Сердечная ресинхронизирующая терапия (СРТ) улучшает сократительную способность левого желудочка (ЛЖ), снижает функциональную митральную регургитацию и приводит к обратному ремоделированию ЛЖ [1]. Основные выводы рандомизированных клинических исследований демонстрируют уменьшение функционального класса (ФК) хронической сердечной недостаточности (ХСН) по NYHA, снижение количества госпитализации по поводу прогрессирования ХСН, снижение смертности от ХСН и общей смертности на фоне СРТ [1].
Для отбора пациентов на СРТ используется комбинация параметров: ФК ХСН, длительность комплекса QRS, блокада левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ), фракция выброса (ФВ) ЛЖ [2, 3]. Известно, что в соответствии с настоящими критериями отбора, около трети пациентов не отвечают должным образом на терапию [4, 5]. Наряду с этим существуют суперреспондеры - пациенты с особенно значимым увеличением сократительной функции сердца и выраженным обратным ремоделированием сердца на фоне СРТ [6].
В настоящее время обнаружено множество факторов, ассоциированных с суперответом, например, неишемический генез кардиомиопатии, женский пол, ширина комплекса QRS, наличие БЛНПГ, наличие септального флеша [7, 8].
В ряде исследований было показано, что критерии внутри- и межжелудочковой механической диссинхронии вместе с существующими критериями отбора, использующимися в национальных рекомендациях, являются более точными предикторами клинического ответа на СРТ, чем только существующие критерии [9, 10].
Цель - выявить клинические и морфофункциональные особенности у больных с ХСН и суперответом на СРТ, а также найти возможные предикторы суперответа на СРТ.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Были исследованы 68 пациентов, включенных в Регистр проведенных операций сердечной ресинхронизирующей терапии [11]: 88,2% мужчин, 11,8% женщин (средний возраст - 54,3±8,7 года). У 61,8% пациентов была диагностирована БЛНПГ. 57,4% пациентов имели ишемическую болезнь сердца (ИБС).
Основные критерии для отбора больных: ХСН II-IV
ФК по классификации NYHA, ФВ ЛЖ ≤35%, признаки внутри - и/или межжелудочковой диссинхронии, регистрируемой с помощью 2D- и 3D-эхокардиографии (ЭхоКГ), так же при отборе учитывали ширину комплекса QRS электрокардиограммы [12].
ЭхоКГ выполняли на аппарате фирмы Philips (IE-33, USA). Импульсно-волновую допплерографию потока в выводном тракте ЛЖ использовали для диагностики внутрижелудочковой диссинхронии, о которой свидетельствовало удлинение периода предвыброса из ЛЖ >140 мс. О наличии механической межжелудочковой диссинхронии свидетельствовало удлинение времени межжелудочковой механической задержки >40 мс. Внутрижелудочковую диссинхронию определяли при помощи тканевой допплерографии (TDI) по величине разности интервала между базальными сегментами боковой стенки ЛЖ и межжелудочковой перегородки >60 мс. Измерение ФВ ЛЖ и объемов сердца проводили в 2D-режиме по методу Симпсона [4].
Обследование пациентов проводили исходно перед постановкой кардиостимулятора и при контрольной явке в течение срока наблюдения 53,4±23,4 мес. Все больные находились на медикаментозной терапии в соответствии с действующими рекомендациями [2].
Статистический анализ проводился с помощью пакета прикладных программ IBM SPSS Statistics 23. Результаты представлены в виде M±SD, медиан с интерквартильным размахом в виде 25-й и 75-й процентилей. Данные представлены в абсолютных цифрах или процентах. Для определения нормального/ненормального распределения использовали критерий Колмогорова-Смирнова. Для сравнения количественных величин при их нормальном распределении использовали t-критерий Стьюдента, при ненормальном - критерии Вилкоксона, Манна-Уитни.
При анализе качественных данных в несвязанных группах был использован показатель χ2 Пирсона. Для выявления связей проведен корреляционный анализ Спирмена.
Для выявления предикторов суперответа использовали логистическую регрессию. Для оценки диагностической значимости модели использовали ROC-анализ. За достоверность различий изучаемых параметров принимали уровень p<0,05.
Суперответ был определен как уменьшение конечно-систолического объема (КСО) ЛЖ ≥30% в течение срока наблюдения после имплантации устройства. В соответствии с ответом на СРТ пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа (n=41) с уменьшением КСО ЛЖ ≥30% от исходного (суперреспондеры) и 2-я группа (n=27) - уменьшение КСО ЛЖ <30% (несуперреспондеры). Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1 и 2.
&hide_Cookie=yes)
&hide_Cookie=yes)
РЕЗУЛЬТАТЫ
Исходно группы были сопоставимы по основным клиническим и функциональным характеристикам, но были выявлены статистически значимые различия по полу (см. табл. 1).
Смертность в течение периода наблюдения статистически значимо различалась по группам: в 1-й группе - 12,2%, во 2-й группе - 33,3% (р=0,035).
У суперреспондеров исходно наблюдались более выраженные проявления механической диссинхронии. Так, в 1-й группе период аортального предызгнания и период предызгнания из легочной артерии были достоверно выше (см. табл. 2). В течение периода наблюдения в обеих группах произошло статистически значимое улучшение ЭхоКГ-параметров. Однако при сопоставимых исходных данных наряду с КСО (суперреспондеры) на контрольной явке были выявлены достоверно меньшие значения конечно-диастолического объема (КДО) ЛЖ, конечно-диастолического диаметра (КДД) и конечно- систолического диаметра (КСД) ЛЖ, а также большая ФВ ЛЖ (табл. 2). Кроме этого, средние изменения механической межжелудочковой задержки и периода аортального предызгнания у пациентов 1-й группы были значительно больше, чем у пациентов 2-й группы (см. табл. 2).
При контрольной явке группы были сопоставимы по результатам теста 6-минутной ходьбы (Т6М). При анализе динамики были выявлены статистически значимые различия у пациентов 1-й группы (305,3±99,3 м исходно и 373,5±89,5 м при контрольном исследовании; р<0,001), у пациентов 2-й группы статистически значимых различий не выявлено (300,6±92,2 м исходно и 338,4±123,3 м при контрольном исследовании; р=0,110).
При корреляционном анализе были выявлены связи между значениями, полученными в период аортального предызгнания, с исходными значениями КСД ЛЖ в 1-й группе (r=0,496, р=0,005). Были выявлены связи между средними изменениями механической межжелудочковой задержки с исходными значениями КСД ЛЖ в 1-й группе (r=0,440, р=0,015). Но не выявлено достоверных корреляций при контрольной явке (табл. 3).
&hide_Cookie=yes)
В конце периода наблюдения выживаемость пациентов 1-й группы составила 87,8%, у пациентов 2-й группы - 66,7% (LOG Rank test р=0,014). Кривые Каплана-Мейера, характеризующие выживаемость пациентов в обеих группах, представлены на рис. 1.
&hide_Cookie=yes)
По данным унивариантного анализа, пол пациентов исходно достоверно различался в группах (80,5 муж, % и 100 муж, %; р=0,015). Инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе имел тенденцию к достоверному различию в группах (37,7% и 55,5%; р=0,051), но по данным мультивариантного анализа не имел независимой связи с суперответом.
По данным логистической регрессии, период аортального предызгнания [отношение шансов (ОШ) 1,018; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,002-1,034; р=0,024)] и период предызгнания из легочной артерии (ОШ 1,034; 95% ДИ 1,005-1,063; р=0,023) имели независимую связь с суперответом. При проведении ROC-анализа чувствительность и специфичность данной модели в предсказании суперответа на СРТ составили 66,7% и 70,0% соответственно. Площадь под кривой (AUC) была равна 0,749 (р=0,001), что соответствует хорошему качеству предсказательной модели (рис. 2).
ОБСУЖДЕНИЕ
В настоящее время не сформировалось единого мнения об определении понятия "суперреспондер" и о сроке наблюдения, при котором необходимо оценивать суперответ [13-15]. В нашем исследовании срок наблюдения составил 53,4±23,4 мес, а суперответ был определен как уменьшение КСО ≥30% [6, 15].
Несмотря на разные критерии суперответа и сроки ответа во всех исследованиях пациенты с суперответом демонстрировали лучшие выживаемость и динамику клинических, функциональных показателей и более значимый прирост ФВ ЛЖ [15]. В основном такой эффект реализовался за счет пациентов с БЛНПГ и широким комплексом QRS [16]. В нашем исследовании исходно группы были сопоставимы по этим критериям.
В течение периода наблюдения в обеих группах произошло статистически значимое улучшение ЭхоКГпараметров. Наряду с использованием КСО в качестве критерия разделения в 1-й группе улучшились и другие ЭхоКГ-параметры: КДО ЛЖ, КДД и КСД ЛЖ, а также ФВ ЛЖ. К тому же средние изменения механической межжелудочковой задержки и периода аортального предызгнания в 1-й группе были значительно больше.
Согласно результатам ряда крупных исследований, оценка механической диссинхронии при помощи визуализирующих методов не может использоваться в качестве критериев для отбора пациентов для СРТ [1, 17].
Однако результаты исследования CARE-HF и некоторых небольших нерандомизированных исследований показали, что исходная механическая диссинхрония может быть полезна для прогнозирования вероятного ответа и суперответа на СРТ [12, 18]. В нашем исследовании при корреляционном анализе выявлены умеренные связи между механической диссинхронией ЛЖ у пациентов с ХСН и суперответом на СРТ. При проведении мультивариантного анализа период аортального предызгнания и период предызгнания из легочной артерии были выявлены как значимые факторы, независимо ассоциированные с суперответом.
По результатам субанализа исследования Echo-CRT было показано, что уменьшение механической диссинхронии на фоне СРТ связано с меньшей частотой госпитализаций по причине СН или смерти. Персистирующая или ухудшающаяся диссинхрония по данным ЭхоКГ, воз- можно, является маркером тяжести заболевания у пациентов с ХСН и имеет прогностическое значение [19].
В нашем исследовании средние изменения механической межжелудочковой диссинхронии и периода аортального предызгнания достоверно выше были в 1-й группе.
В конце периода наблюдения выживаемость больных из 1-й группы достоверно превышала выживаемость несуперреспондеров.
ВЫВОДЫ
1. У пациентов с ХСН более выраженная механическая диссинхрония ЛЖ ассоциирована с суперответом на СРТ.
2. Пациенты с суперответом демонстрируют достоверно лучшую динамику клинических и функциональных показателей на фоне СРТ.
3. Период аортального предызгнания и период предызгнания из легочной артерии по данным ЭхоКГ является независимым предиктором суперответа на СРТ.
ОГРАНИЧЕНИЯ
Набор материала для исследования проводили с января 2005 г. по январь 2014 г. При этом критерии отбора на СРТ в действующих рекомендациях менялись. До 2012 г. ширина комплекса QRS >120 мс фигурировала в качестве основного критерия для отбора на СРТ. Поэтому использующиеся в современных рекомендациях ширина комплекса QRS >150 мс и БЛНПГ у ряда пациентов отсутствовали.
Если говорить о нашем опыте отбора больных на СРТ, первоначально мы опирались на общепринятые критерии, которые, как известно, не включали непосредственные признаки механической миокардиальной диссинхронии. Однако с 2005 г. и до момента последнего пересмотра показаний для СРТ (2013 г.) для направления на сердечную ресинхронизацию в своей практике мы использовали протокол госпиталя Святой Марии (Лондон), в основе которого лежат данные спектрального тканевого допплеровского исследования [4].
ЛИТЕРАТУРА
1. Brignole M., Auricchio A., Baron-Esquivias G., Bordachar P., Boriani G., Breithardt O., et al. ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy 2013. The Task Force on cardiac pacing and resynchronization therapy of the European Society of Cardiology (ESC). Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association (EHRA) // Eur. Heart J. 2013. Vol. 34, N 29. P. 2281-2329.
2. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Коротеев А.В., Мареев Ю.В., Овчинников А.В. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (4-й пересмотр) // Сердечная недостаточность. 2013. № 7 (81).
3. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D. et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC // Eur. Heart J. 2016. Vol. 37. P. 2129-2200.
4. Кузнецов В.А. Сердечная ресинхронизирующая терапия: избранные вопросы. М. : Абис, 2007. 128 с.
5. Galli E., Leclercq C., Donal E. Mechanical dyssynchrony in heart failure: Still a valid concept for optimizing treatment? // Arch. Cardiovasc. Dis. 2017. Vol. 110, N 1. P. 60-68.
6. Rickard J., Kumbhani D.J., Popovic Z. et al. Characterization of super-response to cardiac resynchronization therapy // Heart Rhythm. 2010. N 7. P. 885-889.
7. Killu A.M., Grupper A., Friedman P.A., Powell B.D., Asirvatham S.J., Espinosa R.E. et al. Predictors and outcomes of superresponse to cardiac resynchronization therapy // J. Cardiac Failure. 2014. Vol. 20, N 6. P. 379.
8. Ito T., Kizawa S., Nogi S., Shimamoto S., Yokoyama K., Ishizaka, N. Association between presystolic ventricular flash and left ventricular functional recovery after cardiac resynchronization therapy // Echocardiography. 2014. Vol. 31, N 2. P. 149-154.
9. Vereckei A., Szelenyi Z., Kutyifa V., Zima E., Szenasi G., Kiss M. et al. Novel electrocardiographic dyssynchrony criteria improve patient selection for cardiac resynchronization therapy // Europace. 2016 Dec 23. pii: euw326. doi:
10. 1093/europace/euw326. [Epub ahead of print] 10. Risum Niels. Assessment of mechanical dyssynchrony in cardiac resynchronization therapy // Dan. Med. J. 2014. Vol. 61, N 12. B4981.
11. Кузнецов В.А., Колунин Г.В., Харац В.Е. и др. Регистр проведенных операций сердечной ресинхронизирующей терапии. Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2010620077 от 01.02.2010.
12. Cleland J.G.F., Daubert J.C., Erdmann E., Freemantle N. et al. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure // New Engl. J. Med. 2005. Vol. 352, N 15. P. 1539-1549.
13. Yanagisawa S., Inden Y., Shimano M., Yoshida N. et al. Clinical characteristics and predictors of superresponse to cardiac resynchronization therapy: a combination of predictive factors // PACE. 2014. Vol. 37, N 11. P. 1553.
14. Cay S., Ozeke O., Ozcan F., Aras D., Topaloglu S. Mid-term clinical and echocardiographic evaluation of super responders with and without pacing: the preliminary results of a prospective, randomized, single-centre study // Europace. 2016. Vol. 18, N 6. P. 842.
15. Кузнецов В.А., Солдатова А.М., Криночкин Д.В., Енина Т.Н. Сердечная ресинхронизирующая терапия при хронической сердечной недостаточности: нужно ли ждать быстрого ответа? // Сердечная недостаточность. 2017. Т. 18, № 3. С. 172-177.
16. Witt C.M., Wu G., Yang D., Hodge D.O. et al. Outcomes with left bundle branch block and mildly to moderately reduced left ventricular function // JACC: Heart Failure. 2016. Vol. 4, N 11. P. 897-903.
17. Ruschitzka F., Abraham W.T., Singh J.P., Bax J.J. et al. Cardiacresynchronization therapy in heart failure with a narrow QRS complex // New Engl. J. Med. 2013. Vol. 369, N 15. P. 1395-1405.
18. Кузнецов В.А., Мельников Н.Н., Криночкин Д.В., Солдатова А.М., Енина Т.Н. Суперответ на сердечную ресинхронизирующую терапию у больных хронической сердечной недостаточностью // Сердечная недостаточность. 2015. Т. 16, № 3. С. 131-136.
19. Gorcsan J., Sogaard P., Bax J.J., Singh J.P. et al. Association of persistent or worsened echocardiographic dyssynchrony with unfavourable clinical outcomes in heart failure patients with narrow QRS width: a subgroup analysis of the EchoCRT trial // Eur. Heart J. 2016. Vol. 37, N 1. P. 49.