Лаппаконитина гидробромид (ЛАГБ) - антиаритмический препарат, относящийся к классу IC по классификации Vaughan-Williams [1]. Его антиаритмические свойства определяют широкие возможности в терапии различных нарушений ритма сердца [1, 2], допуская назначение только пациентам без выраженных органических поражений сердца [3]. В преобладающем большинстве случаев целью лечения служит предупреждение повторных эпизодов аритмии, что предполагает длительное непрерывное лечение препаратом. ЛАГБ позволяет решать эту задачу, во-первых, благодаря своей эффективности и, во-вторых, благодаря отсутствию новых побочных эффектов, развивающихся при его длительном применении.
Тем не менее препарат обладает рядом внекардиальных побочных эффектов, связанных с влиянием на центральную нервную систему (ЦНС), не позволяющим у части больных в полной мере добиться желаемого антиаритмического действия или при его достижении продолжить лечение [1, 2]. Они проявляются такими симптомами, как головокружение, диплопия, нарушение координации движений. Все эти побочные действия (ПД) имеют отчетливую связь с дозой препарата, усиливаясь при ее увеличении, что определяет в ряде случаев невозможность достижения антиаритмического эффекта препарата, также зависящего от дозы. Описанная картина делает актуальной и практически значимой задачу поиска путей устранения нежелательных побочных эффектов ЛАГБ, что возможно через изменение лекарственной формы препарата.
ЛАГБ, попадая в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), относительно быстро всасывается, создавая избыточную концентрацию в плазме крови, которая быстро снижается благодаря активному метаболизму в печени и выведению из организма. Именно избыточная концентрация ЛАГБ определяет его побочные действия и преходящий, часто кратковременный их характер.
Указанное выше делает обоснованным предположение о том, что изменение лекарственной формы ЛАГБ в направлении замедления высвобождения действующего вещества из таблетки, приводящее к замедлению всасывания препарата из ЖКТ, приведет к снижению частоты его ВПД и позволит применять более высокие дозы препарата для достижения необходимого антиаритмического эффекта. Одновременно можно получить пролонгированное действие препарата за счет увеличения разовой дозы, что позволит применять его с меньшей кратностью приемов в сутки и обеспечит удобство его использования при длительном лечении.
Данная идея реализована в виде препарата Алла-форте* (фармцентр "ВИЛАР", Россия), представляющего собой таблетированную лекарственную форму ЛАГБ с замедленным высвобождением действующего вещества из таблетки. Доклинические фармакокинетические исследования показали, что после введения Аллафорте® в желудок животных максимальная концентрация лаппаконитина в плазме крови оказывалась почти втрое ниже той, которая достигалась после приема одинаковой дозы
Аллапинина®. В то же время через 24 ч после приема Аллафорте® концентрация ЛАГБ мало отличалась от таковой после приема Аллапинина®.
Цель настоящего исследования - выявить преимущества в плане частоты и выраженности внекардиального действия (ВКД) препарата Аллафорте® перед препаратом Аллапинин® в лечении пациентов с нарушениями ритма сердца. Для решения поставленных задач наиболее приемлемой фармакодинамической моделью признана частая желудочковая экстрасистолия у пациентов без серьезных органических поражений сердца, важнейшим преимуществом которой является возможность количественной оценки выраженности антиаритмического эффекта препарата.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Исследование было спланировано как двойное слепое рандомизированное перекрестное сравнение 3 лекарственных форм ЛАГБ: Аллапинин® в таблетках по 25 мг (АЛП), Аллафорте® в таблетках по 25 мг (АЛФ-25) и по 50 мг (АЛФ-50).
Критерии включения: пациенты обоего пола (женщины с отрицательным тестом на беременность) в возрасте от 18 лет и старше с частой желудочковой экстрасистолией (ЖЭ) (не менее 1000 эктопических импульсов за сутки) при наличии письменного информированного согласия на участие в исследовательском протоколе.
Критериями невключения служили органическая патология сердца (перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, пороки сердца, пролапс митрального клапана с миксоматозной дегенерацией, первичные заболевания миокарда, гипертрофия миокарда левого желудочка с толщиной стенок >1,4 см); наследственные нарушения реполяризации (синдром укороченного интервала QT, синдром Бругада); проаритмическое действие какого-либо антиаритмического препарата в анамнезе; клинически значимые нарушения предсердно-желудочковой и внутрижелудочковой проводимости, зафиксированные на ЭКГ в покое или во время суточного мониторирования ЭКГ; тяжелые сопутствующие заболевания с нарушениями функции внутренних органов; декомпенсированные эндокринные заболевания. Не включали также пациентов, которые продолжали прием антиаритмических препаратов в сроки до 7 дней перед включением в исследование (в случае предшествующего приема амиодарона - 45 сут), а также пациентов, у которых на этапе скрининга при пробном назначении АЛП в дозе 100 мг/сут отсутствовал антиаритмический эффект в отношении ЖЭ, имело место удлинение интервала PQ более 300 мс, QRS более 25% исходного или более 140 мс, проаритмическое действие препарата или продолжение приема АЛП было невозможным в связи с чрезмерной интенсивностью нежелательных побочных явлений.
Исследование состояло из 2 этапов. На этапе скрининга, проходившем в условиях стационара, выполняли лабораторные и инструментальные обследования, которые включали клинический и биохимический анализ крови, анализ мочи и тест на беременность (для всех включенных в исследование женщин). Проводили эхокардиографическое исследование, пробу с физической нагрузкой на тредмиле. Регистрировали ЭКГ в 12 отведениях и проводили суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру. Результаты этих исследований по числу желудочковых эктопических сокращений (ЖЭС) и их градации, длительности интервалов ЭКГ и показателям функции синусового узла в последующем рассматривали как контрольные для оценки действия изучаемых препаратов.
При отсутствии противопоказаний к приему ЛАГБ в условиях открытого протокола назначали Аллапинин® по 25 мг через каждые 6 ч в течение не менее 3 сут. Для оценки действия препарата в последние сутки его приема регистрировали ЭКГ в 12 отведениях и проводили 24-часовое холтеровское мониторирование. По результатам этих исследований окончательно решали вопрос о включении пациентов в исследование.
При определении необходимого числа наблюдений исходили из того, что благодаря спонтанной вариабельности желудочковой эктопической активности повторные многократные оценки действия препарата в группе больных с имеющимся антиаритмическим эффектом лечения выявляют хотя бы однократное его исчезновение у большой пропорции больных, что сильно зависит от длительности наблюдения [4]. Полагали, что в интервале времени, ограниченном 3 нед, при изначальном 100% эффекте случайное его исчезновение может быть определено у 20% пациентов. Таким образом, Delta = 0,2 и Eta = 0,201. Используя парный односторонний тест для 2 пропорций при нулевой гипотезе H0: Delta <0 и принимая α = 0,05 и (1-β) = 0,95, имеем результат n=29 (после округления - 30 пациентов) [Statistica 8.0 (Statsoft Inc., USA)].
На этапе скрининга был обследован 51 пациент. У 4 выявлены критерии невключения в исследование, и 6 пациентов отозвали свое согласие на участие в нем. Из 41 пациента, которым проведено пробное лечение АЛП, антиаритмический эффект достигнут у 31 (75,6%). У 1 пациентки оценить эффект не удалось из-за выраженных побочных действий. Из 9 пациентов с отсутствием эффекта Аллапинина® 1 пациентка с существенным снижением на фоне лечения числа ЖЭС и значительным субъективным улучшением была все же включена в двойное слепое исследование. Таким образом, в эту фазу исследования были включены 32 пациента, демографические и клинические данные которых представлены в табл. 1.
&hide_Cookie=yes)
Второй этап, проводившийся в амбулаторных условиях, - рандомизированное двойное слепое перекрестное сравнение препаратов. Оно предусматривало последовательное назначение каждому пациенту курса лечения каждым из изучаемых препаратов длительностью 7 сут. Аллапинин® назначали по 25 мг через каждые 6 ч, в таком же режиме назначали АЛФ-25, а АЛФ-50 назначали по 50 мг, чередуя через каждые 6 ч прием активного препарата и плацебо. Таким образом, АЛФ-50 назначали с интервалом 12 ч. Последовательность курсовых приемов препаратов определялась в процессе рандомизации, которую осуществляли с учетом равной вероятности выпадения каждой из 6 возможных комбинаций.
В период двойного слепого исследования пациенты могли продолжать прием иных лекарственных препаратов по поводу основного заболевания. Не допускались изменения используемой сопутствующей терапии, в том числе дозировок и замены препаратов на иных представителей той же группы. Не допускали применения в ходе исследования иных, кроме основного лечения, антиаритмических препаратов, в том числе верапамила и дилтиазема даже в целях гипотензивной терапии.
Оценку действия препаратов проводили в последние сутки каждого курса лечения, используя в качестве методов контроля опрос пациентов, ЭКГ в 12 отведениях и 24-часовое холтеровское мониторирование.
При опросе подробно выясняли наличие ВПД, характер их проявлений, частоту развития, время появления после приема препарата и продолжительность каждого из эпизодов за период текущего курса лечения, а также предлагали пациенту оценить интенсивность каждого из этих проявлений по 10-балльной шкале. При этом различали минимальную (1-3 балла), среднюю (4-6 баллов) и максимальную (7-9 баллов) степени выраженности ВПД и их полное отсутствие (0 баллов).
Электрокардиограмму в 12 отведениях регистрировали в период 2-3-го часа после очередного приема препаратов ("пик" действия). Измеряли частоту сердечных сокращений (ЧСС), интервалы PQ, QRS и QT. Измерения проводили вручную по 3 стандартным отведениям ЭКГ при скорости записи 25 мм/с. Проводили не менее 3 повторных измерений, принимая в качестве референтной их среднюю величину. Длительность интервала QT определяли в соответствии с рекомендациями Е. Lepeshkin и В. Surawics [5] в отведении, где данный интервал имел максимальное значение. Коррекцию интервала QT по частоте ритма выполняли по формуле Bazett [6].
Холтеровское мониторирование ЭКГ выполняли с использованием аппаратуры Астрокард® (ЗАО "Медитек", Россия). Контрольное исследование проводили с регистрацией ЭКГ в 12 отведениях с наложением электродов по системе Mazon-Likar, в последующих исследованиях использовали 3-канальную запись в модифицированных ортогональных отведениях. За весь период наблюдения (24 ч) и за каждый его час в полуавтоматическом режиме определяли частоты ритма сердца, количество ЖЭС с выделением числа одиночных эктопических импульсов, парных и пробежек желудочковой тахикардии (3 ЖЭС и более кряду).
Эффективность препарата оценивали по факту подавления желудочковой эктопической активности (эффект-неэффект). Критерием эффекта служило снижение числа ЖЭС на фоне проводимой терапии с уменьшением общего количества ЖЭС на 70% (по сравнению с результатами суточного мониторирования ЭКГ при включении пациента в исследование), парных ЖЭС - на 90% и более, и полное устранение пробежек желудочковой тахикардии (ЖТ) [7]. Критериями аритмогенного действия препарата являлись 4-кратное и более увеличение общего числа ЖЭС, 10-кратное и более увеличение числа парных ЖЭС или пробежек ЖТ либо появление новых более высоких градаций желудочковой эктопической активности [8].
Учитывая перекрестный дизайн исследования, сравнение изучаемых показателей проводили в одной группе с 3 связанными измерениями. При этом в зависимости от результатов теста Колмогорова-Смирнова на нормальность распределения использовали дисперсионный анализ повторных измерений с учетом поправки Bonferroni или тест Friedman. Сравнение пропорций проводили с использованием Q-теста Cochran. При необходимости сравнения показателей во внутригрупповых выборках (анализ влияния очередности назначения препаратов) использовали однофакторный дисперсионный анализ или критерий Краскелла-Уоллиса при числовых данных, а при сравнении пропорций - критерий χ2 для тренда. Влияние фактора времени и очередности назначения препаратов оценивали методом анализа для перекрестного исследования [9]. Значимость различий принимали при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
На этапе двойного слепого исследования 2 пациента выбыли: в одном случае по причине несоблюдения протокола исследования, во втором - в связи с отказом от его продолжения. Оценку эффективности, таким образом, проводили у 30 пациентов, полностью завершивших исследование. Под действием всех 3 препаратов наблюдали резкое снижение числа ЖЭС по сравнению с контрольными значениями (рис. 1, А), которые за 24 ч наблюдения составили для общего числа ЖЭС 10 544 (7043-19 076) (медиана; 95% доверительный интервал), для одиночных ЖЭС - 8029 (4784-11 965), для парных ЖЭС - 9 (2-114) и для пробежек ЖТ - 4,5 (2-1007). Не было отличий ни в абсолютном числе ЖЭС с учетом их оценки отдельно для каждой градации, ни в степени снижения числа ЖЭС по сравнению с контрольным уровнем (табл. 2) при сравнении эффектов 3 лекарственных форм ЛАГБ. Также в каждый час исследования и в разные часы на протяжении суток не было получено различий в числе ЖЭС между 3 лекарственными формами (рис. 1, Б).
&hide_Cookie=yes)
&hide_Cookie=yes)
В то же время у 7 пациентов на разных этапах лечения отмечалось относительное возрастание числа ЖЭС (см. рис. 1, А), за счет чего происходило исчезновение антиаритмического эффекта, имевшегося при вступлении пациентов в фазу двойного слепого исследования. Такое исчезновение эффекта отмечено у 1 пациента на фоне лечения АЛФ-25, у 2 - на фоне АЛФ-50, у 1 - на фоне АЛП и АЛФ-25, у 2 - на фоне АЛП и АЛФ-50 и у 1 - на фоне всех 3 препаратов. В то же время у пациентки с изначально отсутствовавшим эффектом Аллапинина® он проявился на фоне лечения АЛФ-25 и АЛФ-50, но по-прежнему отсутствовал на фоне АЛП. Таким образом, антиаритмический эффект лечения отмечался у 25 пациентов на фоне АЛП (83,3%), у 27 на фоне АЛФ-25 (90%) и у 25 на фоне АЛФ-50 (83,3%). Различия при этом не имели статистической значимости (р=0,56).
Не было значимых различий в показателях антиаритмической эффективности как при сравнении разных препаратов, оказавшихся по рандомизации на одинаковых стадиях очередности двойного слепого назначения, так и при сравнении эффективности каждого из препаратов на разных стадиях очередности. Во всех 3 группах, образуемых парами препаратов, назначаемых последовательно в прямой и обратной очередности, показатели различия эффекта и показатели временного тренда (δ), рассчитанные по величине процентного подавления общего числа ЖЭС, не имели статистической значимости (табл. 3).
&hide_Cookie=yes)
Таким образом, не выявлено различий в антиаритмической эффективности 3 изучавшихся лекарственных форм ЛАГБ, а также влияния на нее последовательности назначения препаратов в двойной слепой стадии исследования.
Длительность интервалов RR не отличалась значимо при измерениях на фоне разных препаратов (табл. 4). Длительность интервалов PQ, QRS, QT и QTc также не имела значимых различий при их сравнении на фоне действия каждого из препаратов (см. табл. 4). Длительность интервала PQ никогда не превышала 240 мс (рис. 2), и не было ни одного случая развития предсердно-желудочковой блокады II степени. Отмечались 6 случаев удлинения комплекса QRS более чем на 25% исходного. У 1 пациентки это происходило на всех 3 препаратах, у 1 пациента - на АЛП и у 2 - на АЛФ-25. Однако в абсолютных значениях величина показателя ни в одном случае не превышала допустимых 140 мс (см. рис. 2).
&hide_Cookie=yes)
&hide_Cookie=yes)
Таким образом, не обнаружено различий между АЛП и АЛФ в 2 режимах его применения по их влиянию на функцию синусового узла, предсердно-желудочкового и внутрижелудочкового проведения, а также на процессы реполяризации желудочков.
В общей сложности 27 пациентов имели хотя бы однократно одно из проявлений побочных действий препаратов. В 24 случаях они возникали на фоне лечения АЛП, в 18 - на фоне АЛФ-25, и у 15 пациентов на фоне лечения АЛФ-50. В последнем случае частота их развития была значимо ниже, чем при назначении АЛП (табл. 5). Побочные действия в виде головокружений, диплопии, атаксии и головной боли своим появлением всегда были привязаны к очередному приему препаратов, отставая от него на 3040 мин, и исчезали через некоторое время (побочные действия с достоверной связью с приемом препаратов). При развитии у одного пациента нескольких из этих ПД они всегда совпадали по времени, причем наибольшую продолжительность имели головокружения. У тех пациентов, у которых головокружения возникали, их продолжительность не отличалась на трех препаратах (см. табл. 5). На фоне приема АЛП число разных проявлений ПД у одного пациента было больше, чем на фоне Аллафорте®, но различия значимы только для пары АЛП против АЛФ-50 (см. табл. 5). ПД у пациентов возникали не после каждого приема препаратов и не каждый день их приема. Пересчитанные на 1-е сутки эпизоды ПД представлены в табл. 5: значимое уменьшение числа эпизодов головокружений и диплопии возникало на фоне АЛФ-25 и АЛФ-50 в сравнении с АЛП, но в отношении атаксии и головной боли различий не выявлено, вероятно, из-за малого числа наблюдений.
&hide_Cookie=yes)
Другим побочным действием изучаемых препаратов служило транзиторное повышение артериального давления (выше 140/85 мм рт.ст.). Оно выявлялось вне устойчивой связи с очередным приемом препаратов у 91,7% пациентов с артериальной гипертензией против 11,1% у нормотоников (р<0,0001) и было расценено как сомнительно связанное с приемом препаратов. В 4 случаях (13,3%) оно зафиксировано при лечении АЛП и в 6 случаях (20,0%) на фоне лечения как АЛФ-25, так и АЛФ-50 (p=0,67).
Степень выраженности побочных эффектов препаратов, основанная на субъективных оценках пациентами степени тяжести болезненных ощущений в баллах, указывает на явные преимущества 2 лекарственных форм Аллафорте® по сравнению с АЛП (см. табл. 5). Одновременно число пациентов с умеренно и тяжело переносимыми (более 3 баллов) побочными действиями значимо меньше на фоне АЛФ-25 и АЛФ-50 по сравнению с АЛП (см. табл. 5).
Изучение влияния последовательности назначения препаратов в условиях перекрестного исследования показывает, что обе пары сравнения, составленные с АЛП, дают разности суммы баллов побочных действий, указывающие на значимо более высокий балл АЛП (табл. 6). При этом показатель временного тренда не имеет статистической значимости ни в одном случае.
&hide_Cookie=yes)
Таким образом, на фоне лечения АЛФ-25 и АЛФ-50 ВПД проявляются с меньшей частотой и в существенно меньшей степени выраженности в сравнении с таковыми на фоне лечения АЛП.
ОБСУЖДЕНИЕ
Предположение об уменьшении частоты и выраженности ВПД ЛАГБ с применением пролонгированной лекарственной формы находит свое подтверждение в настоящем исследовании. Это неудивительно и отражает общее свойство пролонгированных форм лекарственных препаратов. Замедленное поступление в кровоток действующего вещества устраняет чрезмерно высокие пиковые его концентрации в крови, с чем, как правило, связано развитие побочных эффектов лекарственного препарата. Однако здесь важно подчеркнуть, что все это справедливо в отношении зависящих от дозы, т.е. прогнозируемых нежелательных явлений. Для ЛАГБ к таковым относятся влияния на ЦНС в виде головокружения, диплопии, атаксии. Именно в отношении этих симптомов выявляются преимущества использования пролонгированных форм ЛАГБ. Еще одно известное и проявившееся в настоящем исследовании побочное действие ЛАГБ - повышение артериального давления (АД), остается неизменным в частоте своего развития при использовании разных лекарственных форм ЛАГБ.
Природа этого нежелательного явления до настоящего времени остается малопонятной. Ни в одном из исследований гемодинамических эффектов ЛАГБ не было продемонстрировано его непосредственное влияние на артериальное давление (АД) [10, 11]. Напротив, отмечены тенденция к снижению среднего АД и признаки вазодилатирующего действия препарата. В то же время клинический опыт показывает, что на фоне длительного лечения препаратом могут возникать гипертензивные реакции, требующие коррекции гипотензивной терапии или даже отказа от продолжения лечения. В нашем исследовании гипертензия носила транзиторный характер и не имела отчетливой связи с приемом очередных доз препаратов. С другой стороны, она имела тесную связь с основным заболеванием пациентов, проявляясь почти исключительно у больных артериальной гипертензией. Можно предполагать целый ряд механизмов гипертензивного действия ЛАГБ у больных артериальной гипертензией, но до их детального выяснения в специальных исследованиях следует помнить о возможности такого нежелательного явления, которое не устраняется применением пролонгированной формой препарата.
Снижение частоты и степени выраженности внекардиальных побочных эффектов при применении пролонгированных форм ЛАГБ по сравнению с Аллапинином® имеет два важных последствия. Во-первых, большее число пациентов может с успехом применять ЛАГБ для лечения различных форм нарушений ритма сердца. При применении Аллапинина® ограничения, связанные с побочными действиями препарата, касаются около 6% пациентов, у которых возникают непереносимые побочные действия и требуется прекращение лечения [2]. Еще у 30-45% больных, у которых побочные действия умеренно выражены и возможно продолжение лечения, его эффективность оказывается под угрозой как за счет постоянного стремления снизить дозу препарата, что приводит к исчезновению эффекта, так и за счет невозможности при необходимости увеличить дозу для поддержания эффективного лечения. Результаты нашего исследования показывают, что по сравнению с АЛП, лечение которым сопровождается побочными действиями с интенсивностью более 3 баллов в 47% случаев, использование АЛФ-25 и АЛФ-50 уменьшает число таких больных до 13 и 17%, т.е. более чем вдвое.
Во-вторых, применение пролонгированной формы ЛАГБ создает удобство для продолжения длительного лечения, допуская снижение числа приемов препарата в сутки. Результаты лечения АЛФ-50 наглядно демонстрируют такую возможность: антиаритмическая эффективность сохраняется в полной мере, и при этом необычно высокие разовые дозы препарата в 50 мг не проявляются большим числом побочных эффектов по сравнению с более частым приемом вдвое меньшей разовой дозы. Для достижения необходимого антиаритмического эффекта Аллапинина® нередко требуется применение суточных доз, превышающих дозу 100 мг, которая была использована в настоящем исследовании. Его результаты дают все основания полагать, что с использованием пролонгированных форм ЛАГБ возможно достижение таких более высоких доз без развития внекардиальных побочных эффектов и токсических влияний на проводящую систему сердца. Это, однако, требует подтверждения в будущих специальных исследованиях.
Пока, основываясь на результатах проведенного исследования, можно указать, что опасения, связанные с возможным более выраженным влиянием ЛАГБ на проводящую систему сердца при применении пролонгированных форм препарата (кумулятивное действие), не оправдались. Степень выраженности влияния АЛФ-25 и АЛФ-50 на показатели предсердно-желудочковой и внутрижелудочковой проводимости не отличаются от таковых при лечении АЛП.
Итак, в настоящем исследовании в качестве фармакодинамической модели использована желудочковая экстрасистолия, которая благодаря своему перманентному течению и возможностям количественной оценки является наилучшей для фармакодинамических исследований антиаритмических препаратов класса IC. В то же время полученные результаты по выраженности антиаритмической активности препарата, которая неспецифична для отдельных форм аритмий, степени выраженности его влияния на проводящую систему сердца и выраженности побочных эффектов позволяют распространить выводы настоящего исследования применительно к лечению других форм нарушений ритма сердца, для лечения которых показано назначение ЛАГБ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Субъективная переносимость препарата Аллафорте® существенно выше по сравнению со стандартной лекарственной формой ЛАГБ (Аллапинин®) за счет снижения частоты появлений и степени выраженности нежелательных побочных явлений. Аллафорте® сохраняет неменьшую антиаритмическую активность в сравнении со стандартной лекарственной формой, в том числе при режиме назначения 2 раза в сутки. Аллафорте® не приводит к усилению отрицательного влияния на проводящую систему сердца по сравнению со стандартной лекарственной формой ЛАГБ.
Исследование выполнено в соответствии с принципами GCP с разрешения Департамента государственного регулирования по обращению лекарственных средств (№ 379 от 19 июня 2013 г.) и одобрения Комитета по вопросам этики в клинической кардиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии" Минздрава России при спонсорской поддержке ЗАО "Фармцентр ВИЛАР" (Россия).
ЛИТЕРАТУРА
1. Соколов С.Ф., Беляева М.М., Бакалов С.А., Голицын С.П. Сравнительная эффективность и безопасность двух лекарственных форм лаппаконитина гидробромида при желудочковой экстрасистолии у больных без органической патологии сердца // Кардиология. 2017. № 4. С. 45-52
2. Джахангиров Ф.Н., Соколов С.Ф. Новый антиаритмический препарат Аллапинин (фармакология и клиническое применение). Ташкент, 2004.
3. Соколов С.Ф., Джахангиров Ф.Н. Антиаритмический препарат аллапинин: обзор результатов клинического изучения // Кардиология. 2002. № 7. С. 96-102.
4. Reiffel J.A., Ester N.A. M., Waldo A.L. et al. A Consensus report on antiarrhythmic drug use // Clin. Cardiol. 1994. Vol. 17. Р. 103-116.
5. Anderson J.L. et al. Spontaneous variability in ventricular ectopic activity during chronic antiarrhythmic therapy // Circulation. 1990. Vol. 82. P. 830-840.
6. Lepeschkin E., Surawicz B. The measurement of the QT interval of the electrocardiogram // Circulation. 1952. Vol. 6. P. 378-388.
7. Funck-Bretano C., Jalion P. Rate-corrected QT interval: techniques and limitations // Am. J. Cardiol. 1993. Vol. 72, N 26. P. 78B-181B.
8. Lown B., Wolf M. Approaches to sudden death from coronary heart disease // Circulation. 1971. Vol. 44. P. 130-142.
9. Michelson E.L., Morganroth J. Spontaneous variability of complex ventricular arrhythmias detected by long-term electrocardiographic recording // Circulation. 1980. Vol. 61. P. 690-695.
10. Hills M., Armitage P. The two-period cross-over clinical trial // Br. J. Clin. Pharmacol. 1979. Vol. 8. P. 7-20.
11. Асымбекова Э.У., Бунин Ю.А., Померанцев Е.В. и др. Влияние ритмилена и аллапинина на гемодинамику и сократимость миокарда у больных с нарушениями ритма сердца // Кардиология. 1987. № 4. С. 68-71.
12. Кадырова М.М., Соболь Ю.С., Соколов С.Ф. и др. Влияние нового антиаритмического препарата аллапинин на гемодинамику у больных с постоянной формой мерцательной аритмии до и после восстановления синусового ритма // Кардиология. 1990. № 4. С. 87-91.