На сегодняшний день фибрилляция предсердий (ФП) - не только наиболее частая аритмия, но и заболевание, связанное как с высокими рисками развития кардиоэмболического инсульта (КЭИ), так и смертности [1, 2]. Современный портрет пациента с ФП включает, среди прочих, пожилой/старческий возраст и коморбидность, значимым образом провоцирующую тромбоэмболические осложнения. Известно, что с возрастом происходят структурные патоморфологические изменения не только в миокарде, но и и в сосудистой стенке, со снижением и/или потерей ее эластичности. В литературе имеются данные и публикации о влиянии артериальной жесткости на прогноз риска при ФП [3]. Развивающиеся структурные и функциональные изменения в артериях, приводящие к эндотелиальной дисфункции (ЭД), могут иметь важное значение в патогенезе ФП [4-6].
В соответствии с профилактической стратегией предотвращения тромбообразования пациентам с ФП рекомендовано назначение антикоагулянтной терапии с приоритетом в отношении новых пероральных антикоагулянтов (НПОАК) [7]. Однако представленных данных по влиянию НПОАК на параметры артериальной жесткости и ЭД крайне недостаточно. Настоящее исследование предпринято с целью изучения влияния АнтикоагуЛянтной терапиИ на параметры артериальной жесткоСти во взаимосвязи с показателями эндотелиАльной дисфункции у больных с ФП (акроним АЛИСА).
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследование были включены 130 пациентов с ФП (55 мужчин, средний возраст - 71,2±5,9 года), перенесших кардиоэмболический инсульт (КЭИ) и выписанных из первичных сосудистых центров с рекомендациями о приеме антикоагулянтной терапии. Исследование являлось проспективным, сравнительным, наблюдательным, было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен этическим комитетом Самарского государственного медицинского университета.
Критерии включения: 1) наличие пароксизмальной или персистирующей формы ФП неклапанного генеза; 2) верифицированный диагноз КЭИ в каротидном бассейне давностью не более 30 дней; 3) результат оценки неврологического статуса на момент выписки из стационара не более 10 баллов по шкале тяжести инсульта Национального института здравоохранения США (National Institute of Health Stroke Scale, NIНSS); 4) наличие рекомендаций по приему антикоагулянтов в выписках из медицинской карты стационарного больного после лечения в условиях сосудистого центра; 5) отсутствие приема любых антикоагулянтов до КЭИ; 6) добровольное информированное согласие на включение в исследование и обработку персональных данных. Критерии невключения: 1) заболевания щитовидной железы; 2) наличие онкологического заболевания в анамнезе; 3) постоянная форма ФП.
Пациенты были рандомизированы на 2 группы. 1-я группа (n=65) - пациенты на момент включения, принимавшие НПОАК, 2-я группа (n=65) - пациенты, оформившие отказ от приема НПОАК. Стартовая терапия НПОАК у больных 1-й группы была представлена следующими препаратами: дабигатран 150 мг 2 раза в сутки (n=18, 27,7%), ривароксабан 20 мг/сут (n=21, 32,3%), апиксабан 5 мг 2 раза в сутки (n=26, 40,0%). В обеих группах пациенты получали адекватную гипотензивную терапию: инибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы ренин-ангиотензиновой системы, антагонисты кальция, диуретики, а также ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.
На этапе включения и через 24 нед оценивали следующие маркеры состояния эндотелия. Уровень фактора Виллебранда (ФВ) оценивали количественно на автоматическом коагулометре AutoClot (RAL, Испания), показатели ингибитора тканевого активатора плазминогена-1 (PAI1) в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа на микропланшетном фотометре Bio-Rad 680 (Laboratories Inc, США), содержание антитромбина III (АТ III) и плазминогена - с использованием хромогенного субстрата на автоматическом анализаторе гемостаза АС-4 (Helena, Великобритания). Забор венозной крови проводился по стандартной методике, в спокойном состоянии пациента, в одно и то же время в интервале между 7.30 и 9.30 при помощи силиконизированных вакутейнеров с консервантом.
Также на обоих визитах пациентам проводилась объемная сфигмоплетизмография на аппарате "VaSera-1000" (FukudaDenshi, Япония) в прецизионном режиме. Анализировали следующие параметры: артериальное систолическое и диастолическое давление (САД и ДАД соответственно) на правой (RB), левой (LB) верхней конечности и на правой (RA), левой (LA) нижней конечности; скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) между предплечьем и правой лодыжкой (R-PWV, м/с) и предплечьем и левой лодыжкой (L-PWV, м/с); индекс аугментации (AI) - отношение амплитуды волны, возникающей при сложении первичной и отраженной волн, к амплитуде первичной волны, возникающих при систоле левого желудочка; лодыжечно-плечевой индекс (R/L-ABI) справа/слева; сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (CAVI - Cardio-Ankle Vascular Index). Именно CAVI позволяет оценивать жесткость артериальной стенки, обусловленную ее морфологическими изменениями и, в меньшей степени, сосудистым тонусом, не зависит от уровня АД в момент исследования и отражает истинную жесткость сосудистой стенки. Все показатели рассчитывались автоматически. Методика измерения показателей соответствует рекомендациям, отраженным в инструкции к аппарату "VaSera-1000".
Результаты исследования были обработаны с использованием стандартных пакетов программ Statistica 6.0 для Windows. Рассчитывали средние величины, их средние стандартные ошибки с оценкой различий по t-критерию Стьюдента. Описание нормально распределенных количественных признаков приведено с указанием среднего значения признака и среднего квадратичного отклонения (M±SD). Использована описательная статистика с применением параметрического критерия - t-критерия Стьюдента. Осуществлялся однофакторный корреляционный (в том числе непараметрический) и регрессионный анализ с расчетом коэффициента корреляции Спирмена (r). Различия между изучаемыми параметрами признавали статистически значимыми при p<0,05. Расчет основных показателей вели в соответствии с требованиями CONSORT (CONSORT Group, 1996).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Исходно пациенты обеих групп достоверно не различались по основным клинико-демографическим параметрам, в том числе отражающим тяжесть перенесенного инсульта и сопутствующую соматическую патологию (табл. 1).Следует отметить, что у всех пациентов присутствовала артериальная гипертензия (АГ), также отмечена высокая частота встречаемости сахарного диабета (СД), хронической болезни почек (ХБП) и хронической сердечной недостаточности (ХСН). Каждая из этих патологий является независимым фактором риска развития ЭД и изменений жесткости сосудистой стенки, что становится наиболее значимым на фоне ФП. Столь значимая мультиморбидность, на наш взгляд, определяла не только текущую клиническую тяжесть состояния больных, но и являлась прогностически неблагоприятным условием, ограничивающим активную реабилитацию пациентов с ФП в раннем восстановительном периоде после инсульта. В связи с чем определение параметров артериальной жесткости и ЭД у пациентов с ФП представляет несомненный интерес с точки зрения изучения возможности медикаментозной коррекции.
На начало исследования больные обеих групп были сравнимы по всем параметрам объемной сфигмоплетизмографии без статистически значимых различий между показателями. При оценке взаимосвязи клинико-анамнестических показателей с данными объемной сфигмоплетизмографии отмечено, что у пациентов обеих групп на начало исследования наблюдалась прямая средней степени значимости взаимосвязь между AI-R и возрастом (1-я группа: r=0,49; р=0,041; 2-я группа: r=0,45; р=0,038), ИМТ (1-я группа: r=0,39; p=0,035;2-я группа: r=0,47; p=0,035), уровнем ДАД (1-я группа: r=0,33; p=0,040; 2-я группа: r=0,36; p=0,042); уровнем САД (1-я группа: r=0,35; p=0,032; 2-я группа: r=0,36; p=0,039), прямая высокой степени значимости взаимосвязь между CAVI и возрастом (1-я группа: r=0,61; p=0,025; 2-я группа: r=0,60; p=0,031), ИМТ (1-я группа: r=0,59; p=0,022; 2-я группа: r=0,60; p=0,028). На V1 по данным корреляционного анализа в обеих группах была выявлена прямая высокой степени значимости взаимосвязь между CAVI и R-PWV (1-я группа: r=0,58; p=0,022; 2-я группа: r=0,57; p=0,018), L-PWV (1-я группа: r=0,59; p=0,029; 2-я группа:
r=0,57; p=0,016), AI-R (1-я группа: r=0,60; p=0,023; 2-я группа: r=0,59; p=0,026).
В ходе периода наблюдения пациенты, принимавшие НПОАК, показали статистически значимую положительную динамику в течение 6 мес с уменьшением параметров R-PWV, L-PWV, AI-R, CAVI. В группе сравнения какой-либо динамики со стороны изучаемых показателей не отмечено (табл. 2). На V2 была отмечена положительная статистически значимая динамика по снижению уровня САД и ДАД в каждой группе больных, без статистически значимых различий между группами. В отношении R-ABI и L-ABI, несмотря на снижение данного показателя через 6 мес наблюдения, изменения оказалпсь статистически не значимыми.
Исходно и через 6 мес наблюдения во всех группах были оценены показатели, отражающие функцию эндотелия (табл. 3). У пациентов 1-й группы за время наблюдения выявлено статистически значимое улучшение всех изучаемых маркеров ЭД, в отличие от больных 2-й группы, где все показатели не имели статистически значимых изменений.
Для уточнения характера взаимосвязи изменений параметров артериальной жесткости с показателями ЭД нами проведен корреляционный анализ. Через 6 мес наблюдения у пациентов с ФП, принимавших антикоагулянты, отмечена высокой степени значимости корреляционная связь между CAVI и следующими показателями ЭД: ФВ, % (r=0,61; p=0,003); плазминоген, % (r=-0,59; p=0,0038); PAI1, нг/мл (r=0,52; p=0,002); АТШ,% (r=-0,49; p=0,018).
ОБСУЖДЕНИЕ
В представленном исследовании pеализована гипотеза о влиянии антикоагулянтной терапии на показатели сосудистой жесткости и параметры функции эндотелия у пациентов с ФП. В исследование включались пациенты с клиническим профилем, тяжесть которого обусловлена наличием ФП, тромбоэмболическим анамнезом и соматической патологией. Как правило, такие пациенты pедко включаются в клинические исследования.
Мы отметили, что пациенты, принимавшие антикоагулянты, на конец исследования имели более лучшие показатели артериальной жесткости и параметры функции эндотелия. В pанее проводимых исследованиях была продемонстрирована взаимосвязь скорости pаспространения каротидно-бедренной пульсовой волны, индекса аугментации и центрального пульсового давления с показателями эндотелиальной дисфункции [8, 9]. Нами также была установлена корреляционная связь между показателями артериальной жесткости и параметров ЭД. Особенно следует отметить высокозначимую корреляцию через 6 мес наблюдения между снижением CAVI и улучшением таких маркеров, как ФВ и PAI1 у пациентов, принимавших НПОАК.
Безусловно, одним из важнейших параметров, влияющих на прогрессирование артериальной жесткости, является наличие артериальной гипертензии [10]. В исследованных нами группах все больных с ФП имели в анамнезе АГ. Более того, все больные, вошедшие в исследование, -это лица пожилого возраста, когда имеют место закономерные процессы старения сердечно-сосудистой системы с увеличением артериальной жесткости [11, 12]. Исследование Fumagalli S. и соавт. у пожилых пациентов подтвердило прямую зависимость между CAVI и возрастом у пациентов с ФП [13].
У всех наших пациентов исходно также были отмечены высокие значения CAVI. Показано, что увеличение артериальной жесткости независимо и положительно связано с пароксизмальной формой ФП даже после корректировки на другие соответствующие факторы, что свидетельствует о потенциальной pоли структурного и функционального pемоделирования артерий в патогенезе ФП [14]. Наши данные согласуются с pезультатами исследования, демонстрирующего повышенную жесткость артерий, оцениваемую по PWV у пациентов с пароксизмальной формой ФП [15]. Однако наши pезультаты получены у более тяжелой популяции больных, где изначально имели место структурно-функциональные изменения сердечно-сосудистой системы и выраженность ЭД.
Целый pяд исследований показывает многогранность взаимосвязи артериальной жесткости и ФП, связанные, в том числе с процессом воспаления сосудистой стенки на фоне гипериндукции металлопротеиназы-12 в предсердиях, а также pазвитием дисфункции на уровне микрососудистого pусла, что, в свою очередь, опосредованно влияет на прогрессирование жесткости миокарда [16]. Наши данные свидетельствуют о высоких показателях артериальной жесткости у пациентов с ФП, перенесших инсульт, возможно, отражающих не только нарушение транспортной и демпфирующей функций артериальной системы, но и степень воспаления сосудистой стенки.
Настоящее исследование АЛИСА имеет особое значение, так как является одним из первых, исследовавших влияние антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП на артериальную жесткость и функцию эндотелия. Наши pезультаты предполагают, что прием антикоагулянтных препаратов - это не только снижение pиска pазвития тромбоэмболических осложнений, но и уменьшение артериальной жесткости и ЭД. Данное обстоятельство представляет фундаментальный интерес, так как дает возможность pассматривать антикоагулянтную терапию в аспекте замедления возрастных структурно-функциональных изменений сердечно-сосудистой системы.
Однако требуются дальнейшие проспективные исследования с более длительным периодом наблюдения, а также включением большей популяции пациентов для оценки прогностической значимости снижения артериальной жесткости и улучшения показателей функции эндотелия у пациентов с ФП на фоне антикоагулянтной терапии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Полученные в исследовании pезультаты позволяют говорить об улучшении артериальной жесткости и уменьшении выраженности ЭД у лиц с ФП на фоне приема НПОАК в течение 24 нед.
Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего pаскрытия в данной статье.
ЛИТЕРАТУРА
1. Татарский Б.А., Баталов Р.Е., Попов С.В. Фибрилляция предсердий: патофизиологические подходы к выбору антиаритмической терапии. Томск, 2013. 484 с.
2. Wlowacz S.E., Samuel M., Brennan V.K. et al. The cost of illness of atrial fibrillation: a systematic review of the recent literature // Europace. 2011. Vol. 13. P. 1375-1385.
3. Aldhoon B.I. Associations between cardiac fibrosis and permanent atrial fibrillation in advanced heart failure // Physiol. Res. 2013. Vol. 62, N 3. Р. 247-255.
4. Shaikh A.Y., Wang N., Yin X. et al. Relations of arterial stiffness and brachial flow-mediated dilation with new-onset atrial fibrillation: the Framingham Heart Study // Hypertension. 2016. Vol. 68, N 3. P. 590-596.
5. Chen L.Y., Foo D.C., Wong R.C. et al. Increased carotid intima-media hickness and arterial stiffness are associated with lone atrial fibrillation // Int. J. Cardiol. 2013. Vol. 168. P. 3132-3134.
6. Proietti M., Calvieri C., Malatino L. et al. Relationship between carotid intima-media thickness and non valvular atrial fibrillation type // Atherosclerosis. 2015. Vol. 238. Р. 350-355.
7. Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D. et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS // Eur. Heart J. 2016. Vol. 37, N 38. Р. 2893-2962.
8. Mitchell G.F., Hwang S.J., Vasan R.S. et al. Arterial stiffness and cardiovascular events: the Framingham Heart Study // Circulation. 2010. Vol. 121. Р. 505-511.
9. Yeboah J., Folsom A.R., Burke G.L. et al. Predictive value of brachial flow-mediated dilation for incident cardiovascular events in a population-based study: the multi-ethnic study of atherosclerosis // Circulation. 2009. Vol.120. Р. 502-509.
10. Cremer A., Laine M., Papaioannou G. et al. Increased arterial stiffness is an independent predictor of atrial fibrillation in hypertensive patients // J. Hypertens. 2015. Vol. 33, N 10. Р. 2150-2155.
11. Testa G., Cacciatore F., Della-Morte D. et al. Role of permanent atrial fibrillation (AF) on long-term mortality in community-dwelling elderly people with and without chronic heart failure (CHF) // Arch. Gerontol. Geriatr. 2012. Vol. 55. Р. 91-95.
12. 12.ShiD., Meng Q., Zhou X. et al. Factors influencing the relationship between atrial fibrillation and artery stiffness in elderly Chinese patients with hypertension // Aging Clin. Exp. Res. 2016. Vol. 28, N 4. Р. 653-658.
13. Fumagalli S., Gabbai D., Nreu B. et al. Age, left atrial dimension and arterial stiffness after external cardioversion of atrial fibrillation. A vascular component in arrhythmia maintenance? Results from a preliminary study // Aging Clin. Exp. Res. 2014. Vol. 26, N 3. Р. 327-230.
14. MiyoshiT., Doi M., Noda Y. et al. Arterial stiffness determined according to the cardio-ankle vascular index is associated with paroxysmal atrial fibrillation: a cross-sectional study // Heart Asia. 2014. Vol. 6, N 1. P. 59-63.
15. Chen L.Y., Foo D.C., Wong R.C. et al. Increased carotid intima-media thickness and arterial stiffness are associated with lone atrial fibrillation // Int. J. Cardiol. 2013. Vol. 168. P. 3132-3134.
16. Luft F.C. Molecular mechanisms of arterial stiffness: new insights // J. Am. Soc. Hypertens. 2012. Vol. 6. P. 436-438.