Антикоагулянт-ассоциированная нефропатия

• Татарский Борис Алексеевич
• Казеннова Наталия Владимировна
• Андреев Денис Анатольевич

Резюме

В многочисленных исследованиях установлено, что лечение пероральным антикоагулянтом антагониста витамина K (варфарином) ассоциировано с ухудшением почечной функции как у пациентов с хроническими болезнями почек, так и без заболеваний почек. Нефропатии, связанные с приемом варфарина, все чаще признаются как новая подкатегория острого почечного повреждения, названного варфарин-ассоциированной нефропатией, с характерной гистологической картиной при биопсии почек. Недавние данные свидетельствуют, что и при лечении прямыми пероральными антикоагулянтами возможно развитие антикоагулянт-ассоциированной нефропатии. В статье представлены случай ривароксабан-ассоциированной нефропатии у пациентки с нормальной функцией почек и обзор литературы, посвященный этой проблеме.

Ключевые слова:пероральный антикоагулянт, варфарин, антикоагулянт-ассоциированная нефропатия

Нефропатия, обусловленная приемом антикоагулянтов, - частое, но недостаточно диагностируемое осложнение антикоагулянтной терапии. Данная нефропатия была описана в 2009 г. и определена как значимое осложнение терапии варфарином. Авторы провели обзор результатов биопсии почек у 9 пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), принимающих варфарин, с необъяснимым острым почечным повреждением (средний уровень креатинина сыворотки - 4,3±0,8 мг/дл) на фоне чрезмерного нарушения свертываемости крови (международное нормализованное отношение, МНО >3,0). При биопсии у пациентов были обнаружены сочетание кровоизлияний в клубочках почек, нарушенной формы эритроцитов и закупоривающих просвет канальцев эритроцитарных цилиндров. Эти специфические гистологические патологические изменения на фоне необъяснимого острого почечного повреждения (ОПП) и чрезмерного антикоагулянтного эффекта привели к введению новой подкатегории ОПП - варфарин-ассоциированной нефропатии (ВАН) [1].

Результаты проведенного ретроспективного исследования когорты из 15 258 пациентов, принимавших варфарин в течение 5 лет, показали, что ВАН возникала у 20,5% пациентов из всей когорты, у 33% пациентов с ХБП и у 16,5% пациентов без ХБП. Диагноз ВАН устанавливали на основании наличия клинических признаков ОПП (увеличение уровня креатинина сыворотки более чем на 0,3 мг/дл) в течение недели, после того как МНО превышало 3,0 [2]. В другом исследовании было отмечено, что ВАН развилась у 24% пациентов с ХБП и 17,4% пациентов без ХБП [3].

Таким образом, ВАН регистрировалась как у больных с наличием ХБП, так и при ее отсутствии. Наличие ВАН сопровождалось увеличением числа случаев поражения почек и повышенной общей смертностью [2].

В последние годы достаточно широко стали использоваться пероральные антикоагулянты, не связанные с витамином K, или прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), ингибирующие отдельные ферменты каскада свертывания крови [4]. Имеющиеся в настоящее время препараты включают ингибиторы фактора IIa (дабигатран) и фактора Xa (апиксабан, ривароксабан, эдоксабан). Все ПОАК имеют предсказуемое соотношение доза/эффект, что улучшает профиль безопасности. Вследствие предсказуемой фармакокинетики ПОАК могут применяться без необходимого рутинного мониторинга. В то же время выявление чрезмерного антикоагулянтного эффекта при приеме ПОАК может быть достаточно сложным [5].

В последние годы появились отдельные сообщения о случаях антикоагулянт-ассоциированной нефропатии (ААН), возникших на фоне приема ПОАК: дабигатрана [6, 7], апиксабана [8], ривароксабана [9, 10]. Вместе с тем эти отдельные сообщения о связи ПОАК и нефропатии, как правило, отмечались у пациентов с исходно существующей ХБП. Так, из 3 случаев, описывающих доказанное биопсией ОПП, вызванное клубочковым кровотечением, у пациентов, получающих лечение дабигатраном этексилатом, в 2 случаях имелась ранее недиагностированная IgA-нефропатия.

В данной статье представлен клинический случай развития ААН на фоне приема ривароксабана у пациента с фибрилляцией предсердий (ФП) и нормальной функцией почек, а также обзор возможных механизмов развития ААН. Это может представлять определенный интерес, поскольку в литературе описаны лишь единичные случаи ривароксабан-ассоциированного интерстициальный нефрита [11], но не отмечены случаи ААН, связанные с приемом ривароксабана у пациентов с нормальной функцией почек.

Клиническое наблюдение

Женщина, 49 лет, с анамнезом артериальной гипертензии: в течение нескольких лет постоянно принимает ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (рамиприл - 5 мг) и блокаторы кальциевых каналов (амлодипин - 2,5 мг), артериальное давление (АД) на фоне лечения составляло 130/80-120/70 мм рт.ст. С учетом гиперлипидемии принимает аторвастатин 20 мг. Систематически контролирует уровень АД, липидограмму, сахар крови. В последние 2-3 мес после эмоциональных перегрузок отмечает появление частых приступов неритмичных сердцебиений с частотой 140-160 в минуту, сопровождающихся слабостью, потливостью, нерезким головокружением, паническими атаками. На электрокардиограмме (ЭКГ) в момент тахиаритмии зарегистрирована тахисистолическая форма ФП. Продолжительность приступов составляла 3-5 ч; как правило, они купировались либо самопроизвольно, либо после внутривенного введения раствора новокаинамида сотрудниками скорой помощи. От приема антиаритмических препаратов категорически отказалась. По данным эхокардиографии камеры сердца не расширены, фракция выброса левого желудочка 67%, размер, объем и индекс объема левого предсердия не увеличены. При ультразвуковом исследовании почек выявлены нормальные размеры почек с сохранением кортикомедуллярной дифференцировки. Гормоны щитовидной железы были в норме. Функция почек: креатинин - 84 мкмоль/л, клиренс креатинина (по формуле Кокрофта-Голта) составил 76 мл/мин, расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) по MDRD - 67 мл/мин/1,73м², по CKD-EPI - 84 мл/мин/1,73м², электролиты крови, сывороточный альбумин в норме. Анализ мочи без особенностей. В рамках подготовки к операции радиочастотной абляции аритмогенных зон ФП назначен ривароксабан 20 мг 1 раз в день во время еды и p-адреноблокатор метопролол в начальной дозе 25 мг ежедневно. На 8-й день применения данной терапии появилась выраженная гематурия. При осмотре пациентки АД было 140/85 мм рт.ст., частота пульса - 76 в минуту, температура - 36,4 °С. На ЭКГ - стойкий синусовый ритм. Физическое обследование без особенностей.

Лабораторные данные: концентрация гемоглобина крови - 124 г/л, гематокрит - 38%, нормальное количество лейкоцитов и тромбоцитов. Креатинин сыворотки составил 170 мкмоль/л, клиренс креатинина (по формуле Кокрофта-Голта) - 38 мл/мин, рСКФ по MDRD - 30 мл/мин/1,73м², по CKD-EPI - 34 мл/мин/1,73 м². Содержание электролитов, сывороточного альбумина без динамики в сравнении с предыдущими результатами. Анализ мочи: прозрачность неполная, относительная плотность - 1025, кислотность мочи - 6,0, протеинурия - 420 мг/24 ч, эритроцитурия - 5000 в поле зрения. Диурез составил <0,5 мл/кг в минуту за 12 ч. Было высказано предположение о развитии на фоне приема ривароксабана ОПП II стадии на основании критериев, изложенных в клинических практических рекомендациях KDIGO по острому почечному повреждению (уровень креатинина в сыворотке крови в 2,0-2,9 раза выше исходного, а объем выделяемой мочи <0,5 мл/кг в минуту за 12 ч) [12]. Препарат был отменен; через 3 дня кровотечение самостоятельно прекратилось, анализ мочи без выраженных отклонений. При дальнейшем наблюдении параметры, характеризующие нарушения фильтрационной функции почек, имели тенденцию к ухудшению, но затем постепенно нормализовались и к 23-му дню наблюдения не отличались от исходных. Проведенные обследования позволили исключить пре- и постренальные причины ОПП. Дополнительные исследования - антинуклеарные антитела, анти-ДНК, комплемент (С3, С4, СН50), антигломерулярные антитела к основной мембране нормальные. После полной нормализации состояния по рекомендации нефролога проведена биопсия почек, которая подтвердила диагноз ААН, вероятнее всего, обусловленной приемом ривароксабана (рис. 1). За период наблюдения при многосуточном мониторировании ЭКГ эпизодов ФП не зарегистрировано. Пациентка повторно осмотрена через 6 и 12 мес: нарушений фильтрационной функции почек не отмечено, пароксизмы ФП возникают редко (1-2 раза в 3 мес), для купирования использовалась стратегия "таблетка в кармане" препаратом класса IC пропафенон.

Учитывая низкий риск развития инсульта (по шкале CHA2DS2VASc 2 балла, из них 1 балл - женский пол), решено было воздержаться от назначения антикоагулянтов. При дальнейшем наблюдении у пациентки отмечалось учащение приступов ФП, неэффективность постоянного приема антиаритмических препаратов, что послужило поводом для проведения радиочастотной абляции аритмогенных зон ФП. Был назначен апиксабан в суточной дозе 10 мг; через 3 мес после вмешательства приступы ФП не регистрируются, антикоагулянт отменен. Показатели, характеризующие фильтрационную функцию почек, без особенностей.

Представленное клиническое наблюдение подтверждает, что ААН может быть осложнением антикоагулянтной терапии у пациентов с нормальной функцией почек. Представляется, что наиболее мощным фактором риска ААН является ХБП, но возраст, сахарный диабет, сердечная недостаточность и гипертензия также являются независимыми предикторами повышенного риска ААН [13]. В представленном клиническом случае невозможно определенно судить о наличии факторов риска, способствующих увеличению гипокоагулянтного эффекта ривароксабана. Вместе с тем общим для всех случаев вызванного приемом антикоагулянтами внутриклубочкового кровоизлияния при ОПП, остается вопрос: вызывается ли внутриклубочковое кровоизлияние исключительно чрезмерной антикоагулянтной активностью или для этого необходимо анатомическое нарушение клубочкового барьера, как это происходит при IgA-нефропатии или болезни базальной мембраны.

Хотя возникновение нефропатии на фоне приема варфарина или ПОАК, наверное, возможно, имеется много нерешенных вопросов в отношении частоты возникновения и патогенеза. Большинство исследований были ретроспективными, предполагаемый диагноз устанавливался на основании повышения уровня сывороточного креатинина, снижения рСКФ, кровотечения. Такой предположительный подход может быть неточным, поскольку диагноз не подтвержден при биопсии почек: пациентов с коагулопатией часто не подвергают биопсии из-за опасений повышенного риска кровотечений. Вместе с тем скудность данных биопсии требует оценивать эти результаты с осторожностью, а главное - с учетом других факторов. Так, спонтанная атероэмболическая болезнь является еще одной причиной ОПП, связанной с приемом ПОАК, а микрососудистая кальцификация, пролиферация интимы и сосудистые микротромбы также могли бы быть потенциальными альтернативными причинами ОПП при приеме варфарина [14].

Макроскопическая патофизиология ААН хорошо известна. В литературе имеются обширные сведения, связывающие кровоизлияния в клубочки почек и макроскопическую гематурию с развитием ОПП, иногда с негативным исходом в долгосрочной перспективе [15]. Разрушение клубочкового фильтрационного барьера приводит к кровоизлиянию в пространство Шумлянского-Боумена и почечные канальцы. Эритроцитарные цилиндры, формируясь в почечных канальцах, вызывают обструкцию, ишемию и в конечном итоге их облитерацию [16]. Проведенное исследование показало, что базальные мембраны с нарушениями анатомической структуры, подобно выявленным при болезни истонченным и утолщенным базальным мембранам, особенно уязвимы для клубочковых кровоизлияний [17]. Первоначально именно обструкция просвета канальцев почек эритроцитами и сгустками гемоглобина расценивалась как главное связующее звено между поражением канальцев и ОПП. Однако экспериментальные данные показали, что гемоглобин, гем, железо и другие вещества, выделяющиеся из эритроцитов, ответственны за возникновение прямой канальцевой токсичности и повреждения почек, вызванного гематурией [18]. Окислительновосстановительный цикл между состояниями железистого соединения и феррила вызывает оксидативное повреждение, выработку химических радикалов и перекисное окисление липидов [19]. Внеклеточный гемоглобин может снижать запасы оксида азота, вызывая внутрипочечную вазоконстрикцию и ишемию. Более того, внутриканальцевый внеклеточный гемоглобин после выпадения в осадок совместно с белком Тамма-Хорсфалла обтурирует просвет канальцев. Наконец, гем также может косвенно усиливать хроническое повреждение почек, вызывая воспаление и фиброз за счет повышения экспрессии провоспалительных веществ в почках [21].

В противоположность этому молекулярный механизм плохо понятен. Варфарин, снижая активность тромбина, стимулирует группу рецепторов, активируемых протеиназами (PAR-1), участвующих в регуляции эндотелиальной функции, сосудистой проницаемости, миграции лейкоцитов и адгезии [22]. Предполагается, что тромбин играет важную роль в барьерной функции клубочковой фильтрации, а его пониженная активность вследствие антикоагулянтного эффекта (общий путь для варфарина и ПОАК) приводит к барьерным нарушениям клубочковой фильтрации. Новые потенциальные мишени, такие как C-протеин, могут представлять интерес в отношении изучения механизма AАН [16].

Первичное обследование должно включать общий анализ мочи, анализ электролитов мочи и ультразвуковое исследование почек (рис. 2). Наличие гематурии (выраженной или выявляемой при микроскопии) при отсутствии явной причины ОПП делает диагноз ААН весьма вероятным. Однако у значительной доли пациентов с ОПП гематурия не развивается, так что любая необъяснимая ОПП на фоне проведения антикоагулянтной терапии должна рассматриваться как ААН и лечиться соответствующим образом.

При использовании варфарина развитие ВАН следует подозревать у пациентов с ОПП при наличии чрезмерной антикоагуляции (увеличение значений МНО >3). Но, как и при применении ПОАК, окончательный диагноз может быть подтвержден результатами биопсии почек. Однако у пациентов, которые подвергаются антикоагуляции, биопсии обычно не выполняют, по крайней мере первоначально, среди поскольку риск кровотечения достаточно высок. Предполагаемый диагноз нефропатии, обусловленный приемом ПОАК, может быть установлен при исключении клинических признаков и серологических тестов других причин ОПП. Эксперты подчеркивают [6], что среди пациентов, у которых нет другой причины ОПП, предполагаемый диагноз ААН оправдан и исключает, по крайней мере изначально, потребность в биопсии. Тем не менее у пациентов, принимающих ПОАК, как и при использовании варфарина, биопсия почек может быть оправдана, если существует одно из следующих условий.

■ Креатинин сыворотки продолжает увеличиваться или стабильно повышаться относительно базовых величин. Среди большинства пациентов с антикоагулянтной нефропатией сывороточный креатинин немного снижается в течение первых нескольких недель после отмены препарата. Продолжающееся увеличение креатинина предполагает наличие еще одной причины ОПП.

■ Длительно сохраняющаяся гематурия после отмены препарата может свидетельствовать о наличии гломерулонефрита или об изменении толщины клубочковой базальной мембраны. У таких пациентов для уточнения диагноза должна быть проведена биопсия почек.

Адекватное лечение ААН не разработано: принимая во внимание данные о большей частоте применения различных препаратов у пациентов с предположительной AАН, представляется разумным проводить жесткий контроль АД и минимизировать сопутствующую антитромбоцитарную терапию как модифицируемые факторы риска AАН. С учетом необратимости длительного ОПП и ограниченных возможностей лечения лучшим подходом в случае ААН является ее раннее выявление и профилактика. Важнейшей мерой для профилактики нефропатии, связанной с антикоагулянтом, является правильная корректировка дозы последнего. Это особенно важно для пациентов с ХБП, наиболее уязвимых к ААН. Уровень антикоагулянтного эффекта и функцию почек нужно тщательно мониторировать у всех пациентов, получающих антикоагулянтную терапию.

В заключение следует отметить: хотя частота возникновения AАН не была зарегистрирована ни в одном крупном клиническом исследовании или в данных FDA (Food and Drug Administration), ОПП как необходимый компонент ААН возникала практически одинаково часто в группах, получавших ПОАК и варфарин [21]. С учетом скудности долгосрочных результатов в отношении почек, полученных в исследованиях ПОАК, возможно, истинная частота развития AАН остается нераспознанной, поскольку пациенты, принимавшие ПОАК, достаточно часто не выполняли мониторинг. Кроме того, количество долговременных данных пока ограничено.

Целесообразно проведение детальных проспективных и рандомизированных контролируемых исследований с целью четкого определения механизмов, факторов риска ААН и ее последствий.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература/References

1. Brodsky S.V., Satoskar A., Chen J., et al. Acute kidney injury during warfarin therapy associated with obstructive tubula red blood cell casts: a report of 9 cases. Am J Kidney Dis. 2009; 54: 1121-6.

2. Brodsky S.V., Nadasdy T., Rovin B.H., Satoskar A.A., et al. Warfarin-related nephropathy occurs in patients with and without chronic kidney disease and is associated with an increased mortality rate. Kidney Int. 2011; 80 (2): 18-9.

3. An J.N., Ahn S.Y., Yoon C.H., Youn T.J., et al. The occurrence of warfarin-related nephropathy and effects on renal and patient outcomes in Korean patients. PLoS One. 2013; 8 (4): e57661.

4. Husted S., de Caterina R., Andreotti F., et al. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs): no longer new or novel. Thromb Haemost. 2014; 111: 781-2.

5. Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D., et al. 2016 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016; 37 (38): 2893-962.

6. Shafi S.T., Negrete H., Roy P., Julius C.J., et al. A case of dabigatran-associated acute renal failure. WMJ. 2014; 112: 173-5.

7. Escoli R., Santos P., Andrade S., Carvalho F. Dabigatran-related nephropathy in a patient with undiagnosed IgA Nephropathy. Case Rep Nephrol. 2015; 2015: 298261.

8. Brodsky S.V., Mhaskar N.S., Thiruveedi S., Dhingra R., et al. Acute kidney injury aggravated by treatment initiation with apixaban: аnother twist of anticoagulant-related nephropathy. Kidney Res Clin Pract. 2017; 36: 387-392.

9. Kalaitzidis R.G., Duni A., Liapis G., Balafa O., et al. Anticoagulant-related nephropathy: a case report and review of the literature of an increasingly recognized entity. Int Urol Nephrol. 2017; 49: 1401-7.

10. Oliveira M., Lima C., Góis M., Viana H., et al. Rivaroxaban-related nephropathy. Port J Nephrol Hypert. 2017; 31 (3): 212-6.

11. Monahan R.C., Suttorp M.M., Gabreëls B.A. A case of rivaroxaban-associated acute interstitial nephritis. Neth J Med. 2017; 75 (4): 169-71.

12. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl. 2012; 2: 1-138.

13. Brodsky S.V., Collins M., Park E., Rovin B.H., et al. Warfarin therapy that results in an International Normalization Ratio above the therapeutic range is associated with accelerated progression of chronic kidney disease. Nephron Clin Pract. 2010; 115: 142-6.

14. Chang C.C., Liou H.H., Wu C.L., Chang C.B., et al. Warfarin slows deterioration of renal function in elderly patients with chronic kidney disease and atrial fibrillation. Clin Interv Aging. 2013; 8: 523-9.

15. Moreno J.A., Martin-Cleary C., Gutierrez E., et al. AKI associated with macroscopic glomerular hematuria: clinical and pathophysiologic consequences. Clin J Am Soc Nephrol. 2012; 7: 175-184.

16. Ryan M., Ware K., Qamri Z., Satoskar A., et al. Warfarin-related nephropathy is the tip of the iceberg: direct thrombin inhibitor dabigatran induces glomerular hemorrhage with acute kidney injury in rats. Nephrol Dial Transplant. 2014; 29 (12): 2228-34.

17. Brodsky S.V. Anticoagulants and acute kidney injury: clinical and pathology considerations. Kidney Res Clin Pract. 2014; 33 (4): 174-80.

18. Martin C.C., Moreno J.A., Fernandez B., еt al. Glomerular haematuria, renal interstitial haemorrhage and acute kidney injury. Nephrol Dial Transplant. 2010; 25: 4103-6.

19. Tracz M.J., Alam J., Nath K.A. Physiology and pathophysiology of heme: implications for kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2007; 18: 414-20.

20. Moreno J.A., Martin-Cleary C., Gutierrez E., et al. Haematuria: the forgotten CKD factor? Nephrol Dial Transplant. 2012; 27: 28-34.

21. Coughlin S.R. Thrombin signalling and protease-activated receptors. Nature. 2000; 407: 258-64.

22. Wheeler D.S., Giugliano R.P., Rangaswami J. Anticoagulation-related nephropathy. J Thromb Haemost. 2016; 14: 461-7.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)