Доказательная медицина за пределами доверительных интервалов

• Беграмбекова Юлия Леоновна

Резюме

В данной статье рассмотрен вопрос о том, насколько результаты клинических исследований применимы к реальной клинической практике, и даны два основных постулата, определяющих стратегию выбора и оценки клинических исследований с целью формирования стандартов клинической практики.

Ключевые слова:доказательная медицина, клинические исследования, клинические рекомендации

"Не может быть! Не могу поверить", - сказала Алиса. - "Не можете?" - сочувственно сказала Королева. - "А вы еще раз попробуйте. Глубоко вдохните и зажмурьтесь".

Льюис Кэрролл. "Алиса в Зазеркалье".

В последние несколько лет в медицинском сообще­стве все чаще обсуждается вопрос о том, на­сколько результаты клинических исследований применимы к реальной клинической практике. Иногда вопрос ставится даже более радикально: можно ли во­обще доверять результатам рандомизированных клини­ческих исследований, принимая во внимание тот факт, что они проводятся на специально отобранной популя­ции, а наблюдение за пациентами может существенно отличаться от реалий практического здравоохранения. На первый взгляд такие сомнения могут показаться до­вольно справедливыми и имеющими право на существо­вание. Однако, как это довольно часто бывает, проблема кризиса доверия к доказательной медицине связана не только и не столько c проблемами самой доказательной медицины, а в большой степени возникает по причине неверного понимания роли отдельных элементов дока­зательной медицины в общем процессе научного познания и методологии оценки результатов исследований в процессе формирования стандартов и рекомендаций. К тому же понятие веры вообще довольно плохо приме­нимо к процессу научного познания, а более свойственно области духовного познания мира.

Давайте обратимся к философской трактовке методов и законов научного познания: "...Установление факта (или фактов) является необходимым условием научного исследования. Научный факт представляет собой резуль­тат достоверного наблюдения и эксперимента: но сами по себе факты еще не составляют науки. Факты вклю­чаются в ткань науки лишь тогда, когда они подверга­ются отбору, классификации, обобщению и объяснению. Задача научного познания заключается в том, чтобы вскрыть причину возникновения данного факта, выяснить существенные его свойства и установить за­кономерную связь между фактами. Факт содержит не­мало случайного. Науку интересует прежде всего общее, закономерное. Основой для научного анализа является не просто единичный факт, а множество фактов, от­ражающих основную тенденцию. Фактам нет числа. Из обилия фактов должен быть сделан разумный от­бор некоторых из них, необходимых для понимания сути проблемы..." (Спиркин А.Г. Философия : Учебник. М. : Гардарика, 1998. 816 с. ISBN 5-7975-0126-0).

Экстраполируя вышеупомянутое определение про­цесса научного познания на процесс формирования знания (стандартов клинической практики) в медицине, давайте попытаемся определить источники тех досто­верных наблюдений и экспериментов, результатом ко­торых должны стать научные факты. Очевидно, к ним относится весь арсенал научных исследований, кото­рыми оперирует современная медицинская наука. Это рандомизированные клинические исследования (РКИ), исследования "случай-контроль", исследования с исто­рическим контролем, различные виды обсервационных исследований и регистры. Спектр вышеупомянутых ис­следований представляет собой постепенную эволюцию от "эксперимента" до "наблюдения в условиях реаль­ной клинической практики" (рис. 1, табл. 1). Соответ­ственно, чем больше эволюционирует исследование в сторону "наблюдения в условиях реальной клиниче­ской практики", тем меньше у него остается признаков, необходимых для условий "чистоты и валидности" экс­перимента, и тем больше у него появляется других при­знаков и свойств, которые характерны для реальной клинической практики. Таким образом, каждый из этих типов исследований имеет признаки и свойства, кото­рые наиболее полным образом отражают те задачи, ко­торые перед ними поставлены.

РКИ полностью отвечают задаче постановки экспе­римента, т.е. в условиях РКИ действие препарата (или другого изучаемого воздействия) благодаря процедурам рандомизации, маскировки и контроля за процедурами исследования максимально очищено от субъективных обстоятельств и/или ожидается, что эти обстоятельства благодаря процедуре рандомизации будут встречаться примерно в одинаковой степени и в группе контроля, и в группе воздействия. Это свойство РКИ называется внутренней валидностью и повышает вероятность того, что именно экспериментальное воздействие, а не какой-то другой случайный фактор или совокупность факторов вызвал изменения, которые были зарегистрированы ис­следователями. Тогда как данные, которые мы получаем из находящихся на другом полюсе обсервационных исследо­ваний и регистров формируются под воздействием реаль­ной жизни и являются отражением изменчивых, стихийных и непредсказуемых факторов реальной жизни и реальной клинической практики. Они максимально отвечают задаче наблюдения и фиксации важной с клинической, социаль­ной и экономической точек зрения информации у макси­мально возможного количества пациентов. Эти данные могут, в частности, касаться нежелательных явлений и, что особенно важно, редких нежелательных явлений, которые возможно зафиксировать только в условиях большой по­пуляции пациентов; приверженности; привычек и пред­почтений использования как врачами, так и пациентами; используемых дозировок. Часто в таких исследованиях фиксируются какие-то новые неожиданные особенности действия препарата, а иногда "благоприятные "побочные эффекты"" от его применения.

Именно такая история произошла в конце 1980-х -начале 1990-х гг., когда в нескольких сначала эпиде­миологических, а затем обсервационных исследованиях была зафиксирована связь приема аспирина и предупре­ждения возникновения или прогрессирования колоректального рака (КРР) и колоректальной аденомы (КРА) (до 1990-х гг. такие данные фиксировались только на лабораторных животных). Было проведено несколько крупных обсервационных исследований, в которых было продемонстрировано снижение риска КРР и КРА у лиц, регулярно принимавших аспирин (табл. 2). Так, например, в 1991-м г. Thun M. J. и соавт. [1] анализировали когор­ту пациентов, включенных в крупное обсервационное ис­следование Cancer Prevention Study II, в котором в общей сложности было 1 185 239 участников. Из этой популяции были выбраны 662 424 пациента, подтвердивших регу­лярный прием аспирина. Было обнаружено, что пациен­ты, принимавшие аспирин, имели более низкий риск воз­никновения КРР. Мужчины: относительный риск (ОР) 0,60 [95% доверительный интервал (ДИ) 0,40-0,89; женщины: ОР 0,58 (95% ДИ 0,37-0,90)]. Эти исследования послужили началом почти уже 30-летней истории изучения целесоо­бразности применения аспирина в качестве первичной профилактики КРР и КРА. На ее примере наглядно демон­стрируется, как результаты исследований подобно пазлу собираются в единую картину научного знания, а меди­цинская общественность может принимать или не прини­мать важные решения относительно применения того или иного метода лечения или профилактики. История при­менения аспирина в качестве первичной профилактики имеет особенно драматический характер. Дело в том, что решение о применении любого лекарственного препара­та в качестве первичной профилактики требует особенно тщательных и длительных исследований, так как нужно убедиться не только в эффективности препарата, но и в его безопасности в долгосрочной перспективе. Так как любая профилактика носит долгосрочный, а иногда пожизнен­ный характер, высока вероятность того, что за это вре­мя произойдет накопление нежелательных явлений, вес которых превзойдет ожидаемую пользу профилактики. В табл. 2 приведены наиболее крупные исследования в области применения аспирина для первичной профи­лактики КРР и КРА. Нельзя не заметить, что обсерваци­онные исследования в основном показывают гораздо более выраженные результаты, тогда как результаты РКИ более скромные. Также табл. 2 демонстрирует, как эво­люционировали в процессе изучения данной проблемы и обсервационные, и рандомизированные исследования. Так, одной из важных вех в изучении вопроса о примене­нии аспирина в качестве первичной профилактики КРР стало исследование Xiaoyun Liao в 2012 г. [2], в котором изучался ответ на терапию аспирином в зависимости от мутации гена PIK3CA. Было показано, что использование аспирина у пациентов с КРР сопровождалось лучшей выживаемостью только при наличии мутации данного гена. Тогда как у лиц с диким типом гена PIK3CA разницы в выживаемости не наблюдалось. В последующих иссле­дованиях продолжались поиски биомаркеров, которые позволяли бы прогнозировать ответ на терапию аспи­рином [3].

FDA пока не одобрило применение аспирина для первичной профилактики КРР в связи с отсутствием аб­солютной уверенности в том, что польза от применения превышает потенциальный вред от побочных эффектов. В 2016 г. было начато рандомизированное исследова­ние ASPIRED: ASPirin Intervention for the REDuction of Colorectal Cancer Risk [15]. Его цель - изучение аспири­на в 2 дозировках по сравнению с плацебо для уточне­ния механизма действия аспирина и выяснения катего­рии пациентов, у которых риск будет превышать пользу. Таким образом, осуществляя "разумный отбор неко­торых фактов, необходимых для понимания сути проблемы" и благодаря использованию различных ти­пов исследований в медицине, мы имеем возможность непрерывно уточнять и совершенствовать наши знания относительно лекарственных препаратов и других ле­чебных и диагностических процедур, не противопо­ставляя один вид исследования другому, а правильным образом используя их на разных этапах формирования научного знания (рис. 2).

Также необходимо принимать во внимание, что в свя­зи с непрерывностью научного познания наши представ­ления могут дополняться и даже полностью меняться под влиянием новых данных, в том числе полученных с помо­щью новых методик и новых подходов к изучению чело­веческого организма.

Таким образом, мы разобрались с тем, что процесс формирования рекомендаций и стандартов лечения включает постоянный анализ новой информации, а раз­личные типы исследования расширяют и дополняют кли­ническую картину, позволяя принимать более взвешен­ные решения. Осталось понять, каким образом следует интерпретировать эту информацию и оценивать ее важ­ность для медицинской практики. И тут мы прежде всего должны обсудить вопросы статистической и клинической значимости результатов исследований.

Большинство клинических исследований ставят це­лью доказать превосходство (superiority trials) иссле­дуемого вмешательства (лекарственный препарат, хи­рургическое вмешательство, другие немедикаментозные методы воздействия и т.д.) по сравнению с контролем. Хотя исследования эквивалентности и "нехужести" (non-inferioritytrials) также являются вполне приемлемыми ви­дами исследований, на основании которых могут делать­ся выводы о целесообразности использования того или иного вида воздействия в клинической практике, в дан­ной статье речь пойдет об исследованиях, доказывающих превосходство одного вида воздействия над другим/ от­сутствием воздействия (контролем).

Итак, в исследованиях, которые доказывают превос­ходство исследуемого воздействия, за точку отсчета бе­рется так называемая "нулевая гипотеза (H₀)", которая утверждает, что исследуемое вмешательство не отличается от контроля. Таким образом, чтобы доказать обратное, т.е. превосходство исследуемого воздействия над кон­тролем, результаты исследования должны с достаточной степенью статистической достоверности отвергать нуле­вую гипотезу. Обычно "достаточной степенью статисти­ческой достоверности" считаются значения р меньше или равные 0,05 (р<0,05), другими словами, если р<0,05, то с вероятностью 95% и выше полученный результат связан именно с эффектом изучаемого воздействия, а не со слу­чайностью. Недостаточная статистическая достоверность для первичной конечной точки обычно принимается как р больше или равно 0,05 (р≥0,05) [1]. Так как принято считать, что нет достаточных доказательств для откло­нения нулевой гипотезы, если шанс, что полученный ре­зультат мог быть следствием случайности, превышает 5%. При этом низкая достоверность полученных результатов (высокое значение р) часто интерпретируется как дока­зательство истинности нулевой гипотезы (воздействие не лучше, чем контроль). Такая интерпретация является логической ловушкой. Низкая достоверность результатов означает, что в исследовании не было получено достаточ­но доказательств для того, чтобы нулевая гипотеза была отвергнута (а превосходство исследуемого воздействия доказано). Однако важно понимать, что отсутствие доказательств эффекта еще не является доказатель­ством отсутствия эффекта. Второй характеристикой, которая используется при определении значимости по­лученного результата, является ДИ. 95% ДИ означает, что с 95% вероятностью результаты в популяции будут нахо­диться в пределах соответствующих значений. Чем уже доверительный интервал, тем более значимыми для кли­нической практики являются результаты исследования.

Нередко при анализе результатов, в которых очевидно просматривается тенденция к тому, что исследуемое воздействие, возможно, более эффективно, чем контроль, но разница не достигает статистической достоверности, ста­новится очевидным, что при изменении условий исследо­вания (увеличения количества включенных пациентов, увеличения продолжительности наблюдения, выбора других характеристик конечных точек) результаты иссле­дования могли бы быть более информативными. В таких ситуациях решение о целесообразности применения пре­парата и продолжения исследований с учетом выявлен­ных проблем принимаются на основании совокупности факторов, которые, кроме характеристик препарата, мо­гут включать и факторы, относящиеся к принятой клини­ческой практике и очень часто - к экономической целе­сообразности дальнейшего продвижения лекарственного препарата для фармацевтической компании.

В качестве примера приведу историю исследований идеологического предшественника новой "звезды" кар­диологии препарата Энтресто (LCZ696) - препарата омапатрилат (ингибитор вазопептидаз). Многочисленные исследования омапатрилата, проходившие в конце 1990-х -начале 2000 гг. показывали, что его гипотензивный эф­фект превосходит такие признанные антигипертензивные препараты, как лозартан, амлодипин [16], лизиноприл [17] и эналаприл. Одним из факторов, которыми объяс­нялся более сильный вазодилатирующий эффект омапатрилата по сравнению с ингибиторами АПФ, являлся их более выраженный эффект по препятствованию дегра­дации брадикинина, но, как оказалось, именно эта осо­бенность омапатрилата стала его ахиллесовой пятой, так как в результате увеличения концентрации брадикинина у пациентов часто возникал такой потенциально опасный нежелательный эффект, как ангионевротический отек [18]. Тем не менее, несмотря на некоторые опасения, связанные с побочными эффектами, на момент, предше­ствующий регистрации препарата, обнадеживающие ре­зультаты в лечении артериальной гипертензии (АГ) были подкреплены столь же яркими результатами исследова­ний в области сердечной недостаточности. Компания-производитель начала серию крупных регистрационных исследований по применению препарата для лечения АГ - исследование OCTAVA (Omapatrilat Cardiovascular Treatment Assessment Versus Enalapril) и при лечении хро­нической сердечной недостаточности (ХСН) - исследова­ние OVERTURE (Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events). В исследовании уча­ствовали 25 000 пациентов с ранее леченной или не ле­ченной АГ, которые были рандомизированы для лечения эналаприлом (начиная с 5 мг и до 40 мг ежедневно) или омапатрилатом (10-80 мг). Пациенты с анамнезом ангионевротического отека, анафилаксии или множественной лекарственной аллергией не могли быть включены в ис­следование. В течение первых 8 нед можно было исполь­зовать только исследуемые препараты, но через 8 и 16 нед можно было добавлять дополнительные гипотензивные препараты, если это требовалось для достижения целе­вых уровней артериального давления (140/90 мм рт. ст.). На протяжении 24-недельного исследования показания артериального давления были ниже в группе омапатрилата (примерно на 3/2 мм рт.ст.). Основной идеей ис­следования OCTAVA была проверка гипотезы о том, что начало терапии с меньшей дозы омапатрилата приведет к уменьшению числа случаев ангионевротического отека. Однако результаты не подтвердили эту гипотезу. Риск ангионевротического отека в группе омапатрилата был в 3,2 раза выше, чем в группе эналаприла. Независимый комитет, который рассматривал сообщения о случаях ангионевротического отека, пришел к выводу, что в группе омапатрилата было 274 случая, а в группе эналаприла -86 случаев. Помимо большего количества нежелательных событий, между двумя группами было еще два важных различия. Во-первых, многие случаи ангионевротиче-ского отека при приеме омапатрилата возникали вскоре после первой дозы; в 1-й день воздействия исследуемых препаратов был зарегистрирован 91 случай, из которых 88 были в группе омапатрилата. Во-вторых, ангионевротический отек у пациентов из группы, получающей ома-патрилат, был более выраженным. Относительный риск всех случаев ангионевротического отека был в 3,1 раза выше в группе омапатрилата, но риск возникновения ангионевротического отека, требующего госпитализации, был в 9,5 раза выше по сравнению с группой эналаприла. Также были выявлены факторы риска, предраспола­гающие к развитию ангионевротического отека: чер­ная раса (в 2,96 раза выше на омапатрилате) и курение (в 2,58 раза выше). Таким образом, вопрос, стоящий перед регистрационным комитетом, был классическим вопро­сом балансирования рисков и преимуществ. Авторы про­граммы исследований в BMS признали повышенный риск и предложили ограничить регистрацию препарата толь­ко популяцией пациентов с высоким риском сердечно­сосудистых событий, таких как предыдущая история сердечно-сосудистых заболеваний, поражение органов-мишеней или диабет и рефрактерная гипертония. Глав­ным аргументом BMS было то, что дополнительное сниже­ние АД на 3/2 мм рт.ст. у этих пациентов снизило бы риск развития сердечно-сосудистых осложнений событий на 20-30 на 10 000 пациенто-лет, и это более чем перевеши­вало бы 1,6 на 10 000 риск серьезных случаев ангионевротического отека. Однако, в конце концов, омапатрилат не был одобрен для лечения АГ, главным образом пото­му, что, несмотря на тот факт, что препарат доказал бо­лее высокую эффективность по сравнению с эталонным препаратом для лечения АГ, справедливость предполо­жения о том, что добавление омапатрилата в стандарты лечения автоматически приведет к улучшению контроля артериального давления в популяции, не поддержива­лось результатами реальной клинической практики, в от­ношении других новых антигипертензивных препаратов. Так как основной проблемы недостаточного контроля АГ являлась (и по сей день является) недостаточная привер­женность пациентов к лечению и недостижение целевых дозировок применяемых препаратов [19].

Омапатрилат также исследовался как препарат для ле­чения ХСН [исследование OVERTURE (Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events)]. В исследование вошли 5770 пациентов с сердечной недо­статочностью, рандомизированных на эналаприл или омапатрилат. Результаты исследования, которые были объяв­лены в Американском колледже кардиологии в 2002 г. [20], были разочаровывающими, поскольку омапатрилату не удалось продемонстрировать эффективность большую, чем у эналаприла, по воздействию на первичные конеч­ные точки. За 2 года наблюдения комбинированная ко­нечная точка (смерть или госпитализация по причине ХСН, требующая назначения внутривенного лечения) наступила у 973 пациентов в группе эналаприла и у 914 пациентов в группе омапатрилата; ОР 0,94; 95% ДИ 0,86­1,03; р=0,187 - этот результат соответствовал критерию равной эффективности (non inferiority), но не критерию большей эффективности (superiority) (рис. 3). Во вторич­ном исследовании по критерию равной эффективности, в котором учли все госпитализации [по критериям, ис­пользованным в исследовании SOLVD Treatment Trial (the protocol-specified reference standard for noninferiority)], было 1041 пациентов, которые умерли или были госпи­тализированы в группе эналаприла и 941 в группе ома-патрилата: ОР 0,89; 95% ДИ 0,82-0,98: р=0,012. Разница между данными первичного и вторичного анализа была обусловлена госпитализациями по причине сердечной недостаточности, в которых не проводили терапию вну­тривенными препаратами, а только увеличивали дозы препаратов per os. Данный пример иллюстрирует то, в какой большой степени достижение статистически до­стоверного результата в исследовании может зависеть от особенностей протокола исследования и включенных па­циентов. Действительно, если бы в исследование ОСTAVA было включено меньше представителей негроидной расы, а не почти 20%, как это имело место, и если бы в иссле­довании OVERTURE были бы выбраны другие критерии го­спитализации по причине СН, результаты могли бы выгля­деть совершенно по-другому. В данном случае эксперты, делавшие заключение о целесообразности регистрации омапатрилата, принимали решение на основании многих факторов, связанных как со свойствами самого препарата, так и с оценкой потенциальной пользы и рисков для си­стемы здравоохранения в целом.

В заключение статьи хотелось бы сформулировать два основных постулата, определяющих стратегию выбора и оценки клинических исследований с целью формиро­вания стандартов клинической практики.

1. Результат должен обладать достаточной клиниче­ской значимостью для изменения наших представлений.

2. Факты, полученные из различных исследований, должны убеждать в том, что потенциальная польза от при­менения препарата будет превышать потенциальный вред от возможных побочных эффектов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Thun M.J., Namboodiri M.M., Heath C.W. Aspirin use and reduced risk of fatal colon cancer // N. Engl. J. Med. 1991. Vol. 325, N 23. P. 1593-1596.

2. Liao X., Lochhead P., Nishihara R., Morikawa T. et al. Aspirin use, tumor PIK3CA mutation, and colorectal-cancer survival // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 367, N 17. P. 1596-1606.

3. Reimers M.S., Bastiaannet E., Langley R.E., van Eijk R. et al. Expression of HLA class I antigen, aspirin use, and survival after a diagnosis of colon cancer // JAMA Intern. Med. 2014. Vol. 174, N 5. P. 732-739.

4. Jacobs E.J., Thun M.J., Bain E.B., Rodriguez C. et al. A large cohort study of long-term daily use of adult-strength aspirin and cancer incidence // J. Natl Cancer Inst. 2007. Vol. 99, N 8. P. 608-615.

5. Chan A.T. Aspirin use and survival after diagnosis of colorectal cancer // JAMA. 2009. Vol. 302, N 6. P. 649-658.

6. Cardwell C.R., Kunzmann A.T., Cantwell M.M., Hughes C. et al. Low-dose aspirin use after diagnosis of colorectal cancer does not increase survival: a Case-Control Analysis of a Population-Based Cohort // Gastroenterology. 2014. Vol. 146, N 3. P. 700-708.e2.

7. Ye X.-F., Wang J., Shi W.-T., He J. Relationship between aspirin use after diagnosis of colorectal cancer and patient survival: a meta-analysis of observational studies // Br. J. Cancer. 2014. Vol. 111, N 11. P. 2172-2179.

8. Benamouzig R., Deyra J., Martin A., Girard B. et al. Daily soluble aspirin and prevention of colorectal adenoma recurrence: one-year results of the APACC trial // Gastroenterology. 2003. Vol. 125, N 2. P. 328-336.

9. Cook N.R., Lee I.-M., Gaziano J.M., Gordon D. et al. Low-dose aspirin in the primary prevention of cancer: the Women's Health Study: a randomized controlled trial // JAMA. 2005. Vol. 294, N 1. P. 47-55.

10. Logan R.F.A., Grainge M.J., Shepherd V.C., Armitage N.C. et al. Aspirin and folic acid for the prevention of recurrent colorectal adenomas // Gastroenterology. 2008. Vol. 134, N 1. p. 29-38.

11. Gann P.H., Manson J.E., Glynn R.J., Buring J.E. et al. Low-dose aspirin and incidence of colorectal tumors in a randomized trial // J. Natl Cancer Inst. 1993. Vol. 85, N 15. P. 1220-1224.

12. Baron J.A., Cole B.F., Sandler R.S., Haile R.W. et al. A randomized trial of aspirin to prevent colorectal adenomas // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 348, N 10. P. 891-899.

13. Cole B.F., Logan R.F., Halabi S., Benamouzig R. et al. Aspirin for the chemoprevention of colorectal adenomas: Meta-Analysis of the Randomized Trials // J. Natl Cancer Inst. 2009. Vol. 101, N 4. P. 256-266.

14. Chubak J., Kamineni A., Buist D.S., Anderson M.L. et al. Aspirin Use for the Prevention of Colorectal Cancer: An Updated Systematic Evidence Review for the U.S. Preventive Services Task Force [Electronic resource]. Rockville, MD : Agency for Healthcare Research and Quality (US), 2015. (U.S. Preventive Services Task Force Evidence Syntheses, formerly Systematic Evidence Reviews). URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK321661/

15. Drew D.A., Chin S.M., Gilpin K.K., Parziale M. et al. ASPirin Intervention for the REDuction of colorectal cancer risk (ASPIRED): a study protocol for a randomized controlled trial [Electronic resource] // Trials. 2017. Vol. 18, N 1. URL: http://trialsjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13063-016-1744-z.

16. Ruilope L. Randomized double-blind comparison of omapatrilat with amlodipine in mild-to-moderate hypertension // Am. J. Hypertens. 2000. Vol. 13, N 6. P. S134-S135.

17. Campese V.M., Lasseter K.C., Ferrario C.M., Smith W.B. et al. Omapatrilat versus lisinopril: efficacy and neurohormonal profile in salt-sensitive hypertensive patients // Hypertension. 2001. Vol. 38, N 6. P. 1342-1348.

18. Zanchi A., Maillard M., Burnier M. Recent clinical trials with omapatrilat: new developments // Curr. Hypertens. Rep. 2003. Vol. 5, N 4. p. 346-352.

19. Pickering T.G. The rise and fall of omapatrilat // J. Clin. Hypertens. 2002. Vol. 4, N 5. P. 371-373.

20. Williams E.S., Miller J.M. Results from late-breaking clinical trial sessions at the American College of Cardiology 51st Annual Scientific Session // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. Vol. 40, N 1. P. 1-18.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)