Осложнения, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, - основная причина смертности населения во всем мире. Одним из ключевых факторов риска развития и прогрессирования болезней сердечно-сосудистой системы является артериальная гипертензия (АГ), которая в настоящее время характеризуется высокой распространенностью. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2013), АГ диагностируется не менее чем у 1 млрд человек в мире, а к 2025 г. прогнозируется дальнейшее увеличение числа людей, страдающих повышенным уровнем артериального давления (АД), - до 1,5 млрд [1]. Увеличение частоты АГ обусловлено демографическим старением населения и широким распространением таких поведенческих факторов риска, как нездоровое питание, гиподинамия, избыточная масса тела и хроническое стрессовое состояние. Осложнения АГ являются причиной около 9,4 млн смертельных случаев в мире ежегодно [2].
В Российской Федерации, согласно данным эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ, доля лиц с АГ достигает 48% среди мужчин и 40% среди женщин [3]. При этом только 69,5% больных АГ принимают гипотензивные препараты и лишь 23,2% из них поддерживают уровень АД в целевом диапазоне. В настоящее время доказано, что ранняя диагностика, адекватное лечение и надлежащий контроль АГ обеспечивают снижение сердечнососудистой заболеваемости и смертности, а также сопровождаются экономической выгодой для системы здравоохранения страны. Снижение систолического АД всего на 2 мм рт.ст. приводит к уменьшению смертности от ишемической болезни сердца на 7%, от мозгового инсульта - на 10%, в то время как лечение осложнений АГ зачастую сопряжено с необходимостью выполнения дорогостоящих вмешательств (коронарная ревакуляризация, операции на сонных артериях, диализ), которые наносят значительный урон бюджету любой страны. Именно поэтому в настоящее время пристальное внимание уделяется подбору адекватной гипотензивной терапии, основанной на современных данных доказательной медицины.
В патогенезе АГ основную роль играет ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС). Ее основной субстрат - ангиотензиноген - образуется в печени. Затем под влиянием ренина ангиотензиноген в кровотоке расщепляется до ангиотензина I (АТ I), а тот в свою очередь под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) трансформируется в ангиотензин II (АТ II) [4, 5].
Ангиотензин II как ключевой гормон РААС воздействует на специфические рецепторы, оказывая различные физиологические и патофизиологические эффекты. К настоящему времени наиболее изучено его действие, связанное с активацией ангиотензиновых рецепторов к АТ II 1-го типа (АТ1-рецепторов), расположенных в сердце и сосудах (вазоконстрикция, повышение АД и сократимости миокарда, гипертрофия сосудистой стенки и миокарда), почках (канальцевая реабсорбция натрия, подавление синтеза ренина). Стимуляция АТ1-рецепторов сопровождается активацией симпатоадреналовой системы и увеличением секреции альдостерона в коре надпочечников [4-6], а также опосредует эффекты АТ II в отношении клеточного роста, пролиферации, воспалительного ответа и оксидативного стресса [5].
Исследования M.I. Phillips (1999) и S.A. Atlas (2007) позволили выделить компоненты РААС из циркулирующей крови и из различных тканей организма, что привело к формированию концепции о РААС как о двухкомпонентной системе, состоящей из циркулирующего и тканевого звеньев [5, 7]. Циркулирующее звено РААС обеспечивает кратковременный контроль сердечно-сосудистого и почечного гомеостаза при острых состояниях: гипертоническом кризе, острой сердечной недостаточности, - за счет практически мгновенных эффектов (вазоконстрикция, повышение АД, задержка жидкости, активация гликогенолиза и т.д.). Локальная (тканевая) РААС, представленная в органах-мишенях (сердце, почки, головной мозг, сосуды), - это система длительного регулирования, обеспечивающая медленное тоническое действие на структуру и функции органов. Именно локальная РААС, компоненты которой вовлечены в процессы клеточного роста, пролиферации, апоптоза, перекисного окисления липидов, секреции гормонов, а также обладают провоспалительными и профибротическими свойствами, ответственна за развитие органных поражений. Хроническая активация локальной РААС стимулирует процессы ремоделирования органов и тканей.
Пролиферативные процессы в миокарде сопровождаются развитием фиброза миокарда и гибелью кардиомиоцитов, ремоделированием сердца с развитием симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) [5]. В почках хроническая активация локальной РААС приводит к дисфункции эндотелия клубочковых капилляров и нарушению проницаемости их стенки, уменьшению площади фильтрационной поверхности, прогрессирующему снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и развитию хронической болезни почек [4-6]. В печени гиперактивация тканевой РААС вызывает развитие и прогрессирование фиброза [8-10]. В головном мозге АТ II стимулирует гипертрофию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, приводя к ремоделированию сосудов и нарушению эндотелий-зависимого расслабления. Кроме того, компоненты РААС оказывают действие и на такие структуры мозга, как паутинная оболочка, гипоталамические паравентрикулярные ядра, ядра автономной нервной системы [11]. Все эти факторы способствуют прогрессированию цереброваскулярных заболеваний у пациентов с АГ.
Таким образом, в настоящее время доказано, что возникновение и прогрессирование АГ, сосудистое и органное ремоделирование с развитием необратимых системных повреждений и терминальных клинических состояний непосредственно связаны с гиперактивацией циркулирующего и тканевого звеньев РААС [11-13].
Открытие этих патогенетических механизмов послужило обоснованием поиска фармакологических препаратов, способных блокировать гиперактивацию РААС, а уменьшить ее активность можно либо подавлением синтеза АТ II, либо блокадой АТ1-рецепторов к АТ II. Современную терапевтическую практику невозможно представить без применения блокаторов РААС - ингибиторов АПФ (иАПФ) и блокаторов АТ1-рецепторов к АТ II (БРА II). Именно эти средства за последние десятилетия позволили улучшить прогноз и увеличить продолжительность жизни пациентов за счет влияния на различные этапы сердечно-сосудистого континуума. В настоящее время препараты данного класса рассматриваются как базовые в рекомендациях по лечению большинства сердечнососудистых заболеваний, в том числе АГ.
Эра медикаментозной блокады РААС началась в 1980 г., когда Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) одобрило применение первого иАПФ каптоприла для лечения АГ. Механизм действия иАПФ заключается в конкурентной блокаде АПФ, и, соответственно, подавлении конверсии АТ I в АТ II со снижением циркулирующих в плазме крови и локальных уровней АТ II. Ингибиторы АПФ снижают секрецию альдостерона и вазопрессина, а также уменьшают степень активации симпатической нервной системы. Однако общее снижение уровня АТ II приводит к отсутствию стимуляции АТ-рецепторов к АТ II 2-го типа (АТ2-рецепторы), в то время как исследования последних лет показывают, что стимуляция АТ2-рецепторов сопровождается вазодилатацией, ингибированием клеточного роста, в том числе подавлением пролиферации клеток (эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, фибробластов и др.), торможением гипертрофии кардиомиоцитов. Кроме того, стимулируя образование брадикинина, иАПФ повышают активность кининовой системы, вследствие чего при их приеме появляются такие нежелательные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек.
Класс препаратов БРА II блокирует АТ1-рецепторы, поэтому эффекты АТ II нивелируются независимо от источника или пути его синтеза. Гипотензивное действие БРА II в первую очередь связано с подавлением сосудосуживающего действия АТ II, реализуемого через рецепторы стенок кровеносных сосудов. Кроме того, блокада АТ1-рецепторов к АТ II приводит к снижению секреции альдостерона, уменьшению реабсорбции натрия и воды в проксимальном сегменте почечных канальцев. БРА II блокируют только АТ1-рецепторы при сохранении способности циркулирующего АТ II взаимодействовать с АТ2-рецепторами, что сопровождается вазодилатацией, антипролиферацией и способствует дополнительным органопротективным эффектам, а следовательно, тормозит прогрессирование заболевания. Более того, селективное воздействие на АТ1-рецепторы сочетается с сохранением метаболизма брадикинина, что позволяет избежать побочных реакций, свойственных иАПФ (кашель, крапивница, аллергические отеки), вследствие чего БРА II переносятся значительно лучше.
Первый представитель класса БРА II лозартан был синтезирован в 1995 г. Это открыло новый этап в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. По мере более глубокого изучения эффектов БРА II расширялись показания для их назначения. Так, если в 2001 г. БРА II рассматривались как альтернатива иАПФ при их непереносимости для лечения АГ, уже в 2003 г. в совместных рекомендациях Европейской ассоциации кардиологов (ESC) и Европейского общества гипертензии (ESH) роль БРА II существенно возросла: их рекомендовали для лечения АГ у пациентов с нефропатией при сахарном диабете типа 2, микроальбуминурией/протеинурией, гипертрофией миокарда левого желудочка, а также дискутировался вопрос о пользе их применения при ХСН. В 2005 г. БРА II были включены в рекомендации по лечению ХСН.
Таким образом, на основании результатов крупных клинических исследований можно утверждать о наличии у всех представителей БРА II общих классовых эффектов, главным из них является стабильный и длительный контроль АД. Кроме того, в целом ряде исследований были получены дополнительные АД-независимые органопротективные эффекты сартанов: кардиопротекция (LIFE, JIKEI-HEART), нефро- (IRMA II, IDNT, MARVAL, RENAAL, DETAIL) и нейропротекция (MOSES, ACCESS), улучшение гликемического контроля (VALUE,LIFE, ALPINE, NAVIGATOR). Однако необходимо помнить, что сартаны каждого поколения имеют свои особенности, фармакокинетические (биодоступность, распределение, период полувыведения) и фармакодинамические (сродство к ангиотензиновым рецепторам 1-го и 2-го типа, обратимость и конкурентность их связывания), что обусловливает особенности клинических эффектов, свойственные каждому представителю БРА II [14].
Одним из наиболее изученных БРА II является кандесартан, синтезированный в начале 1990-х гг. Канде-сартана цилексетил - это пролекарство. При всасывании из желудочно-кишечного тракта он гидролизуется в организме до активного вещества кандесартана, механизм действия которого заключается в селективной блокаде АТ1-рецепторов к АТ II, что приводит к нейтрализации сосудосуживающих и альдостерон-секретирующих эффектов АТ II. Абсолютная биодоступность кандесартана цилексетила при приеме внутрь составляет 42%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается на протяжении 3-4 ч. При повышении дозы в диапазоне 2-32 мг концентрация кандесартана в плазме крови пропорционально возрастает. Кандесартан метаболизируется в печени (20-30%) при участии цитохрома Р 450 с образованием неактивного метаболита, который в неизмененном виде выводится с мочой (33%) и желчью (67%). После однократного приема препарата >90% дозы экскретируется на протяжении 72 ч.
Кандесартан имеет некоторые особенности, выделяющие его среди всех представителей класса БРА II. По химической структуре кандесартана цилексетил, так же, как и лозартан, является бифениловым производным тетразола, однако его липофильность выше, что способствует более легкой проникаемости в ткани и, следовательно, более выраженной блокаде не только циркулирующей, но и локальных РААС. Кандесартан является высокоселективным и мощным блокатором AT1-рецепторов длительного действия, что объясняется наличием карбоксильной группы в положении 7 бензимидазольного кольца и наличием 4 локусов связывания с AT1-рецепторами. Показатель AT1-селективности у кандесартана превышает 10 000:1, что больше, чем у лозартана (1000:1), телмисартана (3000:1) и ирбесартана (>1000:1). Даже избыточное количество АТ II не может вытеснить кандесартан из связи с AT1-рецепторами [15, 16]. Такой тип связи с рецептором получил название непреодолимой блокады.
Медленная диссоциация кандесартана из связи с рецепторами способствует его накоплению в среде и повторному связыванию с AT1-рецепторами. По способности вытеснять АТ II из связи с AT1-рецепторами человека кандесартан превосходит другие БРА. Установлено, что сродство кандесартана к AT1-рецепторам примерно в 80 раз выше, чем у лозартана [17, 18], а диссоциация полувыведения из AT1-рецепторов составляет 152 мин для кандесартана и 5 мин для лозартана [19]. При этом сила вытеснения АТ II у разных представителей БРА убывает в такой последовательности: кандесартан > ирбесартан > лозартан [20].
Наибольшая доказательная база для оценки влияния кандесартана на прогноз пациентов с АГ была получена в проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании SCOPE [21], в которое было включено 4937 пациентов преклонного возраста (70-89 лет) с умеренной АГ (160-179/90-99 мм рт.ст.). Срок наблюдения составлял 3-5 лет.
Задачи исследования: были сформулированы следующим образом: 1) определить эффективность лечения АГ в преклонном возрасте блокатором АТ1-рецепторов АТ II кандесартаном (8-16 мг) по сравнению с плацебо; 2) установить, обеспечивает ли снижение АД у больных преклонного возраста преимущества в сохранении ментальных функций.
Согласно полученным результатам, на фоне приема кандесартана по сравнению с плацебо было установлено достоверное снижение частоты нефатальных инсультов (на 28%, р=0,041). Разница в уровне достигнутого АД между группами составляла 3,2/1,6 мм рт.ст. (р<0,001). В исследовании не выявлена достоверная разница между группами по частоте возникновения инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти. При лечении кандесартаном достоверно реже возникала необходимость в отмене препарата из-за появления побочных эффектов или плохой переносимости. Анализ подгруппы больных, дополнительно не принимавших других антигипертензивных лекарств, показал уменьшение частоты возникновения основных сердечно-сосудистых осложнений на 32% (р=0,01).
При решении второй задачи исследования достоверного различия в частоте развития когнитивных осложнений и деменции между группами не выявлено. Анализ подгруппы больных с изначально сниженным уровнем ментальных функций (от 24 до 28 по шкале MMSE) показал более достоверное сохранение ментальных функций при применении кандесартана. Анализ стандартизированных показателей качества жизни выявил, что соответствующее качество жизни на протяжении всего исследования удовлетворительно поддерживалось в обеих группах с некоторым преимуществом при лечении кандесарта-ном. Таким образом, полученные результаты показали эффективность и безопасность кандесартана в лечении АГ у больных преклонного возраста.
Одно из преимуществ кандесартана, имеющее принципиальное значение в лечении пациентов с АГ, - длительность его антигипертензивного действия, что особенно важно в условиях реальной клинической практики, так как пациенты зачастую забывают принять очередную дозу препарата. B. Weisser и соавт. (2005) изучали длительность антигипертензивного действия препарата в дозе 8 и 16 мг/сут в качестве монотерапии и в сочетании с 12,5 мг гидрохлортиазида [22]. Исследование остаточного действия проводилось на фоне 48-часового перерыва в приеме препарата с использованием суточного мониторирования АД. Полученные результаты показали, что такой длительный пропуск не сопровождался значимым повышением уровня АД через 48 ч после последнего приема дозы кандесартана, что может быть объяснено данными о времени диссоциации различных БРА II с рецепторами, их аффинностью и периодом полувыведения, представленными J.M. Mallion, J.P. Badguet (2000), G. Vauquelin и соавт. (2006), I. van Liefde, G. Vauquelin (2009) [20, 23, 24]. Перечисленные исследования показали, что доля заблокированных AT1-рецепторов после 48-часового отсутствия приема различных БРА значительно варьирует: для кандевартана она была максимальной и составила 69%, в то время как для телмисартана -42,1%, для олмесартана - 18,2%, а для валсартана - 8,6%.
Антигипертензивное действие кандесартана было изучено в большом количестве клинических исследований различного дизайна. M. Shimizu и соавт. (2012) установили способность препарата эффективно контролировать уровень АД в ночные часы, проанализировав эффективность терапии препаратом в дозе 8 мг у 254 пациентов [25]. Авторы установили, что такой режим приема приводит к достоверному снижению АД в ночные часы и коррелирующему с ним уровню мозгового натрийуретического пептида. При этом было отмечено, что ночное АД снижалось в одинаковой степени при назначении кандесартана как в утренние, так и в ночные часы.
В открытом исследовании S. Minatoguchi и соавт. (2013) оценивали влияние кандесартана на утренний подъем АД [26]. Препарат назначали больным, у которых в течение дня значения АД были в пределах нормы, однако в утренние часы отмечалось их повышение до 135 и 85 мм рт.ст. и выше. Было сформировано 2 группы лечения: кандесартаном и амлодипином. Если пациент до исследования принимал другой представитель БРА II, его переводили на терапию кандесартаном. Полученные результаты показали, что кандесартан предотвращал раннее утреннее повышение АД более эффективно, чем амлоди-пин или другие БРА II. Кроме того, было установлено, что на фоне лечения кандесартаном отмечалась тенденция к снижению частоты сердечных сокращений.
Таким образом, длительное и стабильное удержание гипотензивного эффекта, являющееся важной отличительной чертой кандесартана, предотвращает перепады уровня АД в течение суток, не только улучшая качество жизни пациентов с АГ, но и значимо влияя на прогноз их жизни вследствие снижения количества сердечнососудистых осложнений.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Хроническая активация РААС вызывает возникновение и прогрессирование заболеваний сердечно-сосудистой системы. Применение препаратов, блокирующих деятельность РААС, позволяет улучшить прогноз пациентов с АГ. Особенности строения молекулы кандесартана обусловливают определенные фармакокинетические и фармакодинамические свойства, позволяя длительно удерживать гипотензивный эффект, независимо от времени суток, предотвращая поражение органов-мишеней и улучшая выживаемость пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Всемирная организация здравоохранения. Глобальное резюме по гипертонии. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/79059/5/WHO_DCO_WHD_2013.2_rus. pdf?ua=1.
2. Lim S.S., Vos T., Flaxman A.D., Danaei G. et al. A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 19902010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 // Lancet. 2012. Vol. 380 (9859). Р. 2224-2260.
3. Муромцева Г.А., Концевая А.В., Константинов В.В. и др. Распространенность факторов риска неинфекционных заболеваний в российской популяции в 2012-2013 гг. результаты исследования ЭССЕ-РФ // Кардиоваскуляр. тер. и профилактика. 2014. Vol. 13 (6). С. 4-11.
4. Paul M., Poyan Mehr A., Kreutz R. Physiology of local renin-angiotensin systems // Physiol Rev. 2006. Vol. 86 (3). Р. 747-803.
5. Atlas S.A. The renin-angiotensin aldosterone system: pathophysiological role and pharmacologic inhibition // J. Manag. Care Pharm. 2007. Vol. 13 (8 Suppl. B). Р. 9-20.
6. Carey R.M., Siragy H.M. Newly recognized components of the renin-angiotensin system: potential roles in cardiovascular and renal regulation // Endocr. Rev. 2003. Vol. 24 (3). Р. 261-271.
7. Phillips M.I., Schmidt-Ott K.M. The Discovery of Renin 100 Years Ago // News Physiol Sci. 1999. Vol. 14. Р. 271-274.
8. Bataller R., Gines P., Arroyo V., Rodes J. Hepatorenal syndrome // Clin Liver Dis. 2000. Vol. 4 (2). Р. 487-507.
9. Warner F.J., Lubel J.S., McCaughan G.W., Angus P.W. Liver fibrosis: a balance of ACEs? // Clin. Sci(Lond). 2007. Vol. 113 (3). Р. 109-118.
10. Pereira R.M., dos Santos R.A., da Costa Dias F.L. et al. Renin-angiotensin system in the pathogenesis of liver fibrosis // World J. Gastroenterol. 2009. Vol. 15 (21). Р. 2579-2586.
11. Kobori H., Nangaku M., Navar L.G., Nishiyama A. The intrarenal renin-angiotensin system: from physiology to the pathobiology of hypertension and kidney disease // Pharmacol Rev. 2007. Vol. 59 (3). Р. 251-287.
12. Dzau V.J., Antman E.M., Black H.R. et al. The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes. Part I: Pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable coronary artery disease) // Circulation. 2006. Vol. 114 (25). Р. 2850-2870.
13. Dzau V.J., Antman E.M., Black H.R. et al. The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes. Part II: Clinical trial evidence (acute coronary syndromes through renal disease) and future directions // Circulation. 2006. Vol. 114 (25). Р. 2871-2891.
14. Verdecchia P., Angeli F., Repaci S. et al. Comparative assessment of angiotensin receptor blockers in different clinical settings // Vasc. Health Risk Manag. 2009; Vol. 5: Р. 939-948.
15. Inada Y., Ojima M., Kanagawa R. et al. Pharmacologic properties of candesartan cilexetil - possible mechanisms of long-term antihypertensive action // J. Hum. Hypertens. 1999. Vol. 13 (Suppl. 1). Р. S75-S80.
16. McClellan K.J., Goa K.L. Candesartan cilexetil. A review of its use in essential hypertension // Drugs. 1998. Vol. 56. Р. 847-869.
17. Abrahamsson Т., Karp L., Brabdl-Eliasson II. el al. Candesartan causes long-last antagonism of angiotensin II receptor-mediated contractile effects in isolated vascular preparations: a comparison with irbesartan, losartan and its active metabolite (EXP-3174) // Blood Pressure. 2000. Vol. 9. Р. 1-52.
18. Linger T. Differences among angiotensin II type 1 receptor blockers: characterization of candesartan cilexetil // Blood Pressure. 2000. Vol. 9 (Suppl. 1). Р. 14-18.
19. Vanderheyden P.M.L., Fierens F.L.P., De Backer J.P., Vauquelin G. Reversible and syntopic interaction between angiotensin receptor antagonists on Chinese hamster ovary cells expressing human angiotensin II type I receptors // Biochem. Pharmacol. 2000. Vol. 59. Р. 927-935.
20. van Liefde I., Vauquelin G. Sartan-AT1 receptor interactions: in vitro evidence for insurmountable antagonism and inverse agonism // Mol. Cell Endocrinol. 2009. Vol. 302 (2). Р. 237-243.
21. Lithell H., Hansson L., Skoog I., Elmfeldt D., Hofman A., Olofsson B., Trenkwalder P., Zanchetti A. SCOPE Study Group. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial // J. Hypertens. 2003. Vol. 21. Р. 875-886.
22. Weisser B., Gerwe M., Braun M., Funken C. Investigations of the antihypertensive long-term action of candesartan cilexetil in different dosages under the influence of therapy-free intervals // Arzneimittelforschung. 2005. Vol. 55 (9). Р. 505-513.
23. Mallion J.M., Badguet J.P. Putting the efficacy of candesartan cilexetil into perspective: a review of new comparative data // J. Hum. Hypertens. 2000. Vol. 14. Suppl. 2. Р. S33-41.
24. Vauquelin G., Fierens F., van Liefde I. Long-lasting angiotensin type 1 receptor binding and protection by candesartan: comparison with other biphenyl-tetrazole sartans // J. Hypertens. Suppl. 2006. Vol. 24 (1). Р. S23-30.
25. Shimizu M., Ishikawa J., Yano Y., Hoshide S., Eguchi K., Ishikawa S., Shimada K., Kario K. Association between asleep blood pressure and brain natriuretic peptide during antihypertensive treatment: the Japan Morning Surge-Target Organ Protection (J-TOP) study // J. Hypertens. 2012. Vol. 30 (5). Р. 1015-21.
26. Minatoguchi S., Aoyama T., Kawai N., Iwasa M. et al. Comparative effect of candesartan and namlodipine, and effect of switching from valsartan, losartan, telmisartan and olmesartan to candesartan, on early morning hypertension and heart rate // Blood Press. 2013. Vol. 22. Suppl. 1. Р. 29-37.