Симпатическая почечная денервация в лечении пациентов с резистентной артериальной гипертонией

• Андрей Анатольевич Шаваров
• Майсков Виктор Викторович
• Кобалава Жанна Давидовна

Резюме

Резистентная артериальная гипертония (АГ) ускоряет развитие поражения органов-мишеней и переводит пациентов с АГ в категорию высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. В последние годы методика катетерной симпатической почечной денервации применяется для лечения больных с истинной резистентной АГ. В статье обсуждаются вопросы эффективности, безопасности, ограничений и потенциальных возможностей почечной денервации.

Ключевые слова:резистентная артериальная гипертония, гиперсимпатикотония, симпатическая почечная денервация

Артериальная гипертония (АГ), являясь самой частой причиной обращения пациентов за медицинской помощью, ассоциирована с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти [9]. Существует прямая зависимость между уровнем артериального давления (АД) и сердечно-сосудистым риском, и, согласно статистическим данным, 7,6 млн ранних смертей, 54% инсультов и 47% острых коронарных событий неотъемлемо связаны с повышенным АД [33]. При этом даже умеренное снижение АД сопровождается значимым уменьшением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности вне зависимости от начального уровня АД [10, 33].

Развитие и успешное применение различных групп антигипертензивных препаратов в последние два деся- тилетия увеличило долю пациентов, у которых АД достигает целевых значений <140/90 мм рт.ст. Тем не менее, данные популяционных исследований свидетельствует о том, что у большей части больных АГ контроль АД остается субоптимальным [17].

Резистентная и псевдорезистентная артериальная гипертония АГ определяется как резистентная при невозможности достижения целевого АД при комбинированном лечении в максимально переносимых дозах 3 антигипертензивными препаратами (один их которых диуретик) или при достижении целевого АД на терапии, включающей более 4 антигипертензивных препаратов [9]. Точная распространенность резистентной АГ неизвестна, но, по данным крупных клинических исследований, у 20-30% пациентов встречаются критерии устойчивости к проводимой антигипертензивной терапии [42]. Это может отражать тенденцию к старению населения, что сопровождается большей встречаемостью ожирения, сахарного диабета (СД) типа 2, хронической болезни почек (ХБП) [8]. В США целевые значения АД достигаются у 58% больных, получающих антигипертензивную терапию, тогда как среди пациентов с СД типа 2 или ХБП целевое АД наблюдается менее чем в 40% случаев [38, 48]. В Европейских странах антигипертензивная терапия обеспечивает адекватный контроль АД у 19-40% больных АГ [35].

Для правильного установления диагноза резистентной АГ принципиальным моментом является исключение псевдорезистентности, которая может быть обусловлена неправильным измерением АД, гипертензией "белого халата", низкой приверженностью больных к антигипертензивной терапии, неадекватными дозами или нерациональной комбинацией антигипертензивных препаратов, назначением по поводу сопутствующих заболеваний лекарственных средств, повышающих АД [4, 8]. Основной причиной псевдорезистентности к терапии остается низкая приверженность лечению, причины которой могут быть многочисленны.

Приверженность пациентов с АГ лечению в российской популяции, по данным исследований ПРИЗМА И АРГУС-2, составляет всего 20-30% [2, 3]. Нередко резистентность к антигипертензивной терапии наблюдается при вторичных формах АГ, особенно у больных с первичным гиперальдостеронизмом и синдромом обструктивного ночного апноэ [14, 41]. У пациентов пожилого возраста выраженный кальциноз препятствует полному сжатию пораженной атеросклерозом артерии, что несколько завышает истинные цифры АД [36, 49].

Невозможность достижения целевого АД, несмотря на проводимую терапию, ускоряет развитие поражения органов-мишеней и переводит пациентов с АГ в категорию высокого риска ССО [16, 33]. Именно для пациентов с истинной резистентной АГ была предложена методика симпатической почечной денервации (СПД), использующая новейшие катетерные технологии эндоваскулярных вмешательств. Потенциал клинического применения СПД определяется существенной ролью симпатической вегетативной нервной системы (СВНС) в поддержании высоких цифр АД.

Обоснованность применения симпатической почечной денервации при артериальной гипертонии

Как известно, АГ является полиэтиологическим заболеванием, и ее патогенез продолжает изучаться, однако существуют строгие доказательства гиперактивности СВНС в раннем становлении и поддержании эссенциальной АГ [5, 52]. Так, в сравнении с нормотензивными лицами у пациентов с АГ оценка диффузии абсорбированного норадреналина (спилловер норадреналина), позволяющая напрямую оценить эфферентную постганглионарную симпатическую активность периферических нервов, выявила избыточное высвобождение норадреналина из нервных окончаний сердца и почек [21]. Повышенное высвобождение норадреналина из нервных волокон скелетных мышц и почек наблюдается у 40-65% больных эссенциальной АГ разных возрастных групп [20, 50].

В зависимости от того, какие (эфферентные или афферентные) постганглионарные нервные окончания почек стимулируются, ожидаются различные эффекты. Активация симпатических эфферентных почечных нервов через α1-адренорецепторы повышает реабсорбцию натрия и задерживает жидкость, а через α2-адренорецепторы увеличивает высвобождение ренина, что сопровождается уменьшением почечного кровотока вследствие вазоконстрикции почечных артерий [15, 52]. Таким образом, участие эфферентного звена симпатических почечных нервов в развитии АГ очевидно. Менее изучена функция афферентных почечных нервов в активации СВНС [51]. Известно, что электрическая стимуляция афферентных почечных волокон вызывает вазоконстрикцию мезентериальных и мышечных артерий и увеличивает АД [7].

В 50-х гг. прошлого столетия R. Smithwick и J. Thompson опубликовали результаты тораколюмбальной симпатэктомии, выполненной 1266 больным АГ с целью контроля АД [54]. Группу контроля составили 467 пациентов с АГ, получавших антигипертензивную терапию. Смертность, связанная с оперативным вмешательством, составляла 55%. В группе оперативного лечения среди выживших 5-летняя смертность была на 35% ниже в сравнении с группой контроля, что было связано со значимым снижением АД после симпатэктомии.

Высокая смертность и тяжелые послеоперационные побочные эффекты, включающие ортостатическую гипотонию, синкопе, эректильную дисфункцию, в итоге заставили отказаться от этого метода лечения АГ.

Симпатические нервные окончания в почках локализуются в сосудах, тубулах и гранулярных клетках юкстагломерулярной системы [13]. В почечных артериях нервные волокна расположены в адвентиции [40]. Cимпатическая деактивация почечных артерий с помощью эндоваскулярных методик позволяет, с учетом теоретических предпосылок, снизить АД без нежелательных явлений, наблюдавшихся при хирургической симпатэктомии.

Отбор пациентов для симпатической почечной денервации

В соответствии с доказательной базой [18, 27] СПД может быть выполнена больным с резистентной АГ при офисном САД ≥160 мм рт.ст. (≥150 мм рт.ст. у лиц с СД типа 2), несмотря на проводимую в адекватных дозах терапию как минимум 3 антигипертензивными препаратами разных классов, один их которых диуретик. В некоторых центрах уровень неконтролируемого АД >140/90 мм рт.ст. принят в качестве референсного для СПД. С целью исключения псевдорезистентной АГ высокий уровень офисного АД должен быть подтвержден данными суточного мониториро- вания АД (СМАД). Псевдорезистентная АГ характеризуется повышением офисного АД >140/90 мм рт.ст. при нормальных значениях АД по данным домашнего измерения или СМАД (среднее дневное АД <135 мм рт.ст.) [12].

До выполнения СПД пациент с неконтролируемой АГ должен быть проконсультирован экспертом, специализирующимся в области лечения больных АГ. Должны быть выявлены и модифицированы факторы, способствующие поддержанию высоких цифр АД (повышенное потребление соли; выраженное ожирение; применение лекарственных препаратов, повышающих АД), оптимизирована фармакологическая терапия, при этом необходимо помнить об антагонистах минералокортикоидных рецепторов (спиронолактон, эплеренон), которые могут быть эффективными у лиц с резистентной АГ [59]. При назначении этой группы препаратов на длительный период следует пристальное внимание уделять контролю функции почек, особенно у пациентов с ХБП и тех больных, которые уже получают блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [53]. При подозрении на вторичный характер АГ должно быть проведено соответствующее обследование больных (рис. 1).

По данным J. Rosa и соавт., из 205 пациентов, обратившихся по поводу тяжелой неконтролируемой АГ в их центр, резистентность, по результатам офисного измерения АД, была зафиксирована у 148 больных [46]. После выполнения СМАД резистентная АГ была подтверждена только у 117 пациентов, при этом у 45 (38%) из них при обследовании были установлены вторичные причины АГ.

Среди оставшихся 45 больных с эссенциальной АГ плохая приверженность лечению была констатирована в 27 (23%) случаях. Таким образом, лишь у 45 (22%) была истинная резистентная АГ. В дальнейшем у 14 пациентов были выявлены противопоказания к СПД (сниженная функция почек, неприемлемая анатомия почечных артерий и др.).

Из 31 больного только 15 (13%) полностью удовлетворяли выработанным показаниям к выполнению СПД, что в очередной раз подчеркивает исключительную важность обследования этой категории пациентов для решения вопроса о проведении СПД.

В соответствии с рекомендациями экспертной комиссии Европейского общества кардиологов, СПД показана пациентам с резистентной АГ при соблюдении следующих критериев [31]:

1. офисное САД ≥160 мм рт.ст. (≥150 мм рт.ст. у лиц с СД типа 2);

2. применение ≥ 3 антигипертензивных препаратов (один из которых диуретик) в адекватных дозах;

3. выполнены мероприятия по модификации образа жизни;

4. исключены вторичные причины АГ;

5. исключена псевдорезистентная АГ, по данным СМАД (среднее САД >130 мм рт.ст., среднее дневное САД >135 мм рт.ст.);

6. сохраненная или слегка сниженная функция почек [скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥45 мл/мин/1,73 м2];

7. соответствующая анатомия почечных артерий (рис. 2). По отчетам у пациентов с резистентной АГ часто отмечаются побочные реакции при приеме антигипертензивных препаратов. Данная проблема является весьма актуальной, однако четких рекомендаций в отношении показаний к выполнению СПД у этой категории больных пока нет. По мнению экспертов, у пациентов с воспроизводимой непереносимостью антигипертензивных препаратов или развитии серьезных побочных реакций решение о проведении СПД может быть принято в индивидуальном порядке [31].

Процедура симпатической почечной денервации СПД - минимально инвазивное чрезкожное вмешательство, характеризующееся отсутствием серьезных системных осложнений и коротким периодом восстановления.

При проведении данной процедуры теоретически существует риск перфорации или диссекции почечной артерии, развития инфаркта почек вследствие эмболизации или диссекции. Однако, в настоящее время известен единственный отчет о диссекции почечных артерий, который не связан с радиочастотным воздействием [8, 27]. В техническом плане СПД более простая процедура, чем стентирование почечной артерии, так как вмешательство выполняется на интактных артериях и не сопровождается специфическими трудностями при манипуляциях, кроме того, процедура не сопровождается установкой постоянного импланта [47].

Длительность процедуры СПД на обеих почечных артериях в среднем составляет 45-60 мин.

В настоящее время 5 специализированных катетерных систем (табл. 1) соответствуют основным требованиям и стандартам Европейского Союза (Conformite Europeenne mark) и могут применяться для СПД, при этом большая часть из них для воздействия на нервные окончания использует радиочастотный ток, и только 1 - ультразвуковую энергию.

На стадии разработки находятся и другие системы, использующие для СПД излучение, локальное внутрисосудистое выделение лекарственных препаратов, наружное ультразвуковое воздействие, криоабляцию. Однако все они требуют оценки эффективности и безопасности в клинических исследованиях на более крупных когортах больных с длительным периодом наблюдения [29].

В России в настоящее время для проведения СПД зарегистрирована только система Symplicity компании Медтроник, для которой существует самая большая доказательная база относительно эффективности и безопасности как во время проведения процедуры, так и в отдаленный период после нее.

Эффективность симпатической почечной денервации в клинических исследованиях

Наиболее представительными в плане количества пациентов и длительности наблюдения после СПД являются исследования Symplicity HTN-1 и Symplicity HTN-2.

В многоцентровом нерандомизированном исследовании Symplicity HTN-1 в ходе 36-месячного наблюдения после СПД у 153 пациентов были проанализированы динамика офисного АД и показатели безопасности (отсутствие сосудистых изменений или стенозов в области радиочастотного воздействия) [55]. Средний возраст больных АГ, имевших различные сопутствующие заболевания, включая ишемическую болезнь сердца (ИБС) (22%) и СД типа 2 (31%), составил 57 лет (табл. 2).

При этом в среднем каждый их них получал 5,1 антигипертензивных препаратов: 91% пациентов принимал блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС); 14% - прямые ингибиторы ренина; 82% - β-адреноблокаторы, 75% - блокаторы кальциевых каналов, 95% - диуретики; 33% - симпатолитики центрального действия; вазодилятаторы и α1-адреноблокаторы - по 19%.

На момент включения в исследование среднее АД составило 176/98 мм рт.ст., а СКФ - 83 мл/мин/1,73 м2.

Изменения офисного АД в течение 36-месячного периода наблюдения представлены на рис. 3. Было отмечено снижение офисного АД на -20/-10, -24/-11, -25/-11, -23/-11, -26/-14 и -32/-14 мм рт.ст. через 1, 3, 6, 12, 18 и 24 мес соответственно, после процедуры. Через 36 мес после СПД у 24 больных снижение офисного АД составило -33/-19 мм рт.ст.

По данным СМАД, по сравнению с офисным измерением АД, отмечено менее выраженное снижение систолического АД (САД) у лиц, ответивших на процедуру (-11 и -27 мм рт.ст., соответственно), хотя обнаружена корреляция между этими показателями (r=0,62; p=0,002). Отмечено снижение доли нон-дипперов с 67 до 33% [27]. Как известно, нон-дипперы имеют более высокий риск ССО и прогрессирования ХБП, поэтому СПД может оказать благоприятное влияние на отдаленный прогноз у этой категории больных АГ.

Данные небольших пилотных исследований, изучавших эффективность СПД с использованием СМАД, противоречивы. В работе C. Zuern и соавт., несмотря на отчетливую эффективность процедуры, оцененную по измерению офисного САД (-31 мм рт.ст. через 6 мес наблюдения, p=0,007), по результатам СМАД снижение САД было не столь эффективным (-7 мм рт.ст. через 6 мес наблюдения, p=0,086) [62].

При этом достоверно снижалась вариабельность АД. Первый отечественный опыт использования СПД показал, что через 12 мес после процедуры у 29 пациентов с резистентной АГ более выражено снижалось САД при офисном измерении, чем при СМАД: -40,5 мм рт.ст. (р=0,0099) и -22,7 мм рт.ст. (р=0,006) соответственно [1].

По данным D. Mylotte, через 6 мес наблюдения CАД значимо уменьшалось как при офисном измерении (-30,3 мм рт.ст.; p<0,0001), так и при СМАД (-23,3 мм рт.ст.; p<0,001) [37]. Цитируемые работы включали крайне малочисленные группы больных, поэтому необходимо продолжить изучение эффективности СПД по данным СМАД в крупных рандомизированных исследованиях.

В многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование Symplicity HTN-2 были включены 106 пациентов, у которых также оценивались эффективность и безопасность СПД [18]. Первичной конечной точкой эффективности являлось снижение среднего офисного САД. Вторичные конечные точки включали оценку безопасности во время процедуры и в период наблюдения после нее. Средний возраст в группе больных, включенных в исследование, был 58 лет (табл. 2). В группе больных, подвергшихся СПД, исходное АД было 178/97 мм рт.ст., несмотря на прием 5,2 антигипертензивных препаратов: 96% больных получали блокаторы РААС; 15% - прямые ингибиторы ренина; 83% - β-адреноблокаторы; 79% - блокаторы кальциевых каналов; 89% - диуретики; 52% - симпатолитики центрального действия; 15% - вазодилятаторы; 33% - α1-адреноблокаторы. Из сопутствующих заболеваний ИБС встречалась у 19% больных, СД типа 2 -

в 40% случаев. СКФ была достоверно ниже в группе паци- ентов, подвергшихся СПД, по сравнению с группой контроля, получавшей терапию антигипертензивными препаратами (77 и 86 мл/мин/1,73 м2 соответственно; р=0,013).

Снижение офисного АД в группе больных, подвергшихся СПД, через 6 мес составило -33/-12 против +7/+1 мм рт.ст. в группе контроля (р<0,0001) (рис. 4). У 84% больных СПД привела к снижению САД более 10 мм рт.ст., недостаточное снижение САД было отмечено у 10% пациентов. СКФ после процедуры СПД достоверно не измененилась.

Пациентам из контрольной группы тоже была проведена СПД через полгода наблюдения, результатом которой стало снижение САД к 6-му месяцу после вмешательства на 32 мм рт.ст., сопоставимое со снижением АД у пациентов из первой группы и сохраняющееся при последующем наблюдении на этом же уровне [18].

Недавно опубликованы интересные данные пилотного исследования: 20 пациентам (средний возраст 61 год; женщины составили 45%), принимающим в среднем 5,4 антигипертензивных препарата, была проведена СПД. Процедура была успешной у всех пациентов. Не было отмечено осложнений во время процедуры или осложнений, связанных с устройством. Среднее АД исходно составило 148,4/8,3 ± 6,6/11,0 мм рт.ст. и снизилось на 5,7/0,6 ± 20,0/8,3 мм рт.ст. (р<0,2) и 13,1/5,0 ± 13,6/8,3 мм рт.ст. (р<0,01) через 3 и 6 мес, соответственно. При сравнении исходного уровня и данных полугодового наблюдения среднее АД по данным СМАД снизилось на 11,3/4,1 ± 8,6/7,3 мм рт.ст. (р<0,01). Четверым пациентам удалось снизить количество антигипертензивных препаратов на визите через 3 мес после процедуры [25]. Таким образом, как у пациентов с тяжелой резистентной АГ, так и у пациентов с более мягким течением резистентной АГ, СПД является безопасной и эффективной процедурой, и также может стать дополнением к медикаментозной терапии.

По данным метаанализа, включавшего результаты 2 рандомизированных и 10 наблюдательных клинических исследований, в ходе 6-месячного периода наблюдения у пациентов с резистентной АГ процедура СПД приводила к сопоставимому снижению АД вне зависимости от типа используемой системы катетеров, имеющих маркировку CE mark [11].

В январе 2013 г. был закончен набор пациентов с резистентной АГ в исследование Symplicity HTN-3. Оно проводится в США с целью получения разрешения на применение метода СПД на территории этой страны и является рандомизированным [26]. В исследовании Symplicity HTN-3 более строгий отбор пациентов: в критерии включения входят не только не только результаты измерений офисного АД, но и значения АД, полученные при СМАД. По дизайну исследование является проспективным рандомизированным слепым маскированным. "Маскировка" подразумевает имитацию процедуры у контрольной группы пациентов, рандомизация пациентов проводится непосредственно на операционном столе. На сегодняшний день Symplicity HTN-3 представляет из себя самое крупное исследование эффективности и безопасности СПД у больных резистентной АГ с нормальной функцией почек.

Безопасность симпатической почечной денервации в клинических исследованиях

В исследованиях Symplicity HTN-1 и Symplicity HTN-2 в 98% случаев процедура СПД была выполнена без осложнений [18, 27]. Были зарегистрированы следующие осложнения, не связанные с радиочастотным воздействием:

в 3 случаях - псевдоаневризма бедренной артерии;

в 1 случае - диссекция почечной артерии проводниковым катетером; в 1 случае - инфекция мочевыводящих путей;

в 1 случае - боли в спине; у 1 пациента возникла необходимость в продлении госпитализации для оценки парастезии.

Вазовагальные реакции наблюдались у 7 пациентов и были устранены введением атропина.

Через 6 мес после вмешательства из 130 пациентов, подвергшихся СПД, при визуализации почечных артерий только у 1 больного было обнаружено прогрессирование атеросклеротического процесса, имевшегося ранее, и не требующего лечения. У части пациентов из исследования Symplicity HTN-1 и HTN-2 после процедуры было проведено обследование почечных сосудов: 12 пациентам была выполнена ангиография (от 14 до 30 дней после вмешательства), а 124 пациентам - магнитно-резонансное исследование, компьютерная ангиография или дуплексное сканирование через 6 мес: новых стенозов почечных артерий выявлено не было. В литературе встречается описание 2 случаев прогрессирования стенозов почечных артерий, подтвержденных ангиографически, у пациентов на фоне подъема АД, в обоих случаях было проведено успешное стентирование [24]. Остается неуточненным вопрос, чем обусловлено прогрессирование стенозов почечных артерий в вышеописанных случаях: воздействием радиочастотного тока или естественным течением атеросклероза?

Пристальное внимание уделено было состоянию функции почек после СПД. Достоверного снижения СКФ и других показателей функции почек в крупных исследованиях Symplicity зарегистрировано не было [43]. В исследовании Symplicity HTN-1 в течение первого года наблюдения СКФ у пациентов была стабильной, тогда как у 10 больных, продолжавших наблюдаться в течение двухлетнего периода после вмешательства, отмечено снижение СКФ на 10 мл/мин/1,73м2, что связывают с изменением режима приема диуретиков. При оценке почечной функции отмечено положительное влияние СПД. Так, влияние СПД на функциональное состояние почек оценивалось у 100 пациентов с резистентной АГ и сохраненной почечной функцией [28], было зафиксировано уменьшение количества пациентов с микро- и макроальбуминурией после СПД без негативного влияния на СКФ и структуру почечных артерий. Кроме того известны данные о хорошей эффективности и безопасности СПД у лиц с умеренной и выраженной ХБП [28]. Вероятно, причиной ограничения применения СПД у больных со сниженной функцией почек является небольшое количество данных и опыта применения вмешательства у этой тяжелой группы пациентов.

В подисследовании Symplicity HTN-2 эффект СПД на АД и ЧСС оценивался у 37 больных с резистентной АГ на высоте физической нагрузки в сравнении с 9 больными группы контроля [57]. Проба с физической нагрузкой выполнялась до и через 3 мес после вмешательства. Результаты этой работы впервые показали, что СПД достоверно снижает АД не только в покое, но и во время нагрузки. В восстановительном периоде снижение АД происходило без нарушения физиологической кардиопульмональной реакции с сохранением адекватного прироста ЧСС на нагрузку, хотя в покое и в восстановительном периоде ЧСС была достоверно ниже в группе больных, подвергшихся СПД, в сравнении с группой контроля.

По данным F. Mahfoud и соавт., у пациентов с резистентной АГ процедура СПД не сопровождается ортостатическими реакциями АД [30].

Период наблюдения после СПД

Пациенты с резистентной АГ должны находиться под пристальным наблюдением после процедуры СПД для контроля офисного АД и выполнения СМАД не реже одного раза в год. Больным должно быть рекомендовано домашнее измерение АД, а оценка структурного и функционального состояния органов-мишеней, и особенно почек, должна осуществляться ежегодно. Наблюдение после СПД должно осуществляться в экспертных центрах по лечению больных АГ, а проведение процедур оставаться прерогативой опытных эндоваскулярных специалистов.

Пока доступны данные наблюдения за пациентами после СПД в течение 3 лет, однако в январе 2012 г. стартовал "Проспективный многоцентровый глобальный регистр ренальной денервации (GLOBAL SYMPLICITY REGISTRY), в который планируется включение 5000 пациентов из 200 исследовательских центров по всему миру с 5-летним периодом наблюдения после процедуры. В настоящий момент в мире уже включено более 1400 пациентов.

На ежегодном конгрессе Paris Cardiovascular Course, который в мае 2013 проходил в Париже, были представлены первые результаты 6-месячного наблюдения за 617 пациентами с резистентной АГ после СПД. Средний возраст пациентов составил 60±13 лет, количество принимаемых антигипертензивных препаратов в среднем было 4,3. СД тип 2 был диагностирован у 38% пациентов; ИБС - у 49%; заболевания почек - у 30%; обструктивное ночное апноэ у 16%. Исходно у 60% пациентов уровень САД был более 160 мм рт.ст., у 26% пациентов САД находилось в диапазоне 140-159 мм рт.ст. Через 3 и 6 месяцев наблюдения после проведенной процедуры отмечалось значительное и достоверное снижение АД как по данным измерений офисного АД, так и по данным СМАД; более выраженное снижение АД отмечалось у пациентов с исходно более высокими цифрами АД. Так, у пациентов, исходно включенных в Регистр с цифрами САД более 180 мм рт.ст., снижение по данным офисных измерений достигло -28 и -30 мм рт.ст. (через 3 и 6 мес), а по данным СМАД - -22 и -19 мм рт.ст., соответственно. Были зафиксированы два минимальных сосудистых осложнения: формирование псевдоаневризмы и гематомы в месте пункции. Не было отмечено ни одного серьезного нежелательного явления, связанного с воздействием радиочастотной энергии. В течение 6-месячного наблюдения после СПД было зарегистрировано два случая гипертонического криза, 2 случая инфаркта миокарда и одна смерть, не связанная с сердечно-сосудистой патологией.

Дальнейшее длительное наблюдение за большим количеством пациентов позволит расширить наши знания и ответить на многие вопросы.

Рекомендации Европейского общества по АГ и Европейского общества кардиологов по лечению больных с резистентной АГ [34] суммированы в табл. 3.

Рекомендации по применению СПД и других методов инвазивного лечения резистентной АГ на текущий момент имеют "сдержанный" характер, что прежде всего обусловлено сравнительно небольшим количеством пациентов и недостаточным временем наблюдения за ними после процедуры (первые клинические исследования были начаты в 2007 г., а зарегистрирована система Symplicity в Европейском Союзе только в 2010 г.). Однако, несмотря на непродолжительный период наблюдения и небольшое количество пациентов, можно отметить высокую достоверность полученных результатов в клинических исследованиях Symplicity HTN-1, HTN-2 и в пилотных исследованиях; стабильное снижение АД на протяжении 3 лет по результатам HTN-1 и 2,5 лет в рандомизированном контролируемом исследовании HTN-2 и благоприятный профиль безопасности, зафиксированный во всех клинических исследованиях и реальной клинической практике.

Потенциальные эффекты симпатической почечной денервации

Кардиальные эффекты. Гиперсимпатикотония определяет прогноз пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), а назначение β-блокаторов, уменьшая симпатические влияния, снижает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность [39]. Почки играют важную роль в патогенезе ХСН, что привело к формированию концепции кардиоренального синдрома [45]. В одном из исследований у 46 пациентов с резистентной АГ, подвергнутым СПД, оценивали эхокардиографические показатели исходно, через 1 и 6 мес после оперативного вмешательства и сравнивали их с параметрами 18 больных из группы контроля [6].

Снижение АД сопровождалось уменьшеним массы миокарда левого желудочка (ЛЖ) на 13% через 1 мес и на 17% - через 6 мес после инвазивного вмешательства, что сопровождалось улучшением диастолической функции ЛЖ, тогда как в группе контроля, получавшей стандартную антигипертензивную терапию, эти показатели ухудшились.

Помимо этого, в группе СПД наблюдалось снижение уровня про-В-типа натриуретического пептида на 39%, а в группе контроля он уменьшился лишь на 8%.

Антиаритмический эффект. ВНС способна изменять электрофизиологические свойства миокарда, модулируя хронотропный и дромотропный эффекты, скорость деполяризации синоатриального узла, атриовентрикулярную проводимость [23]. СПД у больных с резистентной АГ достоверно уменьшает частоту сердечных сокращений (ЧСС) в покое, удлиняет интервал PQ [58]. Примечательно, что ни исходная ЧСС в покое, ни изменения ЧСС после процедуры СПД не коррелировали со снижением АД.

Уменьшение тонуса СВНС и, как следствие, усиление парасимпатического влияния, повышает электрическую стабильность миокарда, что снижает вероятность развития сердечных аритмий, в том числе желудочковых, а это наряду с регрессом гипертрофии ЛЖ уменьшает риск внезапной сердечной смерти. Так, в пилотном исследовании C. Ukena и соавт. после СПД было отмечено уменьшение частоты рецидивов желудочковой тахикардии у двух больных с ХСН, у которых до интервенции наблюдались частые рецидивы желудочковой тахтикардии, резистентные к антиаритмической терапии [56].

СПД может способствовать уменьшению частоты рецидивов фибрилляции предсердий (ФП) после радиочастотной абляции (РЧА) у лиц с резистентной АГ [44]. В пилотном исследовании 27 пациентов с резистентной АГ, у которых имели место пароксизмальные или персистирующие формы ФП, рефрактерной к комбинированной антиаритмической терапии, были рандомизированы в 2 группы: в 1-й выполнялась РЧА, которая дополнялась процедурой СПД (n=13), во 2-й - была проведена только радиочастотная изоляции легочных вен (n=14). В 1-й группе АД снизилось на -25/-10 мм рт.ст. (р<0,001), во 2-й - значимо не изменилось. В течение годичного периода наблюдения у 9 (69%) больных из 1-й группы не было отмечено рецидивов ФП, тогда как во 2-й группе возврат тахиаритмии не наблюдался лишь у 4 (29%) пациентов (р=0,033).

Поражение органов-мишеней при АГ. Как известно, скорость распространения пульсовой волны (СРПВ), показатели центральной гемодинамики (центральные САД и пульсовое давление в аорте, индекс аугментации) отражают жесткость артериальной стенки, которая отрицательно коррелирует с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью у больных АГ. СПД приводит к значительному снижению центрального пульсового давления и СРПВ и свидетельствует об эффекте обратного ремоделирования периферических артерий, что особенно ярко выражено у пациентов с исходно высокими параметрами артериальной жесткости [6]. Альбуминурия является ранним маркером поражения почек у больных АГ. В исследовании F. Mahfoud и соавт. через 6 мес после СПД среди больных АГ уменьшилась доля лиц с микро- и макроальбуминурией [28].

Хроническая болезнь почек. В соответствии с рекомендациями Европейского консенсуса, противопоказанием к выполнению СПД у больных с резистентной АГ является снижение СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2. В одном из пилотных исследований у 15 пациентов с ХБП III-IV ст. и средней СКФ 31 мл/мин/1,73 м2 через 1 год после СПД наблюдалось достоверное снижение офисного АД, восстановление ночного профиля АД, по данным СМАД, незначимое повышение уровня гемоглобина и уменьшение протеинурии, что не сопровождалось ухудшением функции почек и снижением эффективного почечного кровотока [22].

Сахарный диабет и инсулинорезистентность. Активация СВНС способствует развитию инсулинорезистентности, метаболического синдрома, ассоциированных с абдоминальным ожирением и риском развития СД типа 2 [19]. Результаты пилотных исследований продемонстрировали, что уменьшение тонуса СВНС после СПД сопрвождается значимым и достоверным снижением уровеня глюкозы и инсулина натощак, уменьшением концентрации глюкозы через 2 ч во время глюкозотолерантного теста (ГТТ) и повышением чувствительность к инсулину [32, 51]. Подобные результаты были получены в исследовании, оценивавшем эффективность СПД у больных с синдромом обструктивного ночного апноэ [61]. Помимо уменьшения тяжести данного синдрома авторы отметили снижение уровня гликированного гемоглобина и глюкозы через 2 ч во время ГТТ.

Заключение

Резистентная АГ увеличивает риск ССО, стоимость медицинских затрат, а ограничения возможностей ее медикаментозной коррекции заставляют специалистов искать новые подходы к лечению, и СПД способна внести дополнительный вклад и повысить эффективность тради- ционной фармакологической терапии. Полученные результаты свидетельствуют о том, что СПД, обладая хорошим профилем безопасности, приводит к значимому снижению АД у больных с резистентной АГ, и этот антигипертензивный эффект сохраняется на протяжении 3-летнего периода наблюдения после процедуры. Обладая привлекательным спектром потенциальных эффектов помимо снижения АД, методика СПД в перспективе может применяться для лечения ряда других патологических состояний, сопровождающихся гиперсимпатикотонией. Необходимо проведение дальнейших клинических исследований и крупных регистров, направленных на изучение патофизиологических механизмов, связанных с СПД, оптимизацию критериев отбора пациентов, оценку эффектов со стороны органовмишеней при АГ в отдаленном периоде наблюдения, анализ эффективности этой процедуры у пациентов с ожирением, ХСН, ХБП, у лиц с более благоприятными формами течения АГ.

Литература

1. Винтизенко С.И., Пекарский С.Е., Варваренко В.И. и др. Возможности использования радиочастотной абляции в лечении резистентной артериальной гипертонии // Междунар. журн. интервенц. кардиоангиологии. - 2011. - № 24. - С. 26.

2. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Старостина Е.Г. и др. от имени исследователей АРГУС-2. Проблемы взаимодействия врача и пациента и контроль артериальной гипертонии в России. Основные результаты Российской научно-практической программы АРГУС-2 // Кардиология. - 2007. - № 47. - С. 38-47.

3. Кобалава Ж.Д., Виллевальде С.В., Исикова Х.В. Повышение приверженности и мотивации к антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертонией с помощью образовательных программ и рационального применения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла. Результаты исследования ПРИЗМА // Кардиология. - 2010. - № 11. - С. 17-26.

4. Кобалава Ж.Д., Шаварова Е.К. Резистентная артериальная гипертония: новое и неизменно значимое // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2013. - № 2. - С. 123-132.

5. Мясников А.Л. Гипертоническая болезнь и атеросклероз. - М.: Медицина, 1965. - 615 с.

6. Brandt M.C., Mahfoud F., Reda S. et al. Renal sympathetic denervation reduces left ventricular hypertrophy and improves cardiac function in patients with resistant hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - Vol. 59. - P. 901-909.

7. Calaresu F.R., Stella A., Zanchetti A. Haemodynamic responses and renin release during stimulation of afferent renal nerves in the cat // J. Physiol. - 1976. - Vol. 255. - P. 687-700.

8. Calhoun D.A., Jones D., Textor S. et al.; American Heart Association Professional Education Committee. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment: a Scientific Statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research // Hypertension. - 2008. - Vol. 51. - P. 1403-1419.

9. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure // Hypertension. - 2003. - Vol. 42. - P. 1206-1252.

10. Czernichow S., Zanchetti A., Turnbull F. et al. The effects of blood pressure reduction and of different blood pressurelowering regimens on major cardiovascular events according to baseline blood pressure: meta-analysis of randomized trials // J. Hypertens. - 2011. - Vol. 29. - P. 4-16.

11. Davis M.I., Filion K.B., Zhang D. et al. Effectiveness of renal denervation therapy for resistant hypertension: a systematic review and meta-analysis // J. Am. Coll. Cardiol. - 2013. - Vol. 61(10_S):. doi:10.1016/S07351097(13)61377-7.

12. De la Sierra A., Segura J., Gorostidi M. et al. Clinical features of 8295 patients with resistant hypertension classified on bias of ambulatory blood pressure monitoring // Am. J. Physiol. - 1980. - Vol. 238. - P. R353-358.

13. DiBona G. Neural control of the kidney: functionally specific renal sympathetic nerve fibers // Am. J. Physiol. - 2000. - Vol. 279. - P. R1517-R1524.

14. Douma S., Petidis K., Doumas M. et al. Prevalence of primary hyperaldosteronism in resistant hypertension: a retrospective observational study // Lancet. - 2008. - Vol. 371. - P. 1921-1926.

15. Doumas M., Douma S. Interventional management of resistant hypertension // Lancet. - 2009. - Vol. 373. - P. 1228-1230.

16. Egan B.M., Zhao Y., Axon R.N. et al. Uncontrolled and apparent treatment resistant hypertension in the United States, 1988 to 2008 // Circulation. - 2011. - Vol. 124. - P. 1046-1058.

17. Egan B.M., Zhao Y., Axon R.N. US trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension, 1988- 2008 // JAMA. - 2010. - Vol. 303. - P. 2043-2050.

18. Esler M.D., Krum H., Sobotka P.A. et al. Renal sympathetic denervation in patients with treatmentresistant hypertension (the Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial // Lancet. - 2010. - Vol. 376. - P. 1903-1909.

19. Flaa A., Aksnes T.A., Kjeldsen S.E. et al. Increased sympathetic reactivity may predict insulin resistance: an 18-year follow-up study // Metabolism. - 2008. - Vol. 57. - P. 1422-1427.

20. Grassi G. Renin-angiotensin-sympathetic crosstalks in hypertension: reappraising the relevance of peripheral interactions // J. Hypertens. - 2001. - Vol. 19. - P. 1713- 1716.

21. Grassi G. Sympathetic neural activity in hypertension and related diseases // Am. J. Hypertens. - 2010. - Vol. 23. - P. 1052-1060.

22. Herring D., Mahfoud F., Walton A.S. et al. Renal denervation in moderate to severe CKD // J. Am. Soc. Nephrol. - 2012. - Vol. 23. - P. 1250-1257.

23. Inoue H., Zipes D.P. Changes in atrial and ventricular rafractoriness and in atrioventricular nodal conduction produced by combination of vagal and sympathetic stimulation that result in a constant spontaneous sinus cycle length // Circ. Res. - 1987. - Vol. 60. - P. 942-951.

24. Kaltenbach B., Id D., Franke J.C. et al. Renal artery stenosis after renal sympathetic denervation // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - Vol. 60. - P. 2694-2695.

25. Kaltenbach B., Franke J.C., Berto S.C. et al. Renal Sympathetic Denervation as Second-LineTherapy in Mild Resistant Hypertension: A Pilot Study // Cathet. Cardiovasc. Interventions. - 2013. - Vol. 81. - P. 335-339.

26. Kandzari D.E., Bhatt D.L., Sobotka P.A. et al. Catheter based renal denervation for resistant hypertension: rationale and design of the SYMPLICITY HTN-3 Trial // Clin. Cardiol. - 2012. - Vol. 35. - P. 528-535.

27. Krum H., Schlaich M., Whitbourn R. et al. Catheterbased renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study // Lancet. - 2009. - Vol. 373. - P. 1275-1281.

28. Mahfoud F., Cremers B., Janker J. et al. Renal hemodynamics and renal function after catheter-based renal sympathetic denervation in patients with resistant hypertension // Hypertension. - 2012. - Vol. 60. - P. 419-424.

29. Mahfoud F., Kjeldsen S.E. Catheter-based renal denervation: a word of causion // Euro-Intervention. - 2013. - Vol. 8. - P. 1.

30. Mahfoud F., Lenski M., Ukena C. et al. Influence of renal sympathetic denervation on orthstatic function in patents with resistant hypertension // Circulation. - 2012. - Vol. 126. - P. A17201.

31. Mahfoud F., Luscher T.F., Andersson B. et al. Expert consensus document from the European Society of Cardiology on catheter-based renal denervation // Eur. Heart J. - 2013; doi: 10.1093/eurheartj/eht154.

32. Mahfoud F., Schlaich M., Kindermann I. et al. Effect of renal sympathetic denervation on glucose metabolism in patients with resistant hypertension: a pilot study // Circulation. - 2011. - Vol. 123. - P. 1940-1946.

33. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document // J. Hypertens. - 2009. - Vol. 27. - P. 2121-2158.

34. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. - 2013. - Vol. 31. - P. 1281-1357.

35. McCormack T., Krause T., O’Flynn N. Management of hypertension in adults in primary care: NICE guideline // Br. J. Gen. Pract. - 2012. - Vol. 62. - P. 163-164.

36. Moser M., Setaro J.F. Clinical practice. Resistant or difficult-to-control hypertension // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 355. - P. 385-392.

37. Mylotte D., Lefevre T., Unterseeh T. et al. Renal denervation: real world outcomes. 2012.

38. Ong K.L., Cheung B.M.Y., Man Y.B. et al. Prevalence, Awareness, Treatment, and Control of Hypertension Among United States Adults 1999-2004 // Hypertension. - 2007. - Vol. 49. - P. 69-75.

39. Parati G., Esler M. The human sympathetic nervous system: its relevance in hypertension and heart failure // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33. - P. 1058-1066.

40. Pathak A., Girerd X., Azizi M. et al. Expert consensus: renal denervation for the treatment of hypertension // Diagnost. Intervent. Imag. - 2012. - Vol. 93. - P. 386-394.

41. Pedrosa R.P., Drager L.F., Gonzaga C.C. et al. Obstructive sleep apnea: the most common secondary cause of hypertension associated with resistant hypertension // Hypertension. - 2011. - Vol. 58. - P. 811-817.

42. Persell S.D. Prevalence of resistant hypertension in the United States, 2003-2008 // Hypertension. - 2011. - Vol. 57. - P. 1076-1080.

43. Petidis K., Anyfanti P., Doumas M. Renal sympathetic denervation: renal function concerns // Hypertension. - 2011. - Vol. 58. - P. e19.

44. Pokushalov E., Romanov A., Corbucci G. et al. A randomized comparison of pulmonary vein isolation with versus without concomitant renal artery denervation in patients with refractory symptomatic atrial fibrillation and resistant hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - Vol. 60. - P. 1163-1170.

45. Randquist B., Elam M., Bergmann-Sverrisdottir Y. et al. Increased cardiac adrenergic drive procides generalized sympathetic activation in human heart failure // Circulation. - 1997. - Vol. 95. - P. 169-175.

46. Rosa J., Petrak O., Strauch B. et al. Importance of thorough investigation of resistant hypertension before renal denervation // J. Hypertens. - June 2013. - Vol. 31, e-Supplement A, ESH 2013 Abstract Book, e50.

47. Sapoval M., Azizi М., Bobrie G. et al. Endovascular Renal Artery Denervation: Why, When, and How? // Cardiovasc. Intervent. Radiol. - 2012. - Vol. 35. - P. 463-471.

48. Sarafidis P.A., Li S., Chen S.C. et al. Hypertension awareness, treatment, and control in chronic kidney disease // Am. J. Med. - 2008. - Vol. 121. - P. 332-340.

49. Sarafidis P.A., Bakris G.L. State of hypertension management in the United States: confluence of risk factors and the prevalence of resistant hypertension // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). - 2008. - Vol. 10. - P. 130-139.

50. Scherrer U., Sartori C. Insulin as a vascular and sympathoexcitatory hormone: implications for blood pressure regulation, insulin sensitivity, and cardiovascular morbidity // Circulation. - 1997. - Vol. 96. - P. 4104-4113.

51. Schlaich M., Hering D., Sobotka P. et al. Effects of renal denervation on sympathetic activation, blood pressure, and glucose metabolism in patients with resistant hypertension // Front. Physiol. - 2012. - Vol. 3. - P. 10.

52. Schlaich M.P., Socratous F., Hennebry S. et al. Sympathetic activation in chronic renal failure // J. Am. Soc. Nephrol. - 2009. - Vol. 20. - P. 933-939.

53. Schmiedera R.E., Redonb J., Grassic G. et al. ESH Position Paper: Renal denervation - an interventional therapy of resistant hypertension // J. Hypertens. - 2012. - Vol. 30. - P. 837-841.

54. Smithwick R.H., Thompson J.E. Splanchnicectomy for essential hypertension; results in 1,266 cases // J. Am. Med. Assoc. - 1953. - Vol. 152. - P. 1501-1504.

55. Symplicity HTN-1 Investigators. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: durability of blood pressure reduction out to 24 months // Hypertension. - 2011. - Vol. 57. - P. 911-917.

56. Ukena C., Bauer A., Mahfoud F. et al. Renal sympathetic denervation for treatment of electrical storm: firstinman experience // Clin. Res. Cardiol. - 2012. - Vol. 101. - P. 63-67.

57. Ukena C., Mahfoud F., Kindermann I. et al. Cardiorespirtory response to exercise after renal sympathetic denervation in patents with resistant hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. - Vol. 58. - P. 1176-1182.

58. Ukena C., Mahfoud F., Spies A. et al. Effects of renal sympathetic denervation on heart rate and atrioventricular conduction in patients with resistant hypertension // Int. J. Cardiol. - 2012. In press: doi10.1016/j.jcard.2012.07.027.

59. Vaclavik J., Sedla R., Plachy M. et al. Addition of spironolactone in patients with resistant arterial hypertension (ASPIRANT): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Hypertension. - 2011. - Vol. 57. - P. 1069-1075.

60. Vonend O., Antoch G., Rump L.C., Blondin D. Secondary rise in blood pressure after renal denervation // Lancet. - 2012. - Vol. 380. - P. 778.

61. Witkowski A., Prejbisz A., Florczak E. et al. Effects of renal sympathetic denervation on blood pressure, sleep apnea course, and glycemic control in patients with resistant hypertension and sleep apnea // Hypertension. - 2011. - Vol. 58. - P. 559-565.

62. Zuern C.S., Rizas K., Eick C. et al. Effects of renal sympathetic denervation on 24-hour blood pressure variability // Front. Physiol. - 2012. - Vol. 3. - P. 134.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)