 баллов по шкале CHA2DS2-VASc для профилактики эмболических осложнений следует назначать ПОАК при отсутствии к ним прямых противопоказаний [7].

Однако насколько выборка пациентов - участников РКИ отражает генеральную популяцию больных с ФП? Известно, что участие в клинических исследованиях ограничивается критериями исключения. Кроме того, селекция больных обусловлена необходимостью регулярных визитов в исследовательский центр, таким образом больные с ограничением жизнедеятельности, как правило, в РКИ участие не принимают. Очевидно, имеется группа пациентов с ФП, не имеющих прямых противопоказаний к применению ПОАК, но характеризующихся наличием клинических или лабораторных параметров, соответствующих критериям исключения в РКИ (для ясности приведем пример: в исследования с ПОАК не включали пациентов с уровнем гемоглобина <90 г/л, уровнем тромбоцитов <90 тыс. в 1 мкл и т.п.). Отнести результаты РКИ к этой группе пациентов можно только с определенным допущением. Не имеется строгих доказательств того, что у пациентов с анемией (или с другими отклонениями, ограничивающими участие в РКИ) назначение ОАК будет сопровождаться таким же положительным направлением вектора "польза-риск", как у больных, соответствующих клиническому профилю пациентов в исследованиях с антикоагулянтами. В данной работе представлена количественная оценка доли пациентов с характеристиками, ограничивающими участие в РКИ с ПОАК, в популяции больных с ФП, госпитализированных в многопрофильный стационар.

Цель - оценить соответствие госпитализированных пациентов с ФП критериям включения в РКИ с ПОАК.

Материал и методы

Проведено ретроспективное исследование. Анализировали все последовательные случаи госпитализации пациентов с ФП в течение 2 мес 2017 г. в отделения кардиологического, терапевтического и неврологического профиля ГБУЗ Нижегородской области "Городская клиническая больница № 13". Исследуемую группу составили 211 пациентов. Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.

Изучали: 1) долю пациентов, полностью соответствующих критериям включения в РКИ с ПОАК RE-LY, ROCKET-AF и ARISTOTLE (эту подгруппу пациентов назовем "зеленой зоной"); 2) долю больных, имеющих клинические или лабораторные параметры, соответствующие критериям исключения в указанных выше РКИ ("серая зона"); 3) долю больных, имеющих прямые противопоказания к применению ПОАК ("красная зона"); к последним относили цирроз печени класса В и С по Чайлд-Пью и патологию почек с клиренсом креатинина менее <15 мл/мин.

Критерии исключения в исследованиях RE-LY, ROCKET-AF и ARISTOTLE несколько отличались [8-10]. Однако мы не ставили себе задачу сравнить возможность применения ривароксабана, дабигатрана или апиксабана в различных кинических ситуациях, поэтому выбирали наиболее жесткий уровень критериев исключения, который не позволил бы пациенту участвовать ни в одном из 3 РКИ. Поясним на примере: в RE-LY и ARISTOTLE не включали пациентов с уровнем тромбоцитов ≤100 тыс./мм³, а в ROCKET-AF - пациентов с уровнем тромбоцитов ≤90 тыс./мм³. Таким образом, тромбоциты ≤90 тыс./мм³ не позволяли участвовать ни в одном из 3 исследований, поэтому данный уровень мы учитывали в качестве обобщенного критерия исключения. Основные критерии исключения в РКИ с ПОАК представлены в табл. 2.

Среди параметров, соответствующих обобщенным критериям исключения в РКИ, учитывали уровень систолического артериального давления (САД) >180 мм рт.ст., уровень гемоглобина ≤90 г/л, уровень тромбоцитов <90х10⁹ /я, обострение язвенной болезни в последние 30 дней, геморрагический синдром, ишемический инсульт в последние 14 дней, геморрагический инсульт в анамнезе, повышение печеночных трансаминаз >3 нормальных значений, скорость клубочковой фильтрации <25 и >15 мл/мин, хирургическое вмешательство в течение последних 30 дней и желудочное кровотечение в течение 6 мес, необходимость в постоянном применении нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Также учитывали некоторые факторы, которые в очевидном виде не представлены в критериях исключения в протоколах РКИ, но могут быть отнесены к пункту "любое состояние, которое, по мнению исследователя, может представлять угрозу здоровью пациента либо препятствовать выполнению пациентом требований исследования": онкологические заболевания в стадии активного наблюдения или лечения, выраженное ограничение жизнедеятельности (II-III степени) в виде неспособности к самообслуживанию и самостоятельному передвижению.

Данные представлены в виде средних значений ± стандартных отклонений, медиан и интерквартильных интервалов. При оценке корреляции использовали тест ранговой корреляции Спирмана (р), при сравнении количественных данных использовали T-test.

Результаты

Преобладающее число пациентов имели показания к назначению ОАК для профилактики эмболических осложнений: медиана и интерквартильный интервал CHA2DS2-VASc составили 4 [3; 5] балла, причем ≥2 баллов имели 208 (98,6%) пациентов. Уровень HAS-BLED составил 3 [2; 4] балла. Выявлена прямая зависимость между уровнями CHA2DS2-VASc и HAS-BLED, коэффициент корреляции составляет r=0,47 (р<0,001) (рис. 1). Среди 208 больных, имеющих показания к ОАК, доля пациентов с низким геморрагическим риском (HAS-BLED ≤3) составила 37% (76 случаев), доля пациентов с высоким геморрагическим риском (HAS-BLED >3) - 63% (132 случая).

Противопоказания к назначению ПОАК (клиренс креатинина <15 мл/мин, цирроз печени класса B или С по Чайлд-Пью) имели 5 (2,4%) больных. Систолическое АД при поступлении >180 мм рт.ст. наблюдалось в 46 (21,8%) случаях, уровень гемоглобина <90 г/л выявлен у 5 (2,4%) больных, уровень тромбоцитов <90х10⁹ -у 2 (0,9%) больных, обострение язвенной болезни в последние 30 дней - в 11 (5,2%) случаях, геморрагический синдром - в 12 (5,7%) случаях, ишемический инсульт в течение последних 7 дней - в 36 (17,1%) случаях, геморрагический инсульт в анамнезе - в 6 (2,8%) случаях, повышение печеночных трансаминаз >3 нормальных значений - в 4 (1,9%) случаях, клиренс креатинина <25 и >15 мл/мин - в 9 (4,3%) случаях, хирургическое вмешательство в последние 30 дней - в 2 (0,9%) случаях, желудочное кровотечение в течение 6 мес не наблюдалось, онкологические заболевания в стадии активного наблюдения или лечения - в 16 (7,6%) случаях, выраженное ограничение жизнедеятельности (II-III степени) в виде неспособности к самообслуживанию и самостоятельному передвижению - в 15 (7,1%) случаях, частое применение НПВС - в 42 (19,9%) случаях (19,9%) (рис. 2).

С формальной точки зрения 135 (64%) пациентов на момент госпитализации имели 1 или более критериев исключения из РКИ с ПОАК (рис. 3, А). Если не учитывать относительно легко контролируемые или краткосрочные параметры (САД >180 мм рт.ст., частое использование НПВС, недавние ишемический инсульт или хирургическая операция), 52 (24,6%) пациента не соответствовали критериям включения в РКИ (рис. 3, Б). Закономерно, что уровень оценки по шкале HAS-BLED в "серой зоне" оказался достоверно выше, чем у больных "зеленой зоны" - 3,5±1,1 по сравнению с 2,8±1,1 соответственно (р<0,001, T-test).

Во время стационарного лечения 155 пациентам назначены ОАК. Из них в 120 (77%) случаях больных относили к "зеленой зоне", и в 35 (23%) случаях пациенты, получающие ОАК, находились в "серой зоне".

Заключение

Преобладающее большинство (98,6%) госпитализированных пациентов с ФП имеют показания к применению ОАК. При этом абсолютные противопоказания к применению ПОАК имеют только 2,4% больных. И еще практически каждый 4-й пациент относится к "серой зоне", т.е. не соответствует критериям включения в исследования с ОАК. Применение ОАК у пациентов "серой зоны" требует особой осторожности и тщательного последующего наблюдения за ними. Возможно, для оценки безопасности применения ОАК у пациентов "серой зоны" требуется проведение специально спланированных клинических исследований.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Haim M., Hoshen M., Reges O. et al. Prospective national study of the prevalence, incidence, management and outcome of a large contemporary cohort of patients with incident non-valvular atrial fibrillation // J. Am. Heart Assoc. 2015. Vol. 4, N 1. Article ID e001486. doi: 10.1161/JAHA.114.00148.

2. Kishore A., Vail A., Majid A., Dawson J. et al. Detection of atrial fibrillation after ischemic stroke or transient ischemic attack: a systematic review and meta-analysis // Stroke. 2014. Vol. 45, N 2. P. 520-526. doi: 10.1161/STROKEAHA.113.003433.

3. Золотовская И.А., Давыдкин И.Л., Дупляков Д.В. Впервые диагностированная инсульт-ассоциированная фибрилляция предсердий: риски развития неблагоприятных исходов (результаты субанализа когортного исследования АПОЛЛОН) // Архивъ внутренней медицины. 2017. Т. 7, № 5. С. 364-370.

4. Segal J.B., McNamara R.L., Miller M.R. et al. Prevention of thromboembolism in atrial fibrillation. A meta-analysis of trials of anticoagulants and antiplatelet drugs // J. Gen. Intern. Med. 2000. Vol. 15, N 1. P. 56-67.

5. Ruff C.T., Giugliano R.P., Braunwald E. et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials // Lancet. 2014. Vol. 383, N 9921. P. 955-962. doi: 10.1016/ S0140-6736(13)62343-0.

6. Adeboyeje G., Sylwestrzak G., Barron J.J. et al. Major bleeding risk during anticoagulation with warfarin, dabigatran, apixaban, or rivaroxaban in patients with nonvalvular atrial fibrillation // J. Manag. Care Spec. Pharm. 2017. Vol. 23, N 9. P. 968-978. doi: 10.18553/jmcp.2017.23.9.968.

7. Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D. et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS // Eur. Heart J. 2016. Vol. 37, N 38. P. 2893-2962. URL: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw210.

8. Connolly, S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. P. 1139-1151. doi: 10.1056/NEJMoa0905561.

9. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J. et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365. P. 883-891. doi: 10.1056/NEJMoa1009638.

10. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J.V. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365. P. 981-992. doi: 10.1056/NEJMoa1107039.

References

1. Haim M., Hoshen M., Reges O., et al. Prospective national study of the prevalence, incidence, management and outcome of a large contemporary cohort of patients with incident non-valvular atrial fibrillation. J Am Heart Assoc. 2015; 4 (1): e001486. doi: 10.1161/ JAHA.114.00148.

2. Kishore A., Vail A., Majid A., Dawson J., et al. Detection of atrial fibrillation after ischemic stroke or transient ischemic attack: a systematic review and meta-analysis. Stroke. 2014; 45 (2): 520-6. doi: 10.1161/STROKEAHA.113.003433.

3. Zolotovskaya I.A., Davydkin I.L., Duplyakov D.V. Newly diagnosed stroke-associated atrial fibrillation: risk of development of unfavorable clinical outcomes (the results of the subanalysis cohort study APOLLO). Arkhiv vnutrenney meditsiny [The Russian Archives of Internal Medicine]. 2017; 7 (5): 364-70. (in Russian)

4. Segal J.B., McNamara R.L., Miller M.R., et al. Prevention of thromboembolism in atrial fibrillation. A meta-analysis of trials of anticoagulants and antiplatelet drugs. J Gen Intern Med. 2000; 15 (1): 56-67.

5. Ruff C.T., Giugliano R.P., Braunwald E., et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014; 383 (9921): 955-62. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62343-0.

6. Adeboyeje G., Sylwestrzak G., Barron J.J., et al. Major bleeding risk during anticoagulation with warfarin, dabigatran, apixaban, or rivaroxaban in patients with nonvalvular atrial fibrillation. J Manag Care Spec Pharm. 2017; 23 (9): 968-78. doi: 10.18553/ jmcp.2017.23.9.968.

7. Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D., et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016; 37 (38): 2893-962. URL: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw210.

8. Connolly, S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: 1139-51. doi: 10.1056/NEJMoa0905561.

9. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 883-91. doi: 10.1056/NEJMoa1009638.

10. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J.V., et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 981-92. doi: 10.1056/NEJMoa1107039.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)