Сердечная недостаточность (СН) является наиболее распространенной причиной госпитализации и ранней смертности у людей старше 65 лет в развитых странах, оставаясь эпидемией во всем мире. У пациентов с ХСН отмечаются ухудшение функционального статуса, снижение мобильности, прогрессивное увеличение числа обращений в медицинское учреждение и случаев стационарного лечения в отделении неотложной терапии, что приводит к снижению качества жизни [1].
Основными заболеваниями, сопровождающимися возникновением СН в Российской Федерации, являются артериальная гипертензия (АГ) (95,5% случаев), ишемическая болезнь сердца (ИБС) (69,7%) [2], перенесенный инфаркт миокарда или острый коронарный синдром (в 15,3%), сахарный диабет (15,9% случаев). Комбинация ИБС и АГ отмечается у широкого спектра больных ХСН [3]. Среди пациентов с СН встречаются как пациенты с нормальной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) (СН-сФВ составляет >50%), так и со сниженной ФВЛЖ (<40%; СН-нФВ).
Несмотря на достижения в терапии больных с СН, частота повторной госпитализации остается высокой и встречается более чем у 50% пациентов, поступивших в стационар в течение 6 мес после выписки [4]. Для уменьшения признаков и симптомов перегрузки при ХСН и компенсации застойных явлений назначаются диуретики. Ключевым звеном в терапии пациентов с ХСН являются блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Среди них особое место занимают антагонисты минералокортикоидных рецепторов, или другое их название "антагонисты альдостерона", оказывающие в том числе диуретическое действие [5, 6].
ДНК минералокортикоидного рецептора (МР) была выделена в 1987 г. В то время спиронолактон как первый представитель синтетических антагонистов МР на основе стероидов, идентифицированных в доклинических моделях in vivo, уже применялся в практической медицине в течение 30 лет. При этом, как показывают результаты регистров, среди пожилых пациентов с ХСН как с нормальной функцией почек, так и со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) диуретики и спиронолактон использовались чаще ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) [7]. Терапевтическое действие спиронолактона основано на связывании с рецепторами внутриклеточных МР в эпителиальных клетках почек, что приводит к ингибированию действия альдостерона. Последующие десятилетия исследований и разработок Searle & Co., Ciba-Geigy, Roussel Uclaf и Schering AG, направленные на идентификацию II поколения более специфических стероидных антагонистов МР, были основаны на исходной структуре 17-спиронолактона [8].
В настоящее время клиническое применение спиронолактона у пациентов с ХСН не ограничивается только его диуретическим действием. За счет конкурентного антагонизма с альдостероном, обладающим в экспериментальных моделях провоспалительной и фиброзной активностью, исследователи выделяют широкий спектр положительных эффектов препарата. На данный момент существуют работы, оценивающие влияние спиронолактона на уровень артериального давления, толерантность к физической нагрузке и многие другие клинические показатели, определяющие качество жизни и дальнейший прогноз у пациентов с СН. Важным аспектом служит положительное влияние антагонистов МР на демографические и эпидемиологические параметры (риск смертности, частоту госпитализации, в том числе повторную) в ходе их применения, что обусловливает широкое использование препарата среди больных как с СН-нФВ, так и с СН-сФВ.
Так, в клиническом исследовании В. Pitt и соавт. (1999) было продемонстрировано снижение смертности у пациентов с СН со сниженной фракцией выброса <35% на фоне терапии спиронолактоном даже в минимальной дозе 25 мг/сут [9]. Среди 1663 пациентов с СН-нФВ 822 участника получили антагонист МР. Авторы показали, что в группе пациентов с выраженными симптомами ХСН и ФВЛЖ <35%, принимавших спиронолактон в дозе 25 мг дополнительно к стандартной терапии (иАПФ, петлевые диуретики, в некоторых случаях дигоксин), было зарегистрировано 284 (35%) смертельных исхода против 386 (46%) в группе плацебо и стандартной терапии [относительный риск (ОР) смерти - 0,70, доверительный интервал (ДИ) 95%, 0,60-0,82; р<0,001]. Это 30% снижение риска смерти среди пациентов в группе спиронолактона обусловлено замедлением прогрессирования СН и уменьшением случаев внезапной смерти от кардиальных причин. Частота госпитализации вследствие декомпенсации ХСН была на 35% ниже в группе спиронолактона, чем в группе плацебо (ОР госпитализации 0,65, 95% ДИ 0,54-0,77; р<0,001). У пациентов, получавших антагонист МР, отмечалось значительное уменьшение симптомов СН, оцениваемых по функциональному классу (ФК) Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) (р<0,001). Исследование было прекращено досрочно ввиду положительного эффекта спиронолактона на промежуточном этапе анализа, средний период наблюдения составил 24 мес.
В работе S. Hamaguchi и соавт. (2010) обследовано 946 пациентов с СН-нФВ (<40%, средняя ФВЛЖ составила 27,1%) (средний возраст - 66,3 года, 72,2% мужчин), среди которых 435 (46%) участникам назначен спиронолактон при выписке [10]. Применение антагониста МР сопровождалось значительным снижением смертности от всех причин [отношение шансов (ОШ) 0,612, р=0,02] и сердечно-сосудистой смертности (ОШ 0,524, р=0,013).
О. Vardeny и соавт. (2012) в рамках исследования RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) 1658 пациентов с NYHA III-IV ФК и ФВЛЖ <35% были разделены на 2 группы: 1-я группа получала терапию спиронолактоном в дозе 25 мг с последующей титрацией до 50 мг, и 2-я группа - плацебо [11]. Проводилась оценка СКФ по формуле MDRD. Ухудшение почечной функции определялось как 30% снижение СКФ от первоначального значения в течение 12-недельного периода. Результаты показали, что снижение почечной функции (17% в группе лечения спиронолактоном против 7% группы плацебо, р<0,001) ассоциировалось с повышенным риском смерти в группе плацебо (ОШ 1,9, 95% ДИ 1,3-2,6), но не в группе применения антагониста МР (ОШ 1,1, 95% ДИ 0,79-1,5; р=0,009). Риск гиперкалиемии и почечной недостаточности был выше у пациентов с первоначальной почечной дисфункцией и в группе, где СКФ уменьшилась в течение 12 мес, особенно на терапии спиронолактоном, но эффективность лечения препаратом преобладала. Авторы сделали выводы, что положительное воздействие спиронолактона отмечалось в первую очередь у больных со сниженной СКФ. Ухудшение функции почек ассоциировалось с плохим прогнозом, однако назначение антагониста МР снижало риск смерти.
P.H. Lam и соавт. (2017) изучали вопрос повторной госпитализации в течение 30-дневного периода у 1874 пожилых пациентов с СН-нФВ (<35%). В ходе исследования было продемонстрировано, что в группе терапии спиронолактоном частота данного показателя составила 17 против 19% в группе без соответствующего лечения (ОШ 0,92, 95% ДИ 0,64-1,32; р=0,65) [12]. Спиронолактон не ассоциировался с 30-дневной смертностью от всех причин (ОШ 0,84, 95% ДИ 0,38-1,88; р=0,678) или повторной госпитализацией по поводу декомпенсации ХСН (ОШ 0,74, 95% ДИ 0,41-1,31; р=0,301). Эта взаимосвязь оставалась прежней в течение 12 мес последующего наблюдения.
L.H. Lund и соавт. (2013) проспективно проводили анализ риска смертности среди 18 852 пациентов (средний возраст - 71±12 лет, 28% женщин) с NYHA I-IV ФК и ФВЛЖ <40%, в рамках шведского регистра по СН, из них 6551 больной получал спиронолактон [13]. Авторы оценивали выживаемость с помощью регрессии Кокса с поправкой на метод псевдорандомизации. Однолетняя выживаемость составила 83% в группе на терапии спиронолактоном против 84% группы без лечения антагонистом МР (логранговый критерий р<0,001). После поправки на метод псевдорандомизации ОШ для спиронолактона составило 1,05 (95% ДИ 1,0-1,11; р=0,054). Влияние препарата коррелировало с ФК по NYHA (р<0,001). Так, в подгруппе пациентов с NYHA I-II ФК после поправки на метод псевдорандомизации ОШ риска смертности для спиронолактона составило 1,1 (95% ДИ 1,02-1,21; р=0,019).
Авторы пришли к выводу, что применение антагониста МР среди больных СН-нФВ не приводит к уменьшению смертности, однако в подгруппе с NYHA I-II ФК проявлялась эффективность спиронолактона.
Оценку риска смертности на фоне применения спиронолактона проводили у пациентов с СН-сФВ, что продиктовано необходимостью решения вопроса о терапии антагонистами альдостерона в данной популяционной категории.
I.S. Anand и соавт. (2017) выявили, что высокий уровень натрийуретических пептидов (НУП) среди больных СН-сФВ независимо ассоциировался с высоким риском первичной конечной точки в исследовании TOPCAT (ALdosterone Antagonist Therapy for AduLts With Heart FaiLure and Preserved SystoLic Function), включающей смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, остановку сердечной деятельности, госпитализацию вследствие декомпенсации ХСН, которые анализировались непрерывно или по терцилям [14]. Выявлено значительное взаимодействие между влиянием спиронолактона и базовой концентрацией НУП на первичную конечную точку (р=0,017), с большой эффективностью препарата на фоне низких терцилей НУП в сравнении с высокими терцилями.
М. Vaduganathan и соавт. (2018) в исследовании TOPCAT проводили анализ частоты внезапной смерти и случаев успешной реанимации у пациентов с СН-сФВ, которые встречались численно реже в группе, принимающей спиронолактон, по сравнению с больными без соответствующей терапии, однако данные были недостоверны: 1,2 (0,91,7) против 1,6 (1,2-2,2) событий на 100 пациентов-лет (ОШ 0,74, 95% ДИ 0,47-1,16; р=0,19) [15].
В работе К.О. Bonsu и соавт. (2018) назначение спиронолактона у пациентов с СН-сФВ продемонстрировало тенденцию к снижению смертности по сравнению с плацебо (ОР 0,92, 95% ДИ 0,19-1,08; р>0,05) [16].
Согласно уже упоминавшемуся выше исследованию RALES, улучшение выживаемости в группе больных ХСН на терапии спиронолактоном связано со способностью препарата снижать уровень маркеров фиброза (коллагена типа I и III) [17]. По мнению Weber и соавт. (2005), альдостерон способствует внедрению провоспалительных мононуклеарных клеток в миокард [18], в то время как спиронолактон в моделях на животных снижает фиброз ЛЖ и уменьшает обмен маркеров коллагена у пациентов с СН-сФВ [19]. Кроме того, в небольшом экспериментальном исследовании применение спиронолактона сопровождалось не только снижением фиброза ЛЖ, но и улучшением диастолической функции у больных СН-сФВ [20], также улучшение диастолической функции ЛЖ у больных с сохраненной ФВ было показано в исследовании Wojciech KosmaLa и соавт., что приводило к улучшению переносимости физической нагрузки [21].
Таким образом, назначение спиронолактона демонстрирует положительное влияние на прогноз жизни среди пациентов как с СН-нФВ, так и с СН-сФВ. Мы также проанализировали исследования, изучавшие клинические и лабораторно-инструментальные параметры у больных ХСН в ходе использования антагониста альдостерона.
Р. RossignoL и соавт. (2018) обследовали 403 пациента с СН-сФВ и резистентной АГ, среди них по сравнению с группой без АГ были преимущественно женщины с сахарным диабетом (СД), с более высокими ФВЛЖ и индексом массы тела (ИМТ) и низкой концентрацией гемоглобина [22]. Среди больных с резистентной АГ применение спиронолактона приводило к снижению систолического артериального давления (САД): -6,1 (-8,9, -3,3) мм рт.ст. (р<0,001) и диастолического АД (ДАД) -2,9 (-4,6, -1,2) мм рт.ст. (р=0,001) в течение первых 8 мес. Через 4 нед АД контролировалось у 63% пациентов, получающих спиронолактон, против 46% больных на плацебо (р=0,003), с идентичными результатами через 8 нед, 4 и 8 мес.
В работе В. Upadhya и соавт. (2017) оценивалось влияние терапии антагонистом МР на толерантность к физической нагрузке и артериальную жесткость у больных СН-сФВ [23]. Пациенты были рандомизированы на группы: 37 участников к использованию спиронолактона в средней дозе 24,3±2,9 мг/сут против 34 пациентов группы плацебо. Антагонист МР значительно снижал САД и ДАД в покое и при нагрузке. Через 9 мес потребление кислорода при нагрузке (VO2) составило 13,5±0,3 мл/кг в минуту в группе терапии спиронолактоном против 13,9±0,3 мл/кг в минуту группы плацебо (р=0,38). В ходе исследования при сравнении двух групп не отмечено улучшения толерантности к физической нагрузке, качества жизни, снижения массы ЛЖ и артериальной жесткости.
На данный момент рассматривается воздействие спиронолактона на уровень адипокинов (в частности апелина) у пациентов с СН-нФВ. Существует значительная корреляция между избыточной концентрацией альдостерона и измененным уровнем адипокинов в сыворотке. Когда повышается уровень альдостерона в плазме, ткань висцерального жира индуцирует про- и противовоспалительные адипокины. Апелин как один из представителей адипокинов связан с резистентностью к инсулину, сердечно-сосудистыми факторами риска, АГ и ожирением. Апелин является наиболее сильным положительным инотропным агентом (среди всех идентифицированных инотропных маркеров) в нормальном миокарде, при этом с прогрессированием и нарастанием СН у пациентов, особенно при СН-нФВ, концентрация апелина уменьшается [24]. М. Topuz и соавт. (2016) отметили, что при применении спиронолактона в дозе 25 мг/сут и стандартной терапии ХСН уровень апелина-12 в плазме был значительно выше (р<0,001), концентрация NT-proBNP ниже (р<0,001) в группе пациентов с СН-нФВ по сравнению с группой без препарата [25].
А.М. Shah и соавт. (2018) в рамках исследования TOPCAT изучали воздействие антагониста альдостерона на структурные и функциональные показатели миокарда по данным эхокардиографии у 239 больных СН-сФВ (>45%) через 12-18 мес. Автор не обнаружил значимого влияния препарата на указанные выше параметры [26].
Несмотря на положительные эффекты спиронолактона, его применение может иметь некоторые ограничеия. Во-первых, кроме блокады МР препарат частично связывается с рецептором андрогенов, что может сопровождаться возникновением болезненной гинекомастии и импотенции, связь с рецептором прогестерона может сопровождаться нарушением менструального цикла. Во-вторых, назначение антагониста МР потенциально увеличивает риск развития гиперкалиемии, особенно у пациентов со сниженной функцией почек, и в дополнение к проводимой терапии другими блокаторами РААС. Так, в исследовании В. Pitt и соавт. (1999) частота развития гинекомастии или боли в молочных железах отмечались у 10% мужчин, которые принимали спиронолактон, по сравнению с 1% мужчин из группы плацебо (р<0,001) [9]. Частота развития гиперкалиемии была незначительной и сопоставимой в обеих группах больных.
A.S. Desai и соавт. (2018) продемонстрировали результаты исследования TOPCAT, в котором изучалось влияние спиронолактона на риск развития гиперкалиемии у пациентов с СН-сФВ [27]. Среди американской популяции населения назначение препарата увеличивало риск гиперкалиемии (ОР 3,21, 95% ДИ 2,46-4,2; р<0,001) и уменьшало случаи гипокалиемии (ОР 0,43, 95% 0,34-0,55; р<0,001). Применение спиронолактона, сниженная СКФ, высокий уровень калия, СД и низкая концентрация гемоглобина ассоциировались с эпизодами гиперкалиемии, в то время как в группе плацебо низкий уровень калия, молодой возраст, сниженная СКФ и диуретическая терапия способствовали развитию гипокалиемии. Комбинация спиронолактона с иАПФ или антагонистами рецепторов к ангиотензину II приводила к увеличению риска развития гиперкалиемии и предупреждала вероятность возникновения гипокалиемии. Необходимо отметить, что и гипо-, и гиперкалиемия ассоциировались с увеличением риска сердечнососудистой смертности и смертности от всех причин в многофакторном регрессионном анализе Кокса. Авторы пришли к выводу, что назначение антагониста МР требует тщательного контроля уровней калия и креатинина, особенно в группах высокого риска.
В свою очередь, V. Stubnova и соавт. (2017) оценивали применение спиронолактона у 2077 больных в Норвегии из регистра пациентов с СН и почечной дисфункцией (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2), не получавших препарат до включения в исследование [28]. Соотношение количества пациентов на терапии спиронолактоном к группе без соответствующего лечения составило 1:1. Обе группы больных были сопоставимы (средний возраст - 76,7±8,1 года, 66,4% мужчин, СКФ - 46,2±10,2 мл/мин/1,73 м2). Применение спиронолактона приводило к повышению уровня калия (Δ калия 0,31±0,55 против 0,05+0,41 ммоль/л, р<0,001 ммоль/л) и снижению СКФ (ΔСКФ -4,12+12,2 против -0,98±7,88 мл/мин/1,73 м2, р=0,006) в сравнении с группой без терапии препаратом. Через 2 года в группе, получающей спиронолактон, выжили 84% пациента против 73% больных без соответствующего лечения (ОР 0,59, 95% ДИ 0,37-0,92; р=0,02). Авторы подчеркивают, что среди пациентов с СН и почечной дисфункцией на терапии спиронолактоном 2-летняя выживаемость была достоверно выше по сравнению с больными, не получающими антагонист МР, несмотря на ухудшение функциональной активности почек и повышение концентрации калия.
Таким образом, в настоящих рекомендациях по ведению пациентов с СН (ESC 2016) спиронолактон включен в список препаратов, рекомендованных всем больным со сниженной фракцией выброса (ФВЛЖ ≤35%), у которых сохраняются симптомы (несмотря на лечение с использованием иАПФ и β-адреноблокаторов), с целью снижения смертности и числа госпитализаций, обусловленных СН. Кроме того, сохраняется позиция спиронолактона при назначении в комбинации с петлевыми и тиазидными диуретиками в качестве варианта терапии у больных с упорными отеками или недостаточным клиническим ответом при острой СН или декомпенсации ХСН. При лечении пациентов с ХСН спиронолактоном в амбулаторных и стационарных условиях необходимо контролировать лабораторные показатели с целью своевременного выявления возможных побочных эффектов терапии, в частности нарастания почечной недостаточности и развития гиперкалиемии.
В РФ спиронолактон известен под торговым наименованием Верошпирон* (Гедеон Рихтер, Венгрия). Согласно 61-ФЗ от 12.04.2010 (ред. от 28.12.2017) "Об обращении лекарственных средств" ст. 4, под референтным лекарственным препаратом понимается лекарственный препарат, который впервые зарегистрирован в Российской Федерации, качество, эффективность и безопасность которого доказаны на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов и который используется для оценки биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведенного лекарственного препарата. В настоящее время в РФ Верошпирон* является референтным спиронолактоном.
ЛИТЕРАТУРА
1. Yancy C.W., Jessup M., Bozkurt B. et al. 2013 ACCF/ AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // J. Am. Coll. Cardiol. 2013. Vol. 62. Р. e147-e239.
2. Фомин И.В. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что сегодня мы знаем и что должны делать // Рос. кардиол. журн. 2016. № 8. С. 7-13.
3. Беленков Ю.Н., Фомин И.В., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации данные ЭПОХА-ХСН (часть 2) // Журнал сердечная недостаточность. 2006. Т. 7, № 3. С. 3-7.
4. Chun S., Tu J.V., Wijeysundera H.C., Austin P.C. et al. Lifetime analysis of hospitalizations and survival of patients newly admitted with heart failure // Circ. Heart Fail. 2012. Vol. 5. Р. 414-421.
5. Ponikowski P. et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure // Eur. Heart J. 2016. Vol. 37, N 27. Р. 2129-2200.
6. Lainscak M., Pelliccia F., Rosano G. et al. Safety profile of mineralocorticoid receptor antagonists: spironolactone and eplerenone // Int. J. Cardiol. 2015. Vol. 200. Р. 25-29.
7. Yu H., Chang J., Zhong W., Ye P. Characteristics of clinical drugs for elderly chronic heart failure complicated with different degrees of renal insufficiency // Pak. J. Med. Sci. 2018. Vol. 34, N 1. Р. 135-138.
8. Kolkhof P., B rfacker L. 30 years of the mineralocorticoid receptor: mineralocorticoid receptor antagonists: 60 years of research and development // J. Endocrinol. 2017. Vol. 234, N 1. Р. T125-T140.
9. Pitt B., Zannad F., Remme W.J. et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 341. Р. 709-717.
10. Hamaguchi S., Kinugawa S., Tsuchihashi-Makaya M. et al. Spironolactone use at discharge was associated with improved survival in hospitalized patients with systolic heart failure // Am. Heart J. 2010. Vol. 160, N 6. Р. 1156-1162.
11. Vardeny O., Wu D.H., DesaiA., Rossignol P. et al.; RALES Investigators. Influence of baseline and worsening renal function on efficacy of spironolactone in patients with severe heart failure: insights from RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) // J. Am. Coll. Cardiol. 2012. Vol. 60. Р. 2082-2089.
12. Lam P.H., Dooley D.J., Inampudi C. et al. Lack of evidence of lower 30-day all-cause readmission in Medicare beneficiaries with heart failure and reduced ejection fraction discharged on spironolactone // Int. J. Cardiol. 2017. Vol. 227. Р. 462-466.
13. Lund L.H., Svennblad B., Melhus H., Hallberg P. et al. Association of spironolactone use with all-cause mortality in heart failure: a propensity scored cohort study // Circ. Heart Fail. 2013. Vol. 6, N 2. Р. 174-183.
14. Anand I.S., Claggett B., Liu J. et al. Interaction between spironolactone and natriuretic peptides in patients with heart failure and preserved ejection fraction: from the TOPCAT trial // JACC Heart Fail. 2017. Vol. 5, N 4. Р. 241-252.
15. Vaduganathan M., Claggett B.L., Chatterjee N.A. et al. Sudden death in heart failure with preserved ejection fraction: a competing risks analysis from the TOPCAT trial // JACC Heart Fail. 2018 Mar 4. pii: S2213-1779(18)30192-6.
16. Bonsu K.O., Arunmanakul P., Chaiyakunapruk N. Pharmacological treatments for heart failure with preserved ejection fraction-a systematic review and indirect comparison // Heart Fail. Rev. 2018. Vol. 23, N 2. Р. 147-156.
17. Zannad F., Alla F., Dousset B. et al. Limitation of excessive extracellular matrix turnover may contribute to survival benefit of spironolactone therapy in patients with congestive heart failure: insights from the randomized aldactone evaluation study (RALES). Rales Investigators // Circulation. 2000. Vol. 102. Р. 2700-2706.
18. Weber K.T. The proinflammatory heart failure phenotype: a case of integrative physiology // Am. J. Med. Sci. 2005. Vol. 330. Р. 219-226.
19. Deswal A., Richardson P., Bozkurt B. et al. Results of the randomized aldosterone antagonism in heart failure with preserved ejection fraction trial (RAAM-PEF) // J. Card. Fail. 2011. Vol. 17. Р. 634-642.
20. Izawa H., Murohara T., Nagata K. et al. Mineralocorticoid receptor antagonism ameliorates left ventricular diastolic dysfunction and myocardial fibrosis in mildly symptomatic patients with idiopathic dilated cardiomyopathy: a pilot study // Circulation. 2005. Vol. 112. Р. 2940-2945.
21. Kosmala W., Rojek A., Przewlocka-Kosmala M. et al. Effect of aldosterone antagonism on exercise tolerance in heart failure with preserved ejection fraction // J. Am. Coll. Cardiol. 2016. Vol. 68, N 17. Р. 1823-1834.
22. Rossignol P., Claggett B.L., Liu J. et al. Spironolactone and resistant hypertension in heart failure with preserved ejection fraction // Am. J. Hypertens. 2018. Vol. 31, N 4. Р. 407-414.
23. Upadhya B., Hundley W.G., Brubaker P.H. et al. Effect of spironolactone on exercise tolerance and arterial function in older adults with heart failure with preserved ejection fraction // J. Am. Geriatr. Soc. 2017. Vol. 65, N 11. Р. 2374-2382.
24. Szokodi I., Tavi P., Foldes G. et al. Apelin, the novel endogenous ligand of the orphan receptor APJ, regulates cardiac contractility // Circ. Res. 2002. Vol. 91. Р. 434-440.
25. Topuz M., Cosgun M., Akku O. et al. Effect of spironolactone on plasma apelin-12 levels in patients with chronic systolic heart failure // Acta Cardiol. Sin. 2016. Vol. 32, N 6. Р. 690-697.
26. Shah A.M., Claggett B., Sweitzer N.K. et al. Prognostic importance of changes in cardiac structure and function in heart failure with preserved ejection fraction and the impact of spironolactone // Circ. Heart Fail. 2015. Vol. 8, N 6. Р. 10521058.
27. Desai A.S., Liu J., Pfeffer M.A. et al. Incident hyperkalemia, hypokalemia, and clinical outcomes during spironolactone treatment of heart failure with preserved ejection fraction: analysis of the TOPCAT trial // J. Card. Fail. 2018 Mar 20. pii: S1071-9164(18)30099-X. doi: 10.1016/j. cardfail.2018.03.002. [Epub ahead of print]
28. Stubnova V., Os I., Grundtvig M., Atar D. et al. Spironolactone treatment and effect on survival in chronic heart failure patients with reduced renal function: a propensity-matched study // Cardiorenal Med. 2017. Vol. 7, N 2. Р. 128-136.