Выделяют центральное (эпифиз - около 80%) и периферическое [слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), корковый слой почек и др., продукция мелатонина (МТ) в которых не зависит от освещенности] звено МТ-продуцирующих клеток [18]. Секреция МТ подчинена циркадианному ритму (ЦР), который зависит от освещенности [2-4, 7-8]. У взрослого человека за сутки образуется около 28,8 мкг МТ [4]. Его концентрация в крови ночью в 10-30 раз больше, чем днем, причем пик активности приходится на 1-3 ч ночи [1, 4, 5, 7, 9]. Значение имеет не только его уровень в крови, но и продолжительность ночной секреции. МТ является индольным производным серотонина и продуцируется с участием ферментов М-ацетилтрансферазы и гидроксииндол-О-метилтрансферазы [4-5]. Сразу после синтеза МТ секретируется в системную циркуляцию: он обнаруживается в моче, слюне, жидкостях репродуктивной системы, органах ЖКТ [3, 4, 8]. Транспортной формой МТ является сывороточный альбумин. После освобождения от связи с альбумином МТ связывается с рецепторами, активируя свои мембранные (МТ1 и МТ2) и ядерные (МТ3) рецепторы [4, 5]. Рецепторы МТ1 обнаружены в гипоталамусе, почках, кишечнике, МТ2 - в сетчатке глаза, различных отделах мозга [4, 5], именно через них устанавливаются ЦР. МТ способен регулировать углеводный и жировой обмен, активность кальциевых каналов [4, 5], а также деятельность сердечно-сосудистой системы (ССС) [1, 3, 8, 10-11], т. е. контролировать те функции, нарушение которых ведет к развитию дисметаболизма и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [12]. МТ оказывает влияние на уровень артериального давления [4, 5], контрактильность миокарда [13, 14], увеличивает антиоксидантный резерв [4, 5, 15]. Наномолекулярные концентрации МТ запускают МТ1-рецепторы [мышечный слой коронарной артерии (КА)] [9, 13-16] вазоконстрикция, а более высокий уровень МТ в крови включает вазодилатирующие МТ2-рецепторы [17] (мышечный слой и эндотелий аорты, КА, миокарда) [2, 4, 5, 15, 18]. Сигнальная цепь действия МТ характеризуется не только рецептор-, но и органоспецифичностью [4]. МТ может действовать и дистанционно [15]. За ночь из организма выводится 60-70% образовавшегося за сутки гормона в виде конъюгатов 6-оксимелатонина с серной (70-80%) или глюкуроновой (5%) кислотой [3, 7].
В исследованиях, в том числе с применением препаратов МТ, было показано его участие в биоритмологической регуляции функций головного мозга, эндокринной и иммунной систем, ССС [8]. J. Arendt (2005) выделяет плейотропные влияния МТ: регуляция сна, обеспечение его качества, температуры тела, уровня тревожности, влияние на формирование некоторых заболеваний, например нарушений сердечного ритма [18], и замедление процесса старения [1, 7]. Имеются данные об антиоксидантных, иммуномодулирующих, стресспротективных свойствах гормона [1, 2, 4, 5, 7, 8]. МТ может рассматриваться как агент, активно влияющий на микроциркуляцию, пролиферативные процессы, цитопротекцию [4, 5].
С.И. Рапопорт и соавт. показали, что у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) продукция МТ ночью снижается, кроме того, особенно низким уровень МТ становится во время приступа стенокардии [4, 5]. Известно, что акрофаза приступов стенокардии и острых форм ИБС чаще отмечается в ранние утренние часы. Выявлено, что циркадианные колебания вегетативного тонуса, ритмов сердца определяют периодический характер кардиальных аритмий [19]. Было показано, что у пациентов с ИБС низкий уровень продукции мелатонина, особенно с высоким риском инфаркта миокарда и/или внезапной смерти [16]. В экспериментальной работе А. Dominguez-Rodriguez и соавт. (2010) показано вмешательство МТ в экспрессию часовых генов сердечной мышцы и сосудистой стенки и модулирование их ЦР [20].
В литературе представлены данные о вазопрессорных (при шоке) [5, 19] и вазодилататорных эффектах МТ [4, 5, 16, 17, 19].
Научные данные за последние 20 лет показали, что мелатонин оказывает положительное воздействие на сердечно-сосудистую систему [16]. По данным литературы, МТ ингибирует агрегацию тромбоцитов, способен тормозить апоптоз [4, 5], снижает частоту сердечных сокращений (ЧСС), купирует болевой синдром, сокращает размеры инфаркта миокарда (ИМ) [8], уменьшает частоту появления и тяжесть желудочковых нарушений ритма [8], снижает летальность при ССЗ [4, 5, 8, 15, 21-23].
Продукция МТ снижена у пожилых [3-5, 15], при ИБС [4, 5], в большей степени у больных стенокардией покоя [4, 5, 8], при Х-стенокардии, ИМ [16, 20]; у лиц с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности (ХСН) [24] и др. [4]. Содержание МТ выше у лиц с метаболическим синдромом (МС) в сочетании с ИБС; при этом получена достоверная положительная корреляция между уровнем МТ и наличием гипертрофии левого желудочка, ИБС, а также перенесенным в прошлом ИМ [15].
Данные о продукции МТ при острых формах ИБС противоречивы. С.А. Сендецкая, изучая содержание МТ у больных с ИМ, показала его увеличение при данной патологии, с наибольшим уровнем при длительном и выраженном болевом синдроме [3]. L. Girotti и соавт. (2000) [4, 5], Н.К. Малиновская и соавт. (2004) показали, что чем тяжелее форма ИБС, тем ниже уровень МТ [4].
В исследовании А. Dominguez-Rodriguez и соавт. (2012) у больных с ИМ (n=161), перенесших первичное чрескожное коронарное вмешательство, были оценены параметры эхокардиографии при выписке из больницы (3-7-е сутки от начала болезни) и через 12 мес наблюдения. При увеличении конечного диастолического объема левого желудочка (ЛЖ) на 20% и более через 12 мес наблюдения по сравнению с исходным уровнем диагностировали ремоделирование ЛЖ. Сывороточные концентрации МТ определяли в стационаре, в течение светового периода. Из 161 пациента у 24 (14,9%) было диагностировано ремоделирование ЛЖ. Они имели более низкие уровни МТ при включении в исследование [9,96 (8,28-11,03) по сравнению с больными без развития ре-моделирования ЛЖ (n=137) - 16,74 (13,77-19,59) пг/мл; р<0,0001]. Многофакторный анализ показал, что уровни мелатонина [отношение шансов (ОШ) = 2,10; 95% ДИ 1,547-2,87; р<0,001] были независимым предиктором ре-моделирования ЛЖ в течение года наблюдения. По данным ROC-анализа площадь под кривой (AUC) для уровней МТ составила 0,959 (95% ДИ 0,93-0,98); р<0,0001. Это первое исследование, показавшее связь между содержанием МТ и ремоделированием ЛЖ после ИМ [25].
Количество МТ зависит от тяжести ХСН [8]. Данные литературы о влиянии р-адреноблокаторов на секрецию МТ противоречивы [4, 5, 8]. По некоторым данным, продукция МТ снижается при применении клонидина [3], блокаторов кальциевых каналов [3-5]. Показано дозозависимое (от 2 до 6 мг перед сном) потенцирующее влияние МТ на действие некоторых антигипертензивных и антиангинальных средств в составе комбинированного лечения у больных артериальной гипертензией [115, 226] и ИБС [стабильная стенокардия II-III клинико-функционального класса, постинфарктный кардиосклероз с ХСН функционального класса (ФК)] [3, 8, 15]. В группе комплексного лечения улучшение клинической симптоматики проявлялось достоверным снижением количества ангинозных приступов и их продолжительно- сти, уменьшением потребности в короткодействующих нитратах, увеличением толерантности к физической нагрузке и улучшением результатов теста 6-минутной ходьбы. По данным эхокардиографии, достоверно увеличивалась фракция выброса, было выявлено меньше участков нарушения локальной сократимости в виде гипокинезии, получено увеличение скорости раннего диастолического наполнения. По результатам холтеровского мониторирования ЭКГ (ХМ ЭКГ) установлено уменьшение количества эпизодов депрессии сегмента ST, а также их суммарной продолжительности и амплитуды, сокращение количества желудочковых и наджелудочковых экстрасистол [3, 8, 15].
Ряд исследований показал, что у пациентов с тяжелой ХСН (ФК II-III по NYHA) ночная секреция МТ в крови отрицательно коррелирует с уровнем пептида органического поражения сердца (NT-proBNP). Полагают, что уменьшение концентрации МТ может быть результатом торможения его синтеза из-за активации нейрогормональных систем при ХСН (особенно гиперактивности адренергической системы) [26]. В работе L. Girotti (2003) продемонстрировано, что уровень МТ в моче у больных с ХСН в среднем в 3 раза ниже, чем у здоровых обследуемых [24]. При этом отмечено отсутствие статистически значимых различий между уровнем МТ в моче у пациентов с острой сердечной недостаточностью и ХСН. Ю.В. Лискова и соавт. (2015) отмечают, что снижение уровня МТ у пациентов с ХСН, вероятно, может играть важную роль в ее ранней диагностике [27]. В то же время прогностическое значение уровня BNP при остром коронарном синдроме (ОКС) требует уточнения. Также непонятны связи МТ и NT-proBNP при ОКС.
Ранее в работах изучали иммунологический сдвиг при острых формах ИБС [16]. Существует мнение, что риск развития ОКС и его осложнений опосредован дисбалансом между про- и противовоспалительными медиаторами воспалительной реакции, так как установлено, что именно они играют ключевую роль в дестабилизации атеросклеротической бляшки (АСБ). В качестве феномена дестабилизации АСБ и ее уязвимости описан феномен, названный "эффект Януса": провоспалительные и проатерогенные интерлейкины (ИЛ-1, -6, -8, -12 и др.) усиливают неоангиогенез в ишемизированных сегментах АСБ, а противовоспалительные и антиатерогенные факторы могут ингибировать неоваскуляризацию. Выявлено повышение уровня провоспалительных цитокинов с максимальными величинами у больных с кардиоваскулярными осложнениями [28] и снижение уровня противовоспалительных цитокинов в большей степени при дестабилизации ИБС и при развитии осложнений. Получены глубокие изменения в иммунной системе у больных с ОКС. МТ способен как угнетать, так и стимулировать иммунную систему [23]. In vitro продемонстрирован стимулирующий эффект МТ на секрецию и активность ИЛ-1, -2 и -6 [5, 28]. Взаимосвязь продукции МТ с другими цитокинами, в том числе в клинических исследованиях, не изучали.
Группа ученых провела клинические испытания фазы II (Clinical Trials.gov.NCT00640094) многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования с МТ, который вводили внутривенно и интракоронарно для изучения его способности уменьшать размер ИМ у пациентов (ИМп ST) с первичным чрескожным вмешательством (ЧКВ). Независимо от пути введения (перорально, внутривенно или подкожно), экзогенный МТ быстро распределяется по всему организму, он пересекает все морфофизиологические барьеры и входит в кардиомиоциты с легкостью. Самые высокие внутриклеточные концентрации МТ находятся на митохондриальном уровне. Это особенно важно, так как митохондрии являются основным местом генерации свободных радикалов и окислительного стресса. Предложено рассматривать МТ в качестве кардиопротектора у больных с ИМ при проведении ЧКВ для уменьшения повреждения кардиомиоцитов при развитии реперфузионной ишемии [9].
Получены данные о влиянии МТ на все фазы фиброза. Показано, что МТ снижает выраженность фиброза во многих органах: в сердце, печени, легких, почках и др. Понимание защитной роли МТ против фиброза способствует разработке и проведению дальнейших экспериментальных исследований, связанных с МТ и фиброзной реакцией, и прольет свет на потенциальное лечение фиброза [29].
Каждый из компонентов МС является самостоятельным фактором сердечно-сосудистого риска, а их сочетание значительно увеличивает вероятность развития атеросклеротических осложнений. Показано, что не только гиперхолестеринемия, преимущественно за счет повышенного уровня липопротеинов низкой плотности, но и в первую очередь гипертриглицеридемия (ТГ) [30], а также сниженный уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) играют важную роль в развитии ИБС и независимо ассоциируются с коронарным атеросклерозом. Данные о влиянии МТ на уровень глюкозы, липидов, их взаимосвязь, в том числе у больных с ОКС, противоречивы [4, 15]. МТ стимулирует поглощение глюкозы тканями и депонирование гликогена [3, 4, 8, 15]. Имеются сведения об участии МТ в жировом обмене [15]. Получено снижение уровня ЛПВП и повышение уровня ТГ у лиц, работающих в ночные смены [12], что может свидетельствовать о роли десинхроноза (нарушение продукции МТ) в развитии дислипидемии. По данным литературы, МТ может снижать уровень общего холестерина (ОХс). Е. Sewerynek (2002) указывает на обратную корреляционную зависимость между уровнем ОХс и МТ [4, 5]. Компенсаторное повышение МТ в ответ на гипергликемию и дислипидемию рассматривается в качестве раннего диагностического маркера МС. У пациентов, имеющих снижение секреции МТ, риск развития МС достоверно выше, чем у не имеющих такового [31].
В исследованиях была доказана негативная роль гипергликемии у больных с ОКС независимо от наличия у них сахарного диабета. Уровень глюкозы в крови натощак по прогностической значимости уступает постпрандиальной гликемии [32]. В то же время ЦР уровня глюкозы и влияние МТ на данный показатель изучали лишь в экспериментальных работах [4, 5, 15].
Выявлено изменение уровня МТ у пациентов с МС, имеющих различные нарушения обмена углеводов и липидов [2, 15, 31]. Известно, что в островках поджелудочной железы экспрессируются МТ1- и в меньшей степени МТ2-рецепторы [33]. Экспрессия МТ1-рецепторов свойственна главным образом а-клеткам, МТ2-рецепторы обнаружены в р-клетках [33, 34]. МТ-рецепторы активизируют тирозинкиназу, которая определяет чувствительность инсулиновых рецепторов [31].
Влияние МТ на секрецию инсулина неоднозначно [33]. Тормозящее влияние МТ на продукцию инсулина связано с ингибированием цАМФ- и цГМФ-зависимых путей, а стимулирующее влияние опосредовано через G (q) -протеины, фосфолипазу С и IP [33]. Существует мнение о реципрокных отношениях между МТ и инсулином: МТ модулирует эндокринную функцию поджелудочной железы, а ее патология и уровень инсулина в плазме отражаются на секреции эпифизарного МТ [34].
Снижение продукции МТ в процессе старения, при посменной работе (яркое освещение в течение ночи) вызывает резистентность к инсулину, непереносимость глюкозы, нарушение обмена веществ, развитие десинхроноза и приводит к ожирению [13]. МТ признан естественным антиоксидантом, он обладает выраженными иммуномодулирующими свойствами, способен сдвигать фазу суточной секреции инсулина через модуляцию экспрессии часовых генов в поджелудочной железе [15, 34]. Антидиабетическая функция МТ на клеточном и системном уровне определяется влиянием МТ на процессы перекисного окисления липидов и уровень свободных радикалов. Состояние хронического слабовыраженного воспаления характерно и для МС, что может определять развитие осложнений и/или отражать наличие присоединившейся патологии, свидетельствуя о неблагоприятном прогнозе у таких пациентов [35]. Антиоксидантные свойства МТ позволяют думать о его компенсаторном повышении на фоне активности реакций свободнорадикального окисления и эндотелиальной дисфункции при МС [2]. Большинство данных о влиянии МТ на углеводный обмен получено в экспериментальных работах, поэтому изучение данного вопроса в клинических исследованиях по-прежнему актуально.
Калий (К+) как потенциалобразующий ион необходим для обеспечения электрической стабильности миокарда [36]. Отсутствие дискалиемии клинически нашло отражение в благоприятном течении ИМ [36]. По данным литературы, диснатриемия - предиктор краткосрочной и долгосрочной смертности [37, 38]. Многие процессы зависят от внутриклеточного кальция (Са2+), такие как ферментативные реакции, активация рецепторов, сокращение мышц, сократительная способность сердечной мышцы, а также агрегация тромбоцитов [39]. По данным литературы, МТ регулирует поступление Са2+ и К+ в клетку посредством регуляции активности Са2+-каналов и Са2+-активируемых К+ каналов клеточных мембран. На освобождение Са2+ из внутриклеточного депо МТ не влияет. Неспецифические эффекты МТ могут реализовываться через прямое взаимодействие с кальмодулином, ингибирование Са2+-каналов или стимуляцию кальциевого насоса в кардиомиоцитах [15].
Доказана предикторная способность различных параметров ХМ ЭКГ для выявления лиц с повышенным риском внезапной сердечной смерти. Изменения функционального состояния ССС, определяемые по вариабельности ритма сердца (ВРС) и проявляющиеся преимущественно в усилении симпатических влияний, имеют четкую корреляционную связь с циркадианными показателями суточной продукции МТ [15]. Курсовой прием МТ стабилизировал показатели вегетативной регуляции ССС в виде сдвига в сторону парасимпатического отдела при контроле ВРС у пожилых пациентов [5, 15].
Известно, что даже транзиторное нарастание содержания креатинина в сыворотке крови значительно усугубляет течение основной кардиальной патологии, одновременно увеличивая частоту осложнений и риск смерти, и, наоборот, снижение сократительной функции миокарда отрицательно отражается на работе почек [40]. ОКС - фактор риска развития острого повреждения почек (ОПП), которое является одним из прогностически значимых осложнений ОКС [41, 42], ассоциировано с неблагоприятным краткосрочным [42] и отдаленным прогнозом. В экспериментальной работе G. Sener и соавт. (2002) показана способность МТ снижать окислительное повреждение почек, вызванное ишемией [43]. У больных с ХБП показаны плейотропные эффекты МТ, который оказывает антигипертензивное, противовоспалительное, антиапоптозное и антиремоделирующее действие, что было связано с уменьшением протеинурии, повреждения паренхиматозных клеток и фиброза [44].
По данным литературы, продукция МТ снижается у пациентов, страдающих депрессией [3-5]. Данные о хронобиологической природе депрессии обобщены в ряде публикаций [45]. Колебания настроения у больных депрессией на протяжении суток известны давно, при этом отмечается также нарушение суточных ритмов экскреции электролитов, температуры тела, ЧСС, динамики выработки гормонов. МТ оказывает транквилизирующее действие, влияет на качество сна [3-5, 18]. Кроме того, параллельно с нормализацией сна (МТ корректирует фазовый сдвиг ЦР) [18] отмечено уменьшение тревожности [19, 46]. Таким образом, назначение МТ может быть хорошим средством против депрессии [5]. Кроме того, МТ повышает болевой порог[46].
В настоящее время продолжается дискуссия о причинах снижения продукции МТ при атеросклерозе. Ряд авторов рассматривают данный феномен как результат компенсаторной реакции потребления МТ, учитывая его антиоксидантные свойства, способность к торможению миграции нейтрофилов в очаг поражения, подавление секреции активных факторов воспаления иммунокомпетентными клетками, торможение агрегации тромбоцитов, улучшение микроциркуляции в очаге поражения [47]. При наличии атеросклероза повышенное потребление МТ может приводить к истощению ферментных систем синтеза с последующим снижением его продукции в интервале времени, когда в физиологических условиях отмечается пик эпифизарной секреции МТ [48]. В то же время нельзя исключать наличие взаимосвязи индивидуальных особенностей секреции МТ и связанной с ними предрасположенности к ССЗ [47]. Возможно, на уровень серотонина (предшественника МТ) может оказывать влияние терапия, в частности дезагрегантами и статинами [49].
Различия в содержании МТ связывают с генетической составляющей (в том числе у разных хронотипов - "жаворонков", "сов", "голубей"), "мелатониновыми типами" (гипо-, нормо- и гипер-), физиологической потребностью в продолжительности сна ("мало-" и "многоспящие") [7].
Хотя роль МТ в организме человека окончательно не ясна, некоторые его свойства убедительно доказаны. Таким образом, доступные данные литературы дают основание говорить об участии МТ во многих звеньях регуляции гомеостаза в качестве системного фактора. Биоритмологическая, антиоксидантная, иммуномодулирующая, вазодилатирующая, антиагрегантная, противоаритмическая, противотревожная, антидепрессивная и гипногенная активность, а также нетоксичность МТ делают его привлекательным для практического использования [14, 50].
Однако эффекты экзогенного МТ не всегда совпадают с ожидаемыми результатами, что, возможно, связано с разными хронотипами [7, 21]. Опыт современной хронобиологии свидетельствует о том, что учет параметров ЦР имеет особое значение для понимания патогенетических механизмов и принципов фармакотерапии ССЗ [19]. Дальнейшее изучение представленных фактов позволит выработать практические рекомендации по использованию МТ в клинической практике у больных с разными формами ИБС.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бакшеев В.И., Коломоец Н.М. Мелатонин в системе нейрогуморальной регуляции у человека. Ч. I // Клин. мед. 2011. Т. 89, № 1. С. 4-10.
2. Гриненко Т.Н., Баллюзек М.Ф., Кветная Т.В. Мелатонин как маркер выраженности структурно-функциональных изменений сердца и сосудов при метаболическом синдроме // Клин. мед. 2012. Т. 90, № 2. С. 30-34.
3. Заславская Р.М., Шакирова А.Н., Лилица Г.В., Щербань Э.А. Мелатонин в комплексном лечении больных сердечно-сосудистыми заболеваниями : монография. М. : МЕДПРАКТИКА-М, 2005. 192 с.
4. Мелатонин в норме и патологии / под ред. Ф.И. Комарова, С.И. Рапопорта, Н.К. Малиновской, В.Н. Анисимова. М. : Медпрактика-М, 2004. 308 с.
5. Мелатонин: теория и практика / А.Ю. Беспятых, В.Я. Бродский, О.В. Бурлакова [и др.] ; под ред. С.И. Рапопорта, В.А. Голиченкова. М. : МЕДПРАКТИКА-М, 2009. 100 с.
6. Рапопорт С.И., БреусТ.К. Мелатонин как один из важнейших факторов воздействия слабых естественных электромагнитных полей на больных гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца. Ч. I // Клин. мед. 2011. Т. 89, № 3. С. 9-14.
7. Цфасман А.З. Мелатонин: нормативы при различных суточных режимах профессиональные аспекты в патологии: монография. М. : МИИТ, 2015. 64 с.
8. Эффективность метаболической терапии пожилых больных ишемической болезнью сердца: монография / Р.М. Заславская, Г.В. Лилица, Э.А. Щербань [и др.]. 2-е изд., доп. и пе-рераб. М. : МЕДПРАКТИКА-М, 2010. 316 с.
9. Dominguez-Rodriguez A., Abreu-Gonzalez P., Reiter R.J. Cardioprotection and pharmacological therapies in acute myocardial infarction: Challenges in the current era // World. J. Cardiol. 2014. Vol. 6, N 3. Р. 100-106.
10. Vazan R., Styk J., Beder L., Pancza D. Effect of melatonin on the isolated heart in the standart perfusion condition and in the conditions of calcium paradox // Gen. Physiol. Biophys. 2003. Vol. 22. P. 41-50.
11. Vazan R., Beder I., Styk J. Melatonin and the heart // Cesk. Fysiol. 2004. Vol. 53. P. 29-33.
12. Джериева И.С., Волкова Н.И., Рапопорт С.И. Мелатонин как регулятор метаболических процессов // Клин. мед. 2012. Т. 90, № 10. С. 27-30.
13. Cipolla-Neto J., Amaral F.G., Afeche S.C.et al.Melatonin, energy metabolism, and obesity: a review // J. Pineal Res. 2014. Vol. 56, N 4. Р. 371-381.
14. Reiter R.J., Tan D.X., Galano A. Melatonin: exceeding expectations // Physiology (Bethesda). 2014. Vol. 29, N 5. Р. 325-333.
15. Хронобиология и хрономедицина : руководство / под ред. С.И. Рапопорта, В.А. Фролова, Л.Г. Хетагуровой. М. : Медицинское информационное агентство, 2012. 480 с.
16. Dominguez-Rodriguez A., Abreu-Gonzalez P., Reiter R.J. Clinical aspects of melatonin in the acute coronary syndrome // Curr. Vasc. Pharmacol. 2009. Vol. 7, N 3. Р. 367-373.
17. Srinivasan V., Smits M., Spence W. et al. Melatonin in mood disorders // World J. Biol. Psychiatry. 2006. Vol. 7, N 3. Р. 138-151.
18. Arendt J. Melatonin: characteristics, concerns, and prospects // J. Biol. Rhythms. 2005. Vol. 20. P. 291-303.
19. АрушанянЭ.Б. Современные представления о происхождении циркадианных колебаний деятельности сердечно-сосудистой системы в норме и при патологии // Клин. мед. 2012. Т. 90, № 4. С. 11-17.
20. Dominguez-Rodriguez A., Abreu-Gonzalez P., Sanchez-Sanchez J.J. et al. Melatonin and circadian biology in human cardiovascular disease // J. Pineal Res. 2010. Vol. 49, N 1. P. 14-22.
21. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Гормон мозговой железы эпифиза мелатонин и деятельность сердечно-сосудистой системы. Сообщение 2. Влияние мелатонина на сердечную деятельность в норме и при патологии // Мед. вестн. Северного Кавказа. 2011. Т. 22, № 2. С. 90-95.
22. Арушанян Э.Б. Обезболивающие свойства эпифизарного мелатонина // Экспер. и клин. фармакология. 2012. T. 75, № 8. С. 44-48.
23. Арушанян Э.Б., Наумов С.С. Противовоспалительные возможности мелатонина // Клин. мед. 2013. Т. 91, № 7. С. 18-22.
24. GirottiL., Lago M., Ianovsky O. et al. Low urinary 6-sulfatoxymelatonin levels in patients with severe congestive heart failure // Endocrine. 2003. Vol. 22, N 3. P. 245-248.
25. Dominguez-Rodriguez A., Abreu-Gonzalez P., Arroyo-Ucar E., Reiter R.J. Decreased level of melatonin in serum predicts left ventricular remodelling after acute myocardial infarction // J. Pineal. Res. 2012. Vol. 53, N 3. Р. 319-323.
26. Dzida G., Prystupa A., Lachowska-Kotowska P. Alteration in diurnal and nocturnal melatonin serum level in patients with chronic heart failure // Ann. Agric. Environmental. Med. 2013. Vol. 20, N 4. P. 745-748.
27. Лискова Ю.В., Столбова М.В., Стадников А.А. Нейроэндокринные маркеры хронической сердечной недостаточности: значение для диагностики и прогнозирования // Соврем. пробл. науки и образования. 2015. № 5. C. 319. URL: http://www.science-education.ru/
28. Белоконева К.П., Бичан Н.А. Провоспалительные цитокины при различных осложнениях инфаркта миокарда // Вестн. Урал. мед. акад. науки. 2012. № 4 (41). С. 87.
29. Hu W., Ma Z., Jiang S. еt al. Melatonin: the dawning of a treatment for fibrosis? // J. Pineal Res. 2016. Vol. 60, N 2. Р. 121-131.
30. Титов В.Н., Хохлова Н.В., Ширяева Ю.К. Глюкоза, гликотоксины и продукты гликирования протеинов: роль в патогенезе // Клин. мед. 2013. Т. 91, № 3. С. 15-24.
31. Джериева И.С., Волкова Н.И., Давиденко И.Ю. Дисбаланс секреции мелатонина как дополнительная причина нарушений углеводного обмена // Кубан. науч. мед. вестн. 2012. № 1. С. 36-39.
32. Аметов А.С., Кулиджанян Н.К. Сахарный диабет - независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний // Тер. арх. 2012. Т. 84, № 8. С. 91-94.
33. Коненков В.И., Климонтов В.В., Мичурина С.В. и др. Мелатонин при сахарном диабете: от патофизиологии к перспективам лечения // Сахарный диабет. 2013. № 2(59). С. 11-16.
34. Арушанян Э.Б. Мелатонин и сахарный диабет (обзор современных экспериментальных данных) // Пробл. эндокринол. 2012. T. 58, № 3. С. 35-40.
35. Свеклина Т.С., Таланцева М.С., Барсуков А.В. Метаболический синдром и воспаление: актуальные вопросы патогенеза // Клин. лаб. диагностика. 2013. № 3. С. 7-10.
36. Комарова Л.Г., Алексеева О.П. Саливалогия : монография. Н. Новгород : Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 2006. 180 с.
37. Щекочихин Д.Ю., Копылов Ф.Ю., Козловская Н.Л., Сыркин А.Л. Гипонатриемия при хронической сердечной недостаточности // Кардиология. 2014. Т. 54, № 6. С. 63-66.
38. Kovesdy C.P. Significance of hypo- and hypernatremia in chronic kidney disease // Nephrol. Dial. Transplant. 2012. Vol. 27, N 3. P. 891-898.
39. American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Part 10.1: Life-Threatening Electrolyte Abnormalities // Circulation. 2005. Vol. 112. P. 121-125.
40. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Румянцев А.Ш., Каюков И.Г. Острое повреждение почек. М. : МИА, 2015. 488 с.
41. Зайцева В.П., Нанчикеева М.Л., Козловская Л.В. и др. Возможности современной диагностики острого почечного повреждения у больных острым коронарным синдромом // Клин. нефрология. 2015. № 2-3. С. 11-16.
42. Мензоров М.В., ШутовА. М., Макеева Е.Р. и др. Сложности диагностики острого повреждения почек у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST // Тер. арх. 2014. Т. 86, № 4. С. 25-29.
43. Sener G., Sehirli A.O., Keyer-Uysal M. et al. The protective effect of melatonin on renal ischemia-reperfusion injury in the rat // J. Pineal Res. 2002. Vol. 32. Р. 120-126.
44. Hrenak J., Paulis L., Repova K. et al. Melatonin and renal protection: novel perspectives from animal experiments and human studies (review) // Curr. Pharm. Des. 2015. Vol. 21, N 7. Р. 936-949.
45. Арушанян Э.Б. Хронобиология депрессии: роль супрахиазматических ядер гипоталамуса и часовых генов // Журн. неврол. и психиатр. 2011. Т. 111, № 5. С. 96-103.
46. Курганова Ю.М., Данилов А.Б., Горячев Д.В. Мелатонин и боль // Журн. неврол. и психиатр. 2014. Т. 114, № 6. С. 31-37.
47. Антропов А.В., Кветная Т.В., Козлов К.Л. Особенности секреции мелатонина при атеросклерозе // Научные ведомости Белгород. гос. ун-та. Сер.: Медицина. Фармация. 2011. T. 16, № 22-1. С. 10-14.
48. Рапопорт С.И., Малиновская Н.К. Мелатонин и сердечно-сосудистая система. Терапевтические возможности мелатонина при артериальной гипертензии // Рус. мед. журн. Кардиология. 2010. Т. 18, № 3. С. 40-45.
49. Незнанов Н.Г., Козлова С.Н., Мазо Г.Э и др. Коморбидность депрессивных расстройств и ишемической болезни сердца: общие аспекты патогенеза // Журн. неврол. и психиатр. 2015. Т. 115, № 5. С. 20-26.
50. Жукова Ю.В., Вараксин Н.А., Дружинина Ю.Г. и др. Продукция цитокинов мононуклеарами крови у пациентов с острым коронарным синдромом // Новости "Вектор-Бест". 2013. № 2 (68). С. 9-12.