Антитромбоцитарная терапия у пациентов с фибрилляцией предсердий на фоне острого коронарного синдрома в реальной клинической практике (по данным тотального регистра острого коронарного синдрома по Краснодарскому краю)

• Татаринцева Зоя Геннадьевна
• Космачева Елена Дмитриевна
• Кручинова София Владимировна
• Порханов Владимир Алексеевич

Резюме

Цель работы - оценить у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП), перенесших острый коронарный синдром (ОКС), частоту назначения оральной антикоагулянтной терапии (ОАК) до эпизода ОКС, приверженность пациентов к ОАК спустя 6-24 мес после перенесенного эпизода ОКС, по данным тотального регистра ОКС по Краснодарскому краю. Также была предпринята попытка выявить взаимосвязь объема применяемой антитромботической терапии с развитием геморрагических осложнений. Проведен ретроспективный анализ историй болезни 13 244 пациентов, поступивших в инфарктные отделения всех без исключения населенных пунктов Краснодарского края и включенных в регистр ОКС по Краснодарскому краю с 20 ноября 2015 г. по 20 ноября 2017 г. Из данной когорты у 1204 (9%) пациентов ОКС сопровождался ФП. Из регистра для анализа были взяты пациенты, последовательно поступившие в кардиологические отделения ГБУЗ "Краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.В. Очаповского" Минздрава Краснодарского края с 20 ноября 2015 г. по 20 февраля 2018 г. с диагнозом ОКС, сопровождавшимся одним из типов ФП (пароксизмальной, персистирующей или постоянной). Данную группу составил 201 пациент. Анализ частоты использования антитромботических препаратов у пациентов с ОКС и ФП в регистре по Краснодарскому краю позволил выявить низкую частоту использования ОАК у пациентов с ФП до развития ОКС (10,45%), низкую частоту назначения ОАК после выписки из стационара (62,78%), снижающуюся пропорционально увеличению времени, прошедшему с момента ОКС (52,29%), высокую частоту развития геморрагических осложнений на фоне тройной антитромботической терапии (26,74%).

Ключевые слова: фибрилляция предсердий, острый коронарный синдром, антитромбоцитарная терапия, оральные антикоагулянты, геморрагический синдром

Профилактика инсульта - основная задача при лечении пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) [1]. В Рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) представлена система оценки риска тромбоэмболических осложнений CHA2DS2VASc, которая учитывает застойную сердечную недостаточность, гипертензию, возраст 65-74 или ≥75 лет (риск удваивается), диабет, инсульт (риск удвоен), сосудистые заболевания, возраст и пол (женский) [2]. Данная оценка риска должна проводиться до начала антитромботической терапии. Для оценки риска кровотечения используется шкала HAS-BLED, основанная на наличии гипертензии, аномальной функции почек/печени, инсульта/тромбоэмболии, истории кровотечения, лабильного международного нормализованного отношения (МНО), пожилого возраста (>65 лет) и потребления нар-котиков/злоупотребления алкоголем [3, 4].

В 20% случаев у пациентов с ФП возникает потребность в выполнении чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или операции шунтирования коронарной артерии (АКШ) [5]. Таким образом, в Европе 1-2 млн пациентов с ФП, которые получают терапию оральными антикоагулянтами (ОАК), может потребоваться реваскуляризация миокарда. Исходя из результатов метаанализа с участием 120 566 пациентов с инфарктом миокарда [6], ФП присутствовала в 7,5% случаев и была связана с более высокой 7-дневной летальностью в 5,1% случаев по сравнению с 1,6% для пациентов с сохранным синусовым ритмом. Большинству пациентов с ФП (70-80%) требуется терапия ОАК.

Двойная антитромботическая терапия (ДАТ), состоящая из низкодозовой ацетилсалициловой кислоты (АСК) и ингибиторов P2Y12-рецепторов клопидогрела, прасугрела и тикагрелора, является основной стратегией снижения риска повторения ишемических исходов, особенно в первый год после острого коронарного синдрома (ОКС) [7]. Особое беспокойство, связанное с антитромботическим лечением, вызывают пациенты с ФП и ОКС, потому что у них высок риск сердечнососудистой смертности. В настоящее время данной категории пациентов рекомендована тройная антитромбоцитарная терапия (ТАТ), включающая АСК, клопидогрел и ОАК [8]. Тем не менее распространенность геморрагических осложнений на фоне ТАТ увеличивается пропорционально увеличению продолжительности времени лечения [9, 10].

Оценка рисков кровотечения и тромботических осложнений является ключевым положением, которое клиницисты должны тщательно проанализировать перед принятием решения об объеме антитромботической терапии.

Цели нашего исследования - оценка качества назначения ОАК на амбулаторном и стационарном этапах наблюдения за пациентами для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП, а также оценка приверженности пациентов к данной терапии после выписки из стационара.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ историй болезни 13 244 пациентов, поступивших в инфарктные отделения всех без исключения населенных пунктов Краснодарского края и включенных в регистр ОКС по Краснодарскому краю с 20 ноября 2015 г. по 20 ноября 2017 г. В каждом стационаре Краснодарского края на каждого пациента, поступившего с диагнозом ОКС, заводили регистрационную электронную карту при помощи регистрационной электронной программы Parus.

Критерии включения. В каждом стационаре Краснодарского края в регистр должны были быть включены все последовательно госпитализированные больные с подозрением на один из типов ОКС на момент поступления в стационар:

■ ОКС с подъемом сегмента ST (ОКСпST): ангинозная боль >20 мин, одышка, синкопе, остановка кровообращения и др.; изменения на ЭКГ: элевация сегмента ST ≥1 мм по крайней мере в двух смежных отведениях или предположительно новая полная блокады левой ножки пучка Гиса;

■ ОКС без подъема сегмента ST (ОКСбпST): ангинозная боль в покое >20 мин, прогрессирование стенокардии до III функционального класса (ФК); отсутствие на ЭКГ признаков ОКСпST (отсутствие элевации сегмента ST на ЭКГ);

■ возраст ≥18 лет.

Критерии невключения: инфаркт миокарда, ставший осложнением ЧКВ или АКШ; инфаркт миокарда 2-го типа; возраст до 18 лет.

Участие пациента в регистре не влияло на его ведение в стационаре и подходы к его лечению.

Из данной когорты у 1204 (9%) пациентов ОКС сопровождался ФП. Из регистра для анализа были взяты пациенты, последовательно поступившие в кардиологические отделения ГБУЗ "Научно-исследовательский институт - Краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.В. Очаповского" Минздрава Краснодарского края (Краснодар)с 20 ноября 2015 г. по 20 февраля 2018 г. с диагнозом ОКС, сопровождающимся одним из типов ФП (пароксизмальной, персистирующей или постоянной). Данную группу составил 201 пациент. Оценивали антитромбоцитарную терапию, которую проводили на амбулаторном этапе до поступления в стационар с диагнозом ОКС, а также приверженность пациентов к ней спустя 6-24 мес после выписки из стационара.

Было проведено подысследование группы ОКС + ФП. Спустя 6-24 мес (в зависимости от срока включения в регистр) оценивали приверженность пациентов к тройной антитромбоцитарной терапии (ТАТ), ее эффективность и безопасность. Пациенты, с которыми сохранялась связь после эпизода ОКС и оставшиеся в живых на момент контрольного контакта (таковых оказалось 153), были поделены на 2 группы: 1-я группа - пациенты без геморрагических осложнений (107 чел.) и 2-я группа - с геморрагическими осложнениями (46 чел.). Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Оценку рисков проводили с помощью рекомендованных к применению Европейским обществом кардиологов валидизированных шкал: CHA2DS2VASc (риск тромбоэмболических осложнений при ФП), HAS-BLED (риск кровотечений у пациентов с ФП в течение 1 года).

Оценку кровотечений проводили по классификации геморрагических осложнений при терапии непрямыми антикоагулянтами [11]. В соответствии с ней жизнеугрожающими считались кровотечения, которые привели к нарушениям сердечной и дыхательной деятельности; потребовали проведения хирургического или ангиографического вмешательства; сопровождались двумя из трех нижеперечисленных признаков: 1) снижением систолического АД <90 мм рт.ст.; 2) снижением гематокрита <20%; 3) потерей не менее 3 доз крови; привели к таким необратимым состояниям, как инфаркт миокарда, инсульт, слепота, гемоторакс. Малыми считались любые внутренние кровотечения, которые не требовали госпитализации, дополнительного обследования и лечения (гематурия, геморроидальное кровотечение, подкожные гематомы, носовые, субконъюктивальные кровоизлияния, кровоточивость десен, кровотечение после экстракции зуба, микрогематурия, незначительное появление крови в кале).

Статистическую обработку данных осуществляли с помощью электронных таблиц Excel и пакета прикладных программ Statistica 10. Данные представлены в виде средних величин и среднеквадратичных отклонений (M±SD). Для сравнения независимых групп по количественным признакам в зависимости от количества групп и вида распределения признака применяли параметрический метод t-критерий Стьюдента. Достоверность различий между группами по качественным признакам оценивали с помощью критерия соответствия χ². Статистически значимыми считались различия при значениях двустороннего p<0,05.

Результаты

В исследуемую группу ОКС + ФП был включен 201 пациент, 144 (71,642%) мужчины, 57 (28,358%) женщин. Средний возраст составил 68,084±9,606 года (максимум - 85 лет, минимум - 25 лет). Была проведена оценка риска тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2VASc, средний балл составил 3,333±1,937. При этом средний балл по шкале CHA2DS2VASc для женщин составил 4,94, а для мужчин - 2,73. Данная когорта пациентов имеет минимум 1 балл, начисляемый за наличие сосудистых событий (в данном случае ОКС), и соответственно всем пациентам из исследуемой когорты показано назначение ОАК. Для оценки риска кровотечений была использована шкала HAS-BLED (средний балл по данной шкале составил 2,234±1,091).

Частота использования ОАК у пациентов из группы ОКС + ФП на амбулаторном этапе (до поступления в стационар с эпизодом ОКС) составила 10,45% (21 пациент) (рис. 2).

В нашем исследовании 98,01% пациентов была выполнена диагностическая коронароангиография, по результатам которой 61,19% пациентов проведена реваскуляризация миокарда методом коронарной ангиопластики со стентированием коронарной артерии.

После выписки из стационара выжившим пациентам из группы ОКС + ФП (180 человек) была рекомендована ТАТ (АСК + клопидогрел + ОАК) в 62,778% случаях, в остальных случаях назначалась ДАТ (АСК + клопидогрел в 21,111%, АСК + ОАК в 6,111%, клопидогрел + ОАК в 10,00%). Тем пациентам, которым после выписки из стационара была рекомендована ТАТ, через 1 мес АСК была отменена в 53,10% случаев по причине высокого риска кровотечений (количество баллов по шкале HAS-BLED ≥3), еще через 11 мес был отменен клопидогрел. Остальные 46,90% пациентов на протяжении 12 мес с момента ОКС получали ТАТ с отменой АСК и клопидогрела по истечении данного срока. Пациенты, которым после выписки из стационара была рекомендована ДАТ, получали АСК и/или клопидогрел до 12 мес после эпизода ОКС.

Через 6-24 мес от развития ОКС (в зависимости от срока включения в регистр) выживших пациентов, с которыми удалось сохранить контакт, оценили на предмет приема ОАК. Оказалось, что из 153 пациентов (21 умер в стационаре, 19 - после выписки из стационара, с 8 утерян контакт) продолжили прием ОАК лишь 55,287% пациентов (80 чел.). Частота назначения ОАК при выписке из стационара, а также частота их использования через 6-24 мес от момента развития ОКС у пациентов с ФП и количеством баллов по шкале CHA2DS2VASc >1 представлена в табл. 1.

Говоря об антитромботическом лечении пациентов с ФП в регистре, следует отметить, что очень мало пациентов (10,45%), которым был показан прием ОАК, принимали какой-либо препарат данного класса до развития ОКС. Низкая частота использования ОАК у пациентов с ОКС в реальной российской клинической практике была выявлена и в других исследованиях. Судя по полученным нами данным, частота назначения различных ОАК после выписки из стационара с эпизодом ОКС и сопутствующей ФП составила 62,78%, остальным пациентам антикоагулянт не был назначен в связи с неизвестным состоянием желудочно-кишечного тракта. Этим пациентам в выписном эпикризе было рекомендовано спустя 4 нед от момента ОКС выполнить фибробронхоскопическое исследование (ФГДС) с последующим определением объема антитромбоцитарной терапии.

Спустя 6-24 мес с момента развития ОКС частота назначения ОАК несколько снизилась и составила 52,29%, однако данное снижение было статистически незначимо (р=0,0541). Но отмечена тенденция к достоверно более частому назначению новых ОАК (в частности, дабигатрана) в противовес варфарину. Впрочем, точность этих данных отчасти нивелируется малым числом наблюдений.

По результатам оценки частоты использования ОАК у пациентов с ОКС и ФП в регистре ОКС по Краснодарскому краю выявлено достоверно более частое назначение препарата варфарина после выписки пациентов из стационара, что согласовывается с ранее завершенными исследованиями. Так, по результатам обсервационных исследований варфарин назначался от ¹/з до ¹/2 всех больных с впервые выявленной ФП [12, 13].

Следует отметить, что частота назначения ОАК после выписки из стационара прогрессивно возрастает с 2015 г. по 2018 г., однако частота назначения ОАК в амбулаторных условиях практически не изменилась с течением времени. Так, если в 2015 г. из 14 человек, поступивших в стационар с диагнозом ОКС + ФП, амбулаторно принимали ОАК 2 (14,28%) пациента, то при выписке из стационара ОАК назначен 4 (28,57%) пациентам. В 2016 г. данные показатели составили 3 (4,64%) и 24 (42,11%) пациента из 62 поступивших и 57 выписавшихся живыми из стационара соответственно. В 2017 г. динамика данных показателей имеет тенденцию к возрастанию: из 118 пациентов, поступивших в стационар с диагнозом ОКС + ФП, 13 (11,02%) принимали амбулаторно ОАК и из 102 пациентов, выписавшихся живыми, назначен ОАК при выписке из стационара 79 (77,45%). В 2018 г. сохраняется прирост числа назначений ОАК при выписке из стационара, таким образом, из 7 пациентов, поступивших в стационар с диагнозом ОКС + ФП, 2 (28,57%) получали ОАК амбулаторно и 6 (85,71%) пациентам ОАК назначен при выписке. Динамика назначения ОАК в зависимости от года на амбулаторном этапе и после выписки из стационара по поводу ОКС отражена на рис. 3.

Данная тенденция, вероятно, объясняется повышением доказательной базы снижения риска тромбоэмболических осложнений на фоне приема ОАК и повышением уровня знаний врачей в данной области медицины.

Через 6-24 мес после выписки из стационара было проведено подысследование группы ОКС + ФП и пациенты, оставшиеся в живых на момент телефонного контакта, были поделены на 2 группы: группа с развившимися геморрагическими осложнениями за исследуемый период (46 пациентов; 26,74%) и группа без таковых (107 пациентов; 73,26%). Из 46 пациентов группы ОКС + ФП, у которых случились геморрагические осложнения, только у 13 (28,261%) риск по шкале HAS-BLED ≥3 баллов. Ишемический мозговой инсульт случился у 6 пациентов, из них у 5 пациентов риск тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2VASc ≥2 балла. Таким образом, прогностическая ценность шкал HAS-BLED и CHA2DS2VASc требует дополнительного доосмысливания и анализа.

С целью выявления факторов риска развития геморрагического синдрома проведен анализ демографических и анамнестических данных в сравниваемых группах пациентов, однако достоверных различий не выявлено (табл. 2).

Однозначного ответа на вопрос, какой антиагрегант: АСК или клопидогрел, - должен быть отменен в первую очередь в составе ТАТ при переходе на терапию антикоагулянтом и одним антиагрегантом, нет. Основные консенсусные документы последних лет определяют, что большинство желудочно-кишечных кровотечений, возникших при совместном назначении АСК и клопидогрела, в том числе при проведении ТАТ, в большей степени связаны с АСК [14].

В нашем исследовании независимо от объема и вида антитромбоцитарной терапии геморрагические осложнения в группе ОКС + ФП были сопоставимы. Антитромбоцитарная терапия, которую пациенты получают спустя 6-12 мес после перенесенного эпизода ОКС, представлена в табл. 3.

В большинстве случаев при наличии у пациентов ОКС с ФП в течение нескольких месяцев следует проводить ТАТ. Оптимально подобранная антитромбоцитарная терапия способна снизить риск повторных атеротромботических эпизодов, обеспечить профилактику кардиоэмболических событий при минимальном риске кровотечений. С этой целью при назначении в составе ТАТ варфарина рекомендуется поддерживать международное нормализованное отношение (МНО) в целевом диапазоне 2,0-2,5. При выборе новых ОАК их используют в минимально эффективных дозах (дабигатран 110 мг 2 раза в день, апиксабан 2,5 мг 2 раза в день, ривароксабан 15 мг 1 раз в день). Оптимальным и единственно возможным в настоящее время выбором ДАТ в составе ТАТ является клопидогрел в комбинации с АСК в низких дозах (75-100 мг/сут). Не рекомендуется использовать в составе ТАТ тикагрелор и прасугрел. В нашем исследовании ни в одном случае не использовался тикагрелор или прасугрел.

Обсуждение

В последнее десятилетие значительно повысилась доказательная база снижения риска развития тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП при приеме ОАК. Повышается и осведомленность кардиологов в этой области медицины, что наглядно проиллюстрировано в нашем исследовании, - частота назначения ОАК пациентам с ФП после выписки из стационара по поводу ОКС прогрессивно возрастает с течением времени. Однако остается крайне низкой назначаемость препаратов данной группы пациентам в амбулаторных условиях, что может быть связано как с плохой диагностикой нарушения ритма до эпизода сердечно-сосудистой катастрофы, так и с плохой осведомленностью терапевтов/кардиологов первичного звена о мерах профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП.

Исследования, в которых участвовали пациенты с ФП и которым было выполнено ЧКВ, продемонстрировали повышенный риск развития геморрагического синдрома у пациентов на фоне ТАТ [15, 16]. Несмотря на это, некоторые данные свидетельствуют о том, что у пациентов, получающих ТАТ, дополнительно снижается риск серьезных неблагоприятных сердечных событий, таких как смерть от всех причин, реинфаркт и/или повторная реваскуляризация миокарда [17].

В соответствии с действующими рекомендациями Российского кардиологического общества от 2017 г. по диагностике и лечению ФП рекомендуется короткий период ТАТ (ОАК + АСК + клопидогрел), за которым следует период ДАТ (ОАК + АСК или клопидогрел, предпочтительно до 12 мес после события). Длительность приема ДАТ и ТАТ зависит от риска кровотечения, рассчитанного по шкале HAS-BLED, и от типа стента, используемого при ЧКВ (голометаллический или с лекарственным покрытием). Модифицируемые факторы риска кровотечения следует исправить, чтобы свести их к минимуму. В этом руководстве также упоминается ДАТ с ОАК и клопидогрелом как новая альтернатива ТАТ, основанная на результатах исследования WOEST (What is the Optimal antiplatElet and anticoagulant therapy in patients with oral anticoagulation and coronary StenTing) [18].

Исследование WOEST сравнило безопасность ТАТ (варфарин с клопидогрелом и АСК) с ДАТ (варфарин с клопидогрелом). Это исследование показало, что исключение АСК из схемы лечения значительно уменьшало количество кровотечений и было связано с более низким риском комбинированной вторичной конечной точки, состоящей из летального исхода, реинфаркта миокарда, инсульта, повторной реваскуляризации миокарда и тромбоза стента [18].

Однако в нашем исследовании не выявлено достоверной разницы при развитии геморрагического синдрома в зависимости от объема антитромботической терапии, что, вероятно, связано с малым объемом выборки пациентов.

Выводы

Анализ частоты использования антитромботических препаратов у пациентов с ОКС и ФП в регистре по Краснодарскому краю позволил выявить:

1) низкую частоту использования ОАК у пациентов с ФП до развития ОКС (10,45%);

2) низкую назначаемость ОАК после выписки из стационара (62,78%), которая снижается пропорционально увеличению времени, прошедшему с момента ОКС (52,29%);

3) высокий процент развития геморрагических осложнений на фоне ТАТ (26,74%);

4) не выявлено статистически достоверных различий по частоте развития геморрагических осложнений: а) между пациентами, которым при выписке был назначен ОАК, и теми, кому была назначена только ДАТ; б) между пациентами, которым были и не были назначены ОАК, сочетания ОАК с АСК и ОАК с ДАТ.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература/References

1. Kanagaratnam L., Kowey P., Whalley D. Pharmacological therapy for rate and rhythm control for atrial fibrillation in 2017. Heart Lung Circ. 2017; 26: 926-33. doi: 10.1016/j.hlc.2017.05.134.

2. Mazurek M., Shantsila E., Lane D.A., et al. Guideline-adherent antithrombotic treatment improves outcomes in patients with atrial fibrillation: insights from the community-based Darlington atrial fibrillation registry. Mayo Clin Proc. 2017; 92 (8): Р. 1203-13.

3. Koene R.J., Win S., Naksuk N., et al. HAS-BLED and CHA2DS2-VASc scores as predictors of bleeding and thrombotic risk after continuous-flow ventricular assist device implantation. J Card Fail. 2014; 20: 800-7. doi: 10.1016/j.cardfail.2014.08.010.

4. Apostolakis S., Lane D.A., Buller H., Lip G.Y. Comparison of the CHADS2, CHA2DS2-VASc and HAS-BLED scores for the prediction of clinically relevant bleeding in anticoagulated patients with atrial fibrillation: The AMADEUS trial. Thromb Haemost. 2013; 110: 1074-9. doi: 10.1160/TH13-07-0552.

5. Kralev S., Schneider K., Lang S., et al. Incidence and severity of coronary artery disease in patients with atrial fibrillation undergoing first-time coronary angiography. PloS One. 2011; 6; 24964.

6. Lopes R.D., Pieper K.S., Horton J.R., et al. Short- and long-term outcomes following atrial fibrillation in patients with acute coronary syndromes with or without ST-segment elevation. Heart. 2008; 94: 867-73.

7. Held C., Asenblad N., Bassand J.P., et al. Ticagrelor compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass grafting: PLATO test results (inhibition of platelets and patients). J Am Coll Cardiol. 2011; 57: 672-84. doi: 10.1016 / j.jacc.2010.10.029.

8. Gwyn J.C.V., Thomas M.R., Kirchhof P. Triple antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary intervention: point of view. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2017; 3: 157-62. doi: 10.1093 / ehjcvp / pvx002.

9. Lopes R.D., Rao M., Simon D.N., et al. Triple and double antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation and coronary artery disease. Am J Med. 2016; 129: 592-9. doi: 10.1016 / j.amjmed.2015.12.026.

10. Pareek M., Bhatt D.L., Ten Berg J.M., et al. Antithrombotic strategies for the prevention of long-term serious adverse cardiovascular events in patients with atrial fibrillation who undergo percutaneous coronary intervention. Expert Opin Pharmacother. 2017; 18: 875-83. doi: 10.1080/14656566.2017.1329822.

11. Gorst-Rasmussen A., Lip G.Y., Larsen T.B. Rivaroxaban versus warfarin and dabigatran in atrial fibrillation: comparative effectiveness and safety in Danish routine care. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2016; 25: 1236-44. doi: 10.1002/pds.4034.

12. Lip G.Y.H., Keshishian A., Kamble S., et al. Real-world comparison of major bleeding risk among nonvalvul aratrial fibrillation patients initiated on apixaban, dabigatran, rivaroxaban, or warfarin. Thromb Haemost. 2016; 116: 777-1002. doi: 10.1160/TN16-05-0403.

13. Halvorsen S., Storey R.F., Rocca B., et al. Management of antithrombotic therapy after bleeding in patients with coronary artery disease and/or atrial fibrillation: expert consensus paper of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis. Eur Heart J. 2017; 38 (19): 1455-62. doi: 10.1093/eurheartj/ehw454.

14. Fosbol E.L., Wang T.Y., Li S., et al. Safety and effectiveness of antithrombotic strategies in older adult patients with atrial fibrillation and non-ST elevation myocardial infarction. Am Heart J. 2012; 163: 720-8.

15. Lamberts M., Gislason G.H., Olesen J.B., et al. Oral anticoagulation and antiplatelets in atrial fibrillation patients after myocardial infarction and coronary intervention. J Am Coll Cardiol. 2013; 62: 981-9.

16. Lamberts M., Olesen J.B., Ruwald M.H., et al. Bleeding after initiation of multiple antithrombotic drugs, including triple therapy, in atrial fibrillation patients following myocardial infarction and coronary intervention: a nationwide cohort study. Circulation. 2012; 126: 1185-93.

17. Dewilde W.J., Oirbans T., Verheugt F.W., et al. WOEST study investigators. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet. 2013; 381: 1107-15. doi: 10.1016/S0140-6736(12)62177-1.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)