Миокардиты: основные принципы диагностики и лечения*

• Ольга Михайловна Моисеева

Разнообразие клинических проявлений воспалительных заболеваний миокарда, а также необходимость морфологического подтверждения диагноза объясняют те трудности, с которыми сталкивается практический врач при обследовании и лечении пациентов с миокардитами.

Долгое время информацию о распространенности миокардитов получали только из аутопсийных исследований. В частности, используя результаты 40 тыс. аутопсий, I. Gore и O. Shaphir продемонстрировали, что миокар дит может быть причиной 3,5% смертей, связанных с инфекционными и токсическими заболеваниями [1].

Дальнейшие патологоанатомические исследования, проведенные в госпитале Bellevue (США), подтвердили, что воспалительное поражение миокарда при инфекционных заболеваниях может встречаться в 3,3-7,8% случаев [2]. Анализ данных патоморфологического исследования умерших от сердечно-сосудистых заболеваний, выполненный Л.В. Иевлевой и соавт., выявил неревматический миокардит в 4-9% случаев [3]. Воспалительные заболевания миокарда в 8,5% случаев являются причиной внезапной смерти, а в популяции до 35 лет эта цифра может достигать 15% [4, 5]. Однако аутопсийные исследования не дают истинного представления о заболеваемости миокардитом. И только благодаря внедрению прежизненной морфологической диагностики удалось доказать, что недавно возникшая сердечная недостаточность (СН) в 49,6% случаев имеет воспалительную природу [6].

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

В соответствии с определением, данным Н.Р. Палеевым, миокардит - это поражение сердечной мышцы преимущественно воспалительного характера, обусловленное непосредственным или опосредованным через иммунные механизмы воздействием инфекции, паразитарной или протозойной инвазии, химических или физических факторов, а также поражение, возникающее при аллергических и аутоиммунных заболеваниях [7].

В отличие от определения Н.Р. Палеева, в котором акцент сделан на этиопатогенезе заболевания, группа экспертов Всемирной организации здравоохранения (1995) рассматривает миокардит как воспалительное заболевание миокарда, которое диагностируется по гистологическим, иммунологическим и иммуногистохимическим критериям, подчеркивая тем самым необходимость морфологического подтверждения диагноза [8].

КЛАССИФИКАЦИЯ

Большинство ныне существующих клинических классификаций воспалительных заболеваний миокарда носит этиопатогенетический характер. K.L. Baughman предлагает делить миокардиты на первичные (идиопатические) и вторичные [9]. К первичным миокардитам рекомендуется относить гигантоклеточный, идиопатический гра нулематозный и лимфоцитарный миокардиты, вирусная этиология развития которых наиболее вероятна.

Вторичные, или ассоциированные, миокардиты предлагается делить по этиологическому принципу на инфекционные, аллергические, токсические и аутоиммунные.

Клиническая классификация, предложенная академиком РАН Н.Р. Палевым и соавт., также учитывает эти ологические и патогенетические особенности миокардитов, распространенность процесса и его течение, степень тяжести и клинические проявления заболевания.

Вместе с тем выделяемые авторами морфологические варианты миокардитов не дают возможности оптимизировать выбор лекарственной терапии.

Используемая в Российской Федерации с 1999 г. международная классификация болезней (МКБ-10) позволяет присвоить код только острому миокардиту (I.40), так как рубрика "хронический миокардит" отсутствует. Дополнительно, в случае известной причины заболевания (инфекционной или аутоиммунной), для классификации миокардитов можно воспользоваться кодами 141.1, 141.0, 141.2, 148.8.

Внедрение в клиническую практику эндомиокардиальной биопсии (ЭМБ) послужило основой для создания клинико-морфологических классификаций миокардита.

В 1991 г. E.B. Lieberman наряду с Далласскими критерия ми диагностики миокардита предложил учитывать клини- ческие особенности течения воспалительных заболеваний миокарда для определения прогноза больных [10].

Однако в предложенной им классификации представлены клинические варианты только лимфоцитарного миокардита. Кроме того, данные анализируются без привлечения современных иммуногистохимических методов, расширяющих возможности диагностики миокардита.

В дальнейшем недостатки классификации E.B. Lieberman были устранены L.T. Cooper в его клиническом сценарии диагностики миокардита, созданном на основе рекомендаций по проведению ЭМБ [11].

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ МИОКАРДИТОВ

Вирусная инфекция - наиболее частая причина развития миокардита. В зависимости от клинической выборки вирусный геном выявляется у 23-68% пациентов с миокардитом и у 40% пациентов с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) [6]. С помощью ЭМБ в настоящее время подтверждена роль около 20 различных кардиотропных вирусов в патогенезе миокардита, причем спектр этих вирусов постоянно меняется. В частности на смену энтеровирусной инфекции как основной причины развития воспалительных заболеваний миокарда с 1995 г. постепенно приходит аденовирусная [12]. В последние годы все большее внимание уделяется изучению роли парвовируса В19, а также вирусов гепатита С, герпес-вируса 6-го типа и вируса Эпштейна-Барр в патогенезе современного миокардита.

В ряде случаев (12%) причиной развития миокардита может быть сочетанная инфекция, чаще всего это сочетание парвовируса В19 и герпес-вируса 6-го типа [13].

Патогенез вирусного миокардита предполагает нали чие 3 последовательных фаз [14]. Проникновение кардиоспецифических вирусов в ходе первой фазы (фазы активной репликации вируса), облегчается наличием Коксаки-аденовирусных рецепторов (CAR), которые представляют собой контактные белки вставочных дисков кардиомиоцитов. В связи с тем, что CAR взаимодействуют с конексинами и участвуют в организации клеточных контактов, становится понятна роль данного рецептора в патогенезе нарушений ритма и проводимости, возникающих у больных с миокардитами [15]. В норме уровень экспрессии CAR в кардиомиоцитах и клетках головного мозга постепенно снижается с возрастом. Максимальная плотность белка выявляется в перинатальном периоде, с чем, вероятно, и связана столь большая частота фатальных энтеровирусных миокардитов и энцефалитов у детей первого года жизни. Однако наряду с высокой экспрессией CAR в патогенезе вирусных миокардитов нельзя исключить вклад генетической предрасположенности - генетических мутаций и редких полиморфных вариантов гена CAR - как причины развития миокардитов и ДКМП. Проникновение вирусов в кардиомиоциты происходит по механизму эндоцитоза или с участием вспомогательных корецепторов: DAF (decay accelerating factor) для энтеровирусов, αvβ3/αvβ5-интегринов для аденовирусов, аутоантигена Ku80 и интегрина α5β1 для парвовируса В19, CD46 для герпес-вируса 6-го типа [16, 17]. Гибель кардиомиоцитов при вирус-опосредованном лизисе клетки также способствует дальнейшему проникновению вирусов в миокард. Кроме того, эндогенные протеазы вирусов могут оказывать повреждающее действие на цитоскелетные белки кардиомиоцитов. Например, протеаза 2А вируса Коксаки даже при низком уровне репликации последнего может оказывать протеолитическое действие на белок дистрофин, что приводит к апоптозу кардиомиоцитов и способствует дилатации полостей сердца [14].

Презентация вирусных антигенов вызывает активацию противовирусного иммунитета, направленного на элиминацию вируса. Вместе с тем сходство эпитопов вирусных антигенов и белков кардиомиоцитов, так называемый феномен молекулярной мимикрии, приводит к появлению перекрестных реакций и продукции аутоантител, характерных для второй фазы патологического процесса.

Избыток иммуноглобулинов класса G (IgG) в миокарде приводит к его повреждению за счет активации системы комплемента. Однако существует мнение, что кардиотоксичностью обладают только антитела, относящиеся к IgG 3-го класса, о чем свидетельствует улучшение гемодинамических показателей у больных ДКМП после проведения иммуносорбции [18]. Присутствие аутоантител может нарушать кальциевый гомеостаз и функциональное состояние миотохондрий, приводя к снижению сократительной способности кардиомиоцитов [19]. Специфические аутоантитела могут влиять и на плотность β1-адренорецепторов на цитоплазматической мембране кардиомиоцитов, увеличивая риск развития апоптоза клетки в условиях гиперкатехоламинемии [20]. Показано, что иммунизация экспериментальных животных тропонином сопровождается экспрессией провоспалительных хемокинов и рецепторов программируемой гибели кардиомиоцитов [21].

Однако ключевое значение в патогенезе миокардита играет не гуморальный, а клеточный иммунный ответ и прежде всего опосредованная главным комплексом гистосовместимости (МНС) II класса, CD4+Т-зависимая лимфоцитарная реакция [22]. Доказательством участия CD4+Т-лимфоцитов в патогенезе воспалительных заболеваний миокарда является ставшая уже традиционной модель экспериментального аутоиммунного миокардита, в которой CD4+Т-клеточная делеция с помощью моноклональных антител препятствует развитию миокардита, а введение этих клеток от заболевшей особи здоровым животным способствует его возникновению [23].

Активация Т-лимфоцитов в ответ на антигенную стимуляцию приводит к продукции Th1-цитокинов [интерлейкина (ИЛ)-2, ИЛ-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли α (ФНОα), интерферона-γ] и Th2-цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-13), которые могут иметь самостоятельное значение в патогенезе воспалительных заболеваний миокарда [24]. Подтверждением данному факту служит увеличение сердечно-сосудистой летальности у больных с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов в сыворотке крови [25]. Однако, по мнению ряда авторов, независимым предиктором летального исхода и тяжелого, с использованием механической поддержки, течения фульминатного миокардита являются не высокие уровни ФНОα и С-реактивного белка, а снижение концентрации противовоспалительного цитокина ИЛ-10 [26].

Повреждение миокарда с развитием репарационного фиброза и продукция матриксных металлопротеиназ клетками воспаления приводит к дилатация полостей сердца и нарушению глобальной или региональной сократительной способности миокарда, что ознаменует переход в третью фазу патологического процесса, фазу ремоделирования миокарда и СН.

Наряду с вирусными инфекциями воспалительные заболевания миокарда могут иметь бактериальную природу (Chlamydia, Сorynebacterium diphtheria, Ha e mophilus influenzae, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Streptococcus A). В качестве инфекционного агента могут выступать спирохеты (Borrelia, Treponema pallidum), риккетсии (Rickettsia prowazekii) и простейшие (Trypanosoma cruzi). Развитие аллергических миокардитов прежде всего связывают с приемом лекарственных препаратов и вакцинацией.

Лидерами в плане развития острых эозинофильных аллергических миокардитов в настоящее время являются сульфаниламиды, антиконвульсанты и психотропные препараты [27]. Однако нельзя исключить сочетание этиологических факторов - действия аллергена и вирусной инфекции - в развитии некротизирующего эозинофильного миокардита [28]. Лекарственные препараты могут приводить к развитию не только аллергических, но и токсических повреждений миокарда, что описано при использовании амфетаминов, кокаина, антрациклиновых антибиотиков, алкилирующих цитостатиков, ИЛ-2. Токсическое действие могут оказывать соли тяжелых металлов, мышьяк, фосфор, азиды, моноксид углерода, а также ряд физических факторов (электрошок, гипертермия, радиация). Миокардит часто развивается в рамках диффузных заболеваний соединительной ткани, неспецифического язвенного колита, ревматоидного артрита, системных васкулитов, сахарного диабета типа 1 и болезни Грейвса, что позволяет говорить об аутоиммунной природе заболевания.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА МИОКАРДИТА

В 1970-х гг. среди характерных симптомов миокардита описывали боли в грудной клетке, носящие в основном кардиалогический характер (80%), слабость и повышенную утомляемость (56%), симптомы СН (51%), сердцебиение и перебои в работе сердца (39%) [29]. Однако, по данным регистра гигантоклеточного миокардита, болевой синдром, который встречался у 19-21% больных, имеет меньшее значение в диагностике данной патологии [30]. Аналогичные результаты получены и для пациентов с морфологически документированным лимфоцитарным миокардитом, которые только в 27-31% случаев предъявляли жалобы на боли в грудной клетке [31].

Исключение составляли пациенты с персистирующей парвовирусной инфекцией и характерным ангинозноподобным синдромом, появление которого связано с высокой тропностью вируса к эндотелию и развитием эндотелиальной дисфункции [32]. Типичным клиническим проявлением современного морфологически документированного миокардита, по мнению большинства авторов, служит левожелудочковая СН, которая встречается у 57-64% больных с гигантоклеточным миокардитом, 31-69% больных с лимфоцитарным миокардитом и 40-46% пациентов с саркоидозом сердца (гранулематозный миокардит) [30, 31]. Синкопальные состояния как следствие тяжелых нарушений проводимости чаще описывают пациенты с дифтерийным миокардитом (52%), саркоидозом сердца (23-31%) и болезнью Лайма (19%) в отличие от больных с гигантоклеточным миокардитом (4-5%) [30, 33, 34]. Нарушения ритма регистрируются у 18% больных с воспалительными заболеваниями миокарда [35].

Клиническая картина миокардита может меняться в зависимости от степени тяжести и остроты развития па тологического процесса. Так, у больных с фульминантным миокардитом ведущим клиническим синдромом может быть тяжелая левожелудочковая СН, нередко требующая инотропной или механической поддержки [36], тогда как у больных с подострым миокардитом заболевание часто протекает бессимптомно, затрудняя его своевременную диагностику. По данным 3055 историй болезни пациентов с острым и хроническим миокардитом, отобранных в Европейское клиническое исследование по изучению эпидемиологии и лечения воспалительных заболеваний миокарда (ESETCID), показано, что среди многочисленных клинических проявлений данной патологии в настоящее время ведущими являются одышка (72%), боли в грудной клетке (32%) и нарушения ритма (18%) [35].

Миокардитом чаще болеют мужчины, что связано с гендерными особенностями иммунологического ответа [37]. Очаговая инфекция выявляется у 60-82% больных с миокардитом [38]. Пациенты с фульминантным (в 100% случаев) и подострым миокардитом (в 21-23% случаев) могут описывать перенесенное в течение последних 2-4 нед простудоподобное заболевание с клиникой респираторной или желудочно-кишечной инфекции, которое предшествует появлению симптомов со стороны сердца [39]. По данным A.L.P. Caforio, 36% больных с гистологически подтвержденным миокардитом имели указания в анамнезе на острую вирусную инфекцию в течение последних 6 мес [40]. У больных с подозрением на миокардит необходимо тщательно собирать анамнез в отношении вакцинаций, приема лекарственных и токсических препаратов как одной из возможных причин развития воспалительного заболевания миокарда.

Учитывая роль нарушений аутореактивности в патогенезе воспалительных заболеваний миокарда, следует обращать внимание и на сопутствующие аутоиммунные заболевания, которые регистрируются у 19% больных с гигантоклеточным миокардитом и у 11% всех больных с морфологически доказанным миокардитом.

ДИАГНОСТИКА МИОКАРДИТА

В связи с отсутствием патогномоничных симптомов заболевания при обследовании больных с подозрением на миокардит особое внимание уделяется инструментальным и лабораторным методам.

На электрокардиограмме (ЭКГ) у больных с миокардитом могут регистрироваться неспецифические нару шения реполяризации диффузного характера по типу уплощения или инверсии зубца Т. Вовлечение в процесс перикарда может сопровождаться изменением сегмента ST. У трети больных с активным миокардитом может встречаться инфарктоподобная ЭКГ с элевацией сегмента ST в двух и более отведениях (54%) или его депрессией (27%), а также низковольтажным патологическим зубцом Q (18-27%) [31, 41]. Наличие патологического зубца Q, желудочковых нарушений ритма или удлиннение корригированного интервала QT (>440 мсек) ассоциируется с высоким риском неблагоприятного исхода при воспалительных заболеваниях миокарда [42]. Расширение комплекса QRS >120 мсек может рассматриваться как независимый предиктор сердечно-сосуди стой летальности и трансплантации сердца. Активный по гистологическим данным миокардит сопровождается большей частотой развития жизнеопасных желудочковых нарушений ритма (27%), чем пограничный (12,5%) [31]. Эти данные опровергают представление о том, что при миокардите нарушения ритма чаще возникают в результате структурных изменений миокарда и реже встречаются в дебюте заболевания [30]. Особый интерес представляют пациенты с изолированной фибрилляцией предсердий, у которых по данным правопредсердной эндомиокардиальной биопсии в 66% случаев выявляются гистологические признаки воспалительного поражения миокарда, в том числе активного миокардита (25%) [43, 44]. Вместе с тем чувствительность ЭКГ методов в диагностике миокардита не превышает 47% [45].

Трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ) является основным скрининговым методом диагностики миокардита. По данным B. Pinamonti, у 69% больных с морфологически подтвержденным миокардитом при ЭхоКГ выявляется дисфункция левого желудочка без или с минимальной дилатацией левых камер сердца [46]. Правожелудочковая дисфункция встречается у 23% больных, как правило, она ассоциируется с неблагоприятным прогнозом у больных с воспалительными заболеваниями миокарда [47]. Наряду с глобальными нарушениями сократительной способности у 64% больных с миокардитом обнаруживаются зоны гипо- и акинезии, а также внутрижелудочковые тромбы (15%). Дополнительный допплерографический анализ позволяет выявить у 7% больных с миокардитом нарушение диастолической функции левого желудочка по рестриктивному типу. Одним из важных ЭхоКГ признаков острого миокардита может быть увеличение толщины стенок желудочков за счет их интерстициального отека [48]. У 20% больных с псевдогипертрофией левого желудочка с помощью ЭхоКГ удается проследить уменьшение толщины стенок на фоне проводимой терапии. Данные о возможности применения тканевой допплерографии, трехмерной ЭхоКГ и новейших технологий двухмерной деформации для диагностики миокардита практически отсутствуют. Опубликованы результаты первых исследований, в которых продемонстрированы перспективы использования новейших технологий двухмерной деформации для оценки прогноза больных с острым миокардитом [49].

При обследовании больного с подозрением на миокардит широко используются лабораторные методы, которые условно можно разделить на 4 группы: маркеры острого воспаления, маркеры повреждения миокарда, методы, направленные на выявление аутоантител и возбудителя заболевания.

Синдром повышенной скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и лейкоцитоз крайне редко встречаются у больных с миокардитом. Исключение составляют пациенты с активным бактериальным миокардитом [50]. У пациентов с аллергическим и прежде всего с некротизирующим эозинофильным миокардитом может выявляться характерная для этих заболеваний гиперэозинофилия.

С-реактивный белок - наиболее информативный маркер острого воспаления: его уровень значительно повышается у больных с фульминатным миокардитом [51]. Дополнительную информацию о степени тяжести заболевания можно получить при исследовании субпопуляционного состава лимфоцитов, цитокинового профиля (ИЛ-10, ФНОα) и неоптерина [25, 52, 53]. Однако вышеперечисленные показатели не являются специфическими маркерами воспалительного поражения миокарда, и их прогностическая ценность нуждается в дальнейшем изучении.

Несмотря на высокую специфичность (100%), чувствительность метода определения активности креатинкиназы МВ для диагностики повреждений миокарда при воспалительных заболеваниях сердца не превышает 6% [54].

Тогда как чувствительность метода определения концентрации тропонина I составляет 34% при специфичности 89% [55]. Следует отметить, что нормальный уровень тропонина или креатинкиназы МВ не исключает диагноз миокардита. Чаще всего повышенный уровень тропонина, который коррелировал со степенью тяжести СН, выявляли в течение первого месяца от начала воспалительного заболевания миокарда. Поэтому определение концентрации тропонина в сыворотке крови рекомендуется выполнять всем больным с подозрением на миокардит [56].

Циркулирующие антимиокардиальные антитела, выявляемые у 12-75% больных с миокардитом, не являются патогномоничным признаком заболевания и могут определяться у 9-57% больных с ДКМП, у 9,3% пациентов с острым коронарным синдромом, у 27,6% больных с систолической дисфункцией миокарда ишемического генеза и даже у 2-25% практически здоровых лиц [57-59]. Несмотря на низкую специфичность, повышенный титр циркулирующих кардиоспецифических аутоантител ассоциирован с неблагоприятным прогнозом больных с миокардитом и ДКМП, а также с более высоким риском развития заболевания у здоровых родственников больных с ДКМП [60, 61].

Традиционные серологические и микробиологические методы выявления возбудителя актуальны только для диагностики невирусных миокардитов. Использование этих методов для диагностики вирусной природы заболевания имеет низкую чувствительность и специфичность в связи с широкой распространенностью вирусов в окружающей среде [62].

Для выявления воспалительных изменений в мио карде активно используются лучевые и радионуклидные методы диагностики. Среди радионуклидных методов наибольшее распространение получила сцинтиграфия миокарда с 67Ga (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности В), которая при относительно высокой чувствительности (87%) и отрицательной предсказательной ценности (98%) имеет низкую специфичность (36%) [63]. Еще более низкую чувствительность и специфичность (91 и 31%, соответственно) имеет метод визуализации локальных и диффузных повреждений миокарда с помощью сцинтиграфии с антимиозиновыми антителами, меченными 111In (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности С) [64]. Ввиду того что между симпатической денервацией миокарда, выявляемой с помощью 123-MIBG, и нарушением сократительной способности при миокардите существует тесная связь, дополнительную информацию о состоянии миокарда можно получить с помощью сцинтиграфии с метайодбензилгуанидином 123-MIBG [65]. В последние годы при обследовании больных с подозрением на миокардит активно используется сцинтиграфия миокарда с меченными 99mТс аутолейкоцитами [66]. Однако основная доказательная база возможности применения данного метода касается диагностики инфекционных (бактериальных) осложнений, в том числе миокардиальных, у больных с сепсисом, инфекционным эндокардитом и остеомиелитом [66, 67]. Однофотонная эмиссионная томография (ОФЭКТ) с 99mТс может применяться для определения поражения сердца при саркоидозе наряду со сцинтиграфией миокарда с галлием-67 (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности В) [63]. Вместе с тем наибольшую чув ствительность (83%) и специфичность (78%) для выявления саркоидоза сердца (гранулематозный миокардит) имеет позитронно-эмиссионная томография миокарда с 18F-фтордезоксиглюкозой, признанная в настоящее время наряду с МРТ сердца с контрастным усилением основным неинвазивным методом ранней диагностики данной патологии [68]. Таким образом, по мнению экспертов, в большинстве клинических случаев применение радионуклидных методов не рекомендуется в диагностике миокардита, за исключением саркоидоза сердца [69].

Наиболее информативным неинвазивным методом диагностики воспалительных заболеваний миокарда в настоящее время признана магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца [70]. Это связано широкими возможностями метода в оценке анатомии и функции сердца. В частности кино-МРТ позволяет выявить функциональные изменения в миокарде. Однако эти данные носят неспецифичный характер и фактически дублируют эхокардиографические показатели. Дополнительную и порой решающую информацию в диагностике миокардитов обеспечивает МРТ с контрастным усилением, в качестве которого используются вещества, содержащие тяжелый парамагнитный металл гадолиний. Наиболее распространен метод позднего контрастного усиления (late gadolinium enhancement, LGE), при котором МРТ проводится через 15-20 мин после введения контрастного вещества. Нормальный миокард достаточно быстро накапливает контрастное вещество и быстро его выводит. Отсутствие выведения контрастного вещества в отсроченную фазу отражает наличие необратимых процессов в миокарде, таких как некроз кардиомиоцитов и фиброз. При проведении дифференциального диагноза между миокардитом и ишемической болезнью сердца наибольшее значение имеет локализация выявленных изменений. Для миокардита наиболее характерно поражение боковой, передней и нижней стенок левого желудочка. Кроме того, повреждение миокарда при воспалительных заболеваниях, как правило, располагается субэпикардиально, реже транс- или интрамурально, а зоны патологической задержки контрастного вещества могут не соответствовать областям кровоснабжения коронарных артерий. Специфичность метода LGE значительно возрастает у больных с активным по гистологическим критериям миокардитом (84%) и снижается в отсутствии некроза кардиомиоцитов, что характерно для пограничного миокардита (44%) [71].

Поэтому для диагностики воспалительных заболеваний миокарда дополнительно используется метод раннего контрастного усиления (early gadolinium enhancement - EGE), отражающий обратимые изменения в сердечной мышце. Патофизиологической основой данного метода служит увеличение кровенаполнения сосудистого русла миокарда, а также усиление проницаемости сосудистой стенки в условиях воспаления. При оценке степени EGE-сигнал от измененного миокарда сравнивается с сигналом от скелетной мышцы (m. erector spinae), который традиционно принимается за стандартный.

Для повышения специфичности диагностики острого миокардита применяется метод Т2-взвешенных изображений (T2-weigted imaging, T2-WI), который позволяет выявить зоны отека ткани миокарда за счет повышенного сигнала вследствие большего содержания жидкости.

В соответствии с МРТ критериями (Lake Louise Consensus Criteria) диагноз воспалительного заболевания миокарда наиболее вероятен, если присутствуют по крайней мере 2 из 3 критериев (LGE, EGE, T2-WI) [72]. Однако наиболее информативными для диагностики миокардита эксперты

Европейского общества кардиологов признают такие МРТ характеристики ткани миокарда, как отек миокарда на Т2-взвешенных изображениях и позднее контрастное усиление [69]. Низкая информативность МРТ сердца в первые 7 дней от начала заболевания может быть обусловлена очаговым процессом. Поэтому у пациентов с подозрением на миокардит целесообразно повторять исследование через 1-2 нед. Глобальные или региональные нарушения сократимости, а также перикардит служат дополнительными критериями в пользу воспалительного заболевания миокарда.

Для диагностики хронического миокардита может быть применен метод постконтрастных мгновенных градиентных последовательностей типа TurboFLASH (перфузия миокарда), который позволяет получить контрастное усиление различного уровня на ранних и поздних стадиях миокардита [73]. Более интенсивный диффузный сигнал от сердечной стенки, возникающий, как правило, на 7-й день от начала заболевания (поздняя стадия), связан с распространением зоны отека и воспаления в поврежденных тканях. На ранних стадиях процесс более ограничен и сигнал от него менее интенсивный. Несмотря на то что МРТ сердца постепенно становится основным инструментом неинвазивной диагностики миокардита, информативность метода нуждается в дополнительной проверке, которая невозможна без морфологического подтверждения диагноза.

В последние годы для диагностики миокардита и кардиомиопатий, а также для мониторирования состояния трансплантата при ортотопической трансплантации сердца, уточнения генеза нарушений ритма, вторичных поражений миокарда при системных заболеваниях и опухолях сердца широко применяется эндомиокардиальная биопсия (ЭМБ) [74]. ЭМБ выполняется под местной анестезией, с помощью гибких биотомов (компании "Cordis" или "Stanford-Caves") из стандартных доступов: правожелудочковая - через v. jugularis и v. femoralis, а левожелудочковая - через a. femoralis, под контролем флуороскопии или ЭхоКГ. При подозрении на миокардит для выбора оптимального места для биопсии используют данные МРТ сердца с контрастным усилением [75].

Из одного региона получают более одного биоптата размером 2-3 мм . Оптимальным следует признать забор 5-10 биоптатов, так как чувствительность метода при использовании одного биоптата составляет 25%, а 4-5 биоптатов - около 50% [76]. При сравнении стандартное патологоанатомическое исследование, позволяющее диагностировать миокардит в 80% случаев, предполагает забор не менее 17 образцов [77]. Кроме того, при локализации патологического процесса в левом желудочке информативность биопсийного исследования из правого желудочка снижается до 53%, поэтому для верификации диагноза требуется проведение бивентрикулярной биопсии, которая ассоциирована с большим риском развития осложнений [78]. При выполнении процедуры квалифицированным персоналом ЭМБ крайне редко сопровождается развитием осложнений (1-2%), и среди них наиболее опасными следует признать перфорацию стенки с тампонадой сердца (0,08%) и развитие нарушений проводимости, требующих временной электрокардиостимуляции (0,004%) [79]. Учитывая соотношение стоимость/эффективность, а также риски, связанные с выполнением ЭМБ, рекомендуется тщательно взвешивать необходимость такой процедуры для пациентов для выполнения этой процедуры. В соответствии с рекомендациями I. Kindermann и соавт. гемодинамически стабильным пациентам с подозрением на миокардит в качестве первой линии обследования рекомендуется определение маркеров повреждения миокарда и МРТ сердца с контрастным усилением [42]. В случае положительных одного или двух референтных тестов (МРТ и/или маркеры повреждения) у больного, отвечающего на стандартную терапию, вопрос о проведении ЭМБ откладывают на 2-3 мес. Если при повторной МРТ сердца сохраняются признаки, характерные для воспалительных заболеваний миокарда, а состояние больного не меняется или ухудшается, больного направляют на ЭМБ.

Однако, по мнению экспертов, МРТ сердца не заменяет ЭМБ в диагностике миокардита, а положительные МРТ критерии не могут быть основанием для задержки проведения ЭМБ по жизненным показаниям (рис. 3) [69].

В частности гемодинамически нестабильным пациентам ЭМБ проводят в качестве первого этапа диагностики [42].

Всем пациентам с болевым синдромом, систолической дисфункцией левого желудочка и повышением маркеров повреждения миокарда, а также пациентам с факторами риска в рамках дифференциального диагноза ишемического и воспалительного повреждения миокарда выполняют коронароангиографию [69].

Тяжесть воспалительного процесса при морфологическом исследовании оценивают по типу воспалительного инфильтрата (гистотип: лимфоцитарный, эозинофильный, нейтрофильный, гигантоклеточный, гранулематозный), степени повреждения кардиомиоцитов и интенсивности воспаления (степень тяжести), а также по наличию фиброза (стадирование) [80]. В соответствии с Маргбургскими критериями активный миокардит диагностируется при наличии некроза кардиомиоцитов и воспалительного инфильтрата, включающего не менее 14 лейкоцитов на 1 мм [81]. Для количественной характеристики воспалительных инфильтратов рекомендуется использовать иммуногистохимические методы для идентификации субпопуляций лимфоцитов и макрофагов (CD-3, CD-4, CD-8, CD-68, CD45RO). В соответствии с современными рекомендациями миокардит диагностируется при выявлении более 7 CD3+-лимфоцитов/мм2 биоптата [69]. Исследование биоптатов с антигенами главного комплекса гистосовместимости II класса (HLA-DR) позволяет повысить чувствительность и специфичность морфологической диагностики миокардита с 38 и 78 до 80 и 85% соответственно [82]. Иммуногистохимическая окраска биоптатов на IgM, компоненты системы комплемента C3, C1q, C4d позволяет оценить степень активности гуморального иммунитета, но широко не применяется для исследования биоптатов. Присутствие макрофагов в гистологическом препарате свойственно как стадии некроза кардиомиоцитов, так и стадии репарации. В основном макрофагальная инфильтрация характерна для миокардита, вызванного парвовирусной инфекцией [83].

Выполнение ЭМБ рекомендуется и для подтверждения вирусной этиологии воспалительного заболевания миокарда. В многочисленных клинических исследованиях продемонстрирована более высокая информативность полимеразной цепной реакции (ПЦР) [в случае РНК-содержащих вирусов, применяется ПЦР после обратной транскрипции (ОТ-ПЦР)] для идентификации вирусов в миокарде по сравнению с иммуногистохимическим методом. С помощью молекулярно-биологических методов вирусный геном в миокарде выявляется у 23-68% больных с миокардитом и ДКМП [6]. Однако он нередко определяется и у пациентов без кардиальной патологии. Так энтеро- и аденовирусы находят у 60% доноров и 47% реципиентов ортотопической трансплантации сердца, что может быть связано как с контаминацией исследуемого материала, так и с персистенцией вирусов [84]. Поэтому в соответствие с руководством по ЭМБ ПЦР рекомендуется проводить только в специализированных лабораториях, где наряду со стандартной ПЦР выполняется ПЦР в реальном времени для оценки вирусной нагрузки и определения клинических порогов, позволяющих дифференцировать активную вирусную инфекцию от латентной. Кроме того, молекулярнобиологический анализ на вирусный геном должен проводиться в образцах крови при подозрении на системную вирусную инфекцию, а также в периферических лейкоцитах для исключения контаминации в случае латентной/персистирующей вирусной инфекции [74].

Несмотря на то что ЭМБ остается "золотым стандартом" диагностики миокардита, применение данного метода ограничено узкими клиническими показаниями, высокими требованиями к центру, проводящему иммуногистохимические и молекулярно-биологические исследования, низкой информативностью метода в случае неправильного или позднего забора материала.

ЛЕЧЕНИЕ

Рекомендации по применению большинства методов лечения воспалительных заболеваний миокарда основаны на результатах неконтролируемых клинических исследований или представляют собой мнение экспертов. Пациентам с активным миокардитом в дебюте заболевания рекомендовано ограничение двигательного режима, так как физическая активность может усилить репликацию вируса и негативно влиять на прогноз заболевания [38]. Всем пациентам с воспалительными заболеваниями миокарда показана стандартная терапия СН с учетом степени тяжести и темпов прогрессирования заболевания. Гемодинамически стабильным пациентам должны быть назначены β-адреноблокаторы, которые, наряду с подавлением активности симпато-адреналовой системы, снижают уровень провоспалительных цитокинов и обладают кардиопротективными свойствами [85, 86].

При жизнеугрожающих брадиаритмиях и/или атриовентрикулярных блокадах временная электрокардиостимуляция позволяет снизить риск развития неблагоприятных исходов и обеспечивает безопасный регресс тяжелых нарушений проводимости на фоне медикаментозной терапии (класс рекомендаций I, уровень доказательности С) [87]. Напротив, имплантация постоянного электрокардиостимулятора или кардиовертера-дефибриллятора при жизнеопасных желудочковых нарушениях ритма может обсуждаться только после разрешения острого эпизода и при наличии оптимальной поддерживающей терапии, в том числе и антиаритмической, а также в том случае, если актуриальная выживаемость больного превышает 1 год (класс рекомендаций IIа, уровень доказательности С). У больных с гигантоклеточным миокардитом и саркоидозом сердца в связи с высоким риском внезапной смерти имплантация кардиовертерадефибриллятора может рассматриваться до разрешения острого процесса (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности С). Радиочастотная абляция в сочетании с антиаритмической терапией - эффективный паллиативный метод лечения желудочковой тахикардии у больных с саркоидозом сердца, он позволяет прекратить "электрический шторм" у больных с имплантированными кардиовертерами-дефибрилляторами.

При фульминантном течении миокардит может приводить к развитию острой СН. В этом случае больные нуждаются в госпитализации в блок интенсивной терапии, где для поддержания гемодинамики должны использоваться негликозидные инотропные средства (вазопрессорные амины, ингибиторы фосфодиэстеразы III типа) [88].

Пациентам, резистентным к инотропным лекарственным препаратам, рекомендуется проводить механическую поддержку кровообращения (баллонная контрпульсация, экстракорпоральная мембранная оксигенация, левожелудочковый или бивентрикулярный обход), которая может рассматривать или как мост к выздоровлению, или как мост к трансплантации сердца. Несмотря на интенсивное лечение, трансплантации сердца не удается избежать 1-8% больных с лимфоцитарным и 54% больных с гигантоклеточным миокардитом [89].

Основные трудности при выборе оптимального метода лечения возникают при назначении этиопатогенетической терапии миокардитов.

Нестероидные противовоспалительные препараты, ранее широко используемые в лечении больных с миокардитом, способны увеличивать некроз кардиомиоцитов и выраженность воспалительных изменений в миокарде за счет нарушение элиминации вируса на фоне подавления продукции интерферона и усиления ИЛ-2опосредованных цитотоксических эффектов, а так же за счет микроциркуляторных нарушений, обусловленных снижением синтеза простациклина [90].

Активное внедрение иммуногистохимических мето дов анализа ЭМБ существенно изменило отношение к иммуносупрессивной терапии при лимфоцитарном миокардите. Полученные данные послужили дополнительным подтверждением того, что рутинное использование иммуносупрессивной терапии при лимфоцитарном миокардите не показано (уровень доказательности А) [42, 91]. Решение о назначении иммуносупрессивной терапии должно приниматься при неэффективности стандартной терапии у больных с умеренной или тяжелой СН, жизнеопасными нарушениями ритма и/или проводимости только при наличии гистологического и иммуногистохимического подтверждения диагноза. Перед началом лечения необходимо исключить присутствие вирусной инфекции в миокарде с помощью ПЦР методов. Следует обратить внимание на то, что во всех исследованиях преднизолон назначался в дозе 1 мг на кг веса в сутки. Снизить суточную дозу преднизолона при сохранении необходимого уровня иммуносупрессии позволяет комбинированная иммуносупрессивная терапия (азатиоприн, циклоспорин). Суммарная продолжительность стероидной или комбинированной терапии в среднем должна составлять 24 нед.

В отличие от лимфоцитарного миокардита иммуносупрессивная терапия показана всем больным с поражением миокарда в рамках системных заболеваний соединительной ткани, при аллергическом и гранулематозном (саркоидоз сердца) миокардитах [28, 92]. Комбинированная иммуносупрессивная терапия (глюкокортикостероиды, азатиоприн, циклоспорин А и биологический препарат муромонаб - моноклональные антитела к CD3) благоприятно влияет и на исход гигантоклеточного миокардита [93].

Иммуномодулирующие и противовоспалительные свойства поливалентных IgG позволяют их использовать в качестве лекарственного препарата для лечения больных с воспалительными заболеваниями миокарда [94]. Эффективность этого класса лекарственных препаратов подтверждена только одноцентровыми нерандомизированными клиническими исследованиями или описанием единичных клинических случаев у больных с фульминантным или острым миокардитами [95, 96]. Вместе с тем в исследовании IMAC у больных с недавно возникшей ДКМП, среди которых 15% имели морфологически документированный миокардит, эффективность применение IgG для внутривенного введения не подтверждена [97]. Поэтому IgG для внутривенного введения в настоящее время не рекомендованы для рутинной терапии миокардита.

В ряде клинических исследованиях продемонстрирована эффективность иммуносорбционной терапии у больных с ДКМП с целью удаления кардиотоксических аутоантител [98]. Получены убедительные доказательства отсутствия преимуществ в отношении прогноза больных, потребности в трансплантации сердца и имплантации искусственных желудочков специфической иммуносорбции (удаление аутоантител к β1-адренорецепторам) перед неспецифической (всех аутоантител) на примере больных с терминальной стадией ДКМП [99].

Период репликации вируса, наиболее уязвимый для специфической противовирусной терапии, занимает короткий временной интервал в начальной стадии заболевания [14]. Но даже в этот короткий период использовать этиотропную противовирусную терапию невозможно из-за отсутствия специфических препаратов против большинства кардиотропных вирусов. Вместе с тем показано, что интерферон-β наряду с прямым виростатическим эффектом препятствует распространению вируса за счет активации клеточного иммунитета. В наблюдательном клиническом исследовании терапия интерфероном-β (18 млн ед в нед, 24 нед) у больных с энтеро- и аденовирусной инфекцией в миокарде без морфологических признаков активного или пограничного миокардита приводила к элиминации вирусов и улучшению глобальной сократительной способности ЛЖ [100]. Однако в рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании BICC терапия интерфероном-β, существенно уменьшая вирусную нагрузку в миокарде (32% против 17%; р=0,048), не влияла на гемодинамические показатели, лабораторные маркеры и воспалительные изменения в миокарде. Эффект снижения функционального класса СН на фоне 12 нед терапии (р=0,013) нивелировался к 24-й неделе лечения (р=0,073), что, вероятно, обусловлено высоким процентом больных с парвовирусной инфекцией в миокарде [101].

ПРОГНОЗ

Пациенты с острым миокардитом и сохраненной фракцией выброса имеют благоприятный прогноз в связи с высокой частотой спонтанного выздоровления (57%) [102]. Летальность среди больных с фульминантным миокардитом, нуждающихся в интенсивной терапии, может достигать 40% в течение первых 4 нед.

Крайне неблагоприятный прогноз с 4-летней выживаемостью менее 20% имеют пациенты с гигантоклеточным и некротическим эозинофильным миокардитами.

При активном лимфоцитарном миокардите с нефульминантным течением и клиникой СН на ранних стадиях заболевания летальность может составлять от 25 до 56% (3 года и 10 лет соответственно) [103].

В заключение следует отметить, что эффективность этиопатогенетической терапии и прогноз больных с воспалительными заболеваниями миокарда во многом зависят от своевременной и правильной диагностики миокардита.

ЛИТЕРАТУРА

1. Gore I., Saphir O. Myocarditis, a classifi cation of 1402 cases // Am. Heart J. 1947. Vol. 34. P. 827-830.

2. De La Chapelle C.E., Kossmann C.E. Myocarditis // Circulation. 1954. Vol. 10, N 5. P. 747-765.

3. Ивлева Л.В., Евтеева Р.С., Котельникова Г.П. Инфекционно-аллергический миокардит и ревмокардит//Кардиология. 1975. № 11. C. 30-36.

4. Fabre A., Sheppard M.N. Sudden adult death syndrome and other non-ischaemic causes of sudden cardiac death //Heart. 2006. Vol. 92, N 3. P. 316-320.

5. Basso C., Carturan E., Corrado D., Thiene G. Myocarditis and dilated cardiomyopathy in athletes: diagnosis, management, and recommendations for sport activity // Cardiol. Clin. 2007. Vol. 25, N 3. P. 423-429.

6. Chimenti C., Frustaci A. Histopathology of myocarditis // Diagn. Histopathol. 2008. Vol. 14, N 8. P. 401-407.

7. Палеев Н.Р., Палеев Ф.Н. Некоронарогенные заболевания миокарда и их классификация // Рос. кардиол. журн. 2009. № 3. С. 5-9.

8. Richardson P., McKenna W., Bristow M. et al. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Defi nition and Classifi cation of Cardiomyopathies // Circulation. 1996. Vol. 93, N 5. P. 841-842.

9. Baughman K.L., Wynne J. Myocarditis // Brunwald’s Heart Disease. 7th ed. Philadelphia : Elsevier, 2005. P. 1697-1717.

10. Lieberman E.B., Hutchins G.M., Herskowitz A. et al. Clinicopathologic description of myocarditis // JACC. 1991. Vol. 18, N 7. P. 1617-1626.

11. Cooper L.T. Jr. Myocarditis // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360, N 15. P. 1526-1538.

12. Schultz J.C., Hilliard A.A., Cooper L.T., Rihal C.S. Diagnosis and treatment of viral myocarditis // Mayo Clin. Proc. 2009. Vol. 84, N 11. P. 1001-1009.

13. Kuhl U., Pauschinger M., Noutsias M. et al. High prevalence of viral genomes and multiple viral infections in the myocardium of adults with ≪idiopathic≫ left ventricular dysfunction // Circulation. 2005. Vol. 111, N 7. P. 887-893.

14. Yajima T., Knowlton K.U. Viral myocarditis: from the perspective of the virus // Circulation. 2009. Vol. 119, N 19. P. 2615-2624.

15. Fischer R., Poller W., Schultheiss H.P., Gotthardt M. CAR-diology - a virus receptor in the healthy and diseased heart // J. Mol. Med. 2009. Vol. 87, N 9. P. 879-884.

16. Santoro F., Kennedy P.E., Locatelli G. et al. CD46 is a cellular receptor for human herpesvirus 6 // Cell. 199. Vol. 99, N 7. P. 817-827.

17. Von Kietzell K., Pozzuto T., Heilbronn R. et al. The globoside receptor triggers structural changes in the B19 virus capsid that facilitate virus internalization // J. Virol. 2014. Vol. 88, N 14. P. 8102-8115.

18. Staudt A., Bohm M., Knebel F. et al. Potential role of autoantibodies belonging to the immunoglobulin G-3 subclass in cardiac dysfunction among patients with dilated cardiomyopathy // Circulation. 2002. Vol. 106, N 19. P. 2448-2453.

19. Kallwellis-Opara A., Dorner A., Poller W.C. et al. Autoimmunological features in infl ammatory cardiomyopathy //Clin. Res. Cardiol. 2007. Vol. 96, N 7. P. 469-480.

20. Yoshikawa T., Baba A., Nagatomo Y. Autoimmune mechanisms underlying dilated cardiomyopathy // Circ. J. 2009. Vol. 73, N 4. P. 602-607.

21. Kaya Z., Katus H.A., Rose N.R. Cardiac troponins and autoimmunity: their role in the pathogenesis of myocarditis and of heart failure // Clin. Immunol. 2010. Vol. 134, N 1. P. 80-88.

22. Barin J.G., Čihakova D. Control of infl ammatory heart disease by CD4+ T cells // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2013. Vol. 1285. P. 80-96.

23. Smith S.C., Allen P.M. The role of T cells in myosininduced autoimmune myocarditis // Clin. Immunol. Immunopathol. 1993. Vol. 68, N 2. P. 100-106.

24. Mosmann T.R., Coffman R.L. Th1 and Th2 cells: different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties // Annu. Rev. Immunol. 1989. Vol. 7. P. 145-173.

25. Палеев Н.Р., Палеев Ф.Н., Сучков С.В. и др. Цитокины как лечебный и диагностический инструмент у больных миокардитом // Вестн. РАМН. 2005. № 5. C. 8-13.

26. Nishii M., Inomata T., Takehana H. et al. Serum levels of interleukin-10 on admission as a prognostic predictor of human fulminant myocarditis // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. Vol. 44, N 6. P. 1292-1297.

27. Sabatine M.S., Poh K.K., Mega J.L. et al. Case records of the Massachusetts General Hospital. Case 36-2007. A 31year-old woman with rash, fever, and hypotension // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357, N 21. P. 2167-2178.

28. Seguela P.E., Iriart X., Acar P. et al. Eosinophilic cardiac disease: Molecular, clinical and imaging aspects //Arch. Cardiovasc. Dis. 2015. Vol. 108, N 4. P. 258-268.

29. Максимов В.А. Миокардиты. М.: Медицина, 1979. 239 с.

30. Okura Y., Dec G.W., Hare J.M. et al. A clinical and histopathologic comparison of cardiac sarcoidosis and idiopathic giant cell myocarditis // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. Vol. 41, N 2. P. 322-329.

31. Angelini A., Crosato M., Boffa G.M. et al. Active versus borderline myocarditis: clinicopathological correlates and prognostic implications // Heart. 2002. Vol. 87, N 3. P. 210-215.

32. Bultmann B.D., Klingel K., Sotlar K. et al. Fatal parvovirus B19-associated myocarditis clinically mimicking ischemic heart disease: an endothelial cell-mediated disease // Hum. Pathol. 2003. Vol. 34, N 1. P. 92-95.

33. Stockins B.A., Lanas F.T., Saavedra J.G., Opazo J.A. Prognosis in patients with diphtheric myocarditis and bradyarrhythmias: assessment of results of ventricular pacing // Br. Heart J. 1994. Vol. 72, N 2. P. 190-191.

34. Fish A.E., Pride Y.B., Pinto D.S. Lyme carditis // Infect. Dis. Clin. North Am. 2008. Vol. 22, N 2. P. 275-288.

35. Hufnagel G., Pankuweit S., Richter A., Schonian U. et al. The European Study of Epidemiology and Treatment of Cardiac Infl ammatory Diseases (ESETCID) // Herz. 2000. Vol. 25, N 3. P. 279-285.

36. McCarthy R.E. III, Boehmer J.P., Hruban R.H. et al. Long-term outcome of fulminant myocarditis as compared with acute (nonfulminant) myocarditis // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 342, N 10. P. 690-695.

37. Huber S, Sartini D. T cells expressing the Vgamma1 Tcell receptor enhance virus-neutralizing antibody response during coxsackievirus B3 infection of BALB/c mice: differences in male and female mice // Viral Immunol. 2005. Vol. 18, N 4. P. 730-739.

38. Палеев Н.Р., Одинокова В.А., Гуревич М.А., Найштут Г.М. Миокардиты. М. : Медицина, 1982. 272 с.

39. Hess O.M., McKenna W., Schultheiss H. Ch. 18. Myocardial disease // The ESC Textbook of Cardiovascular Medicine. 2nd ed. N.Y. : Oxford University Press, 2009. P. 665-716.

40. Caforio A.L., Calabrese F., Angelini A. et al. A prospective study of biopsy-proven myocarditis: prognostic relevance of clinical and aetiopathogenetic features at diagnosis // Eur. Heart J. 2007. Vol. 28, N 11. P. 1326-1333.

41. Cooper L.T. Jr. Myocarditis // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360, N 15. P. 1526-1538.

42. Kindermann I., Barth C., Mahfoud F. et al. Update on myocarditis // J. Am. Coll. Cardiol. 2012. Vol. 59, N 9. P. 779-792.

43. Magnani J.W., Danik H.J., Dec G.W., DiSalvo T.G. Survival in biopsy-proven myocarditis: a long-term retrospective analysis of the histopathologic, clinical, and hemodynamic predictors // Am. Heart J. 2006. Vol. 151, N 2. P. 463-470.

44. Frustaci A., Chimenti C., Bellocci F., Morgante E. Histological substrate of atrial biopsies in patients with lone atrial fi brillation // Circulation. 1997. Vol. 96, N 4. P. 1180-1184.

45. Morgera T., Di Lenarda A., Dreas L. et al. Electrocardiography of myocarditis revisited: clinical and prognostic signifi cance of electrocardiographic changes // Am. Heart J. 1992. Vol. 124, N 2. P. 455-467.

46. Pinamonti B., Alberti E., Cigalotto A. et al. Echocardiographic fi ndings in myocarditis // Am. J. Cardiol. 1988. Vol. 62, N 4. P. 285-291.

47. Mendes L.A., Dec G.W., Picard M.H. et al. Right ventricular dysfunction: an independent predictor of adverse outcome in patients with myocarditis // Am. Heart J. 1994. Vol. 128, N 2. P. 301-307.

48. Morimoto S., Kato S., Hiramitsu S. et al. Narrowing of the left ventricular cavity associated with transient ventricular wall thickening reduces stroke volume in patients with acute myocarditis // Circ. J. 2003. Vol. 67, N 6. P. 490-494.

49. Di Bella G., Coglitore S., Zimbalatti C. et al. Strain Doppler echocardiography can identify longitudinal myocardial dysfunction derived from edema in acute myocarditis // Int. J. Cardiol. 2008. Vol. 126, N 2. P. 279-280.

50. Haddad F., Berry G., Doyle R.L. Active bacterial myocarditis: A Case Report and Review of the Literature // J. Heart Lung Transplant. 2007. Vol. 26, N 7. P. 745-749.

51. Gupta S., Markham D.W., Drazner M.H., Mam men P.P.A. Fulminant myocarditis // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. 2008. Vol. 5, N 11. P. 693-706.

52. Nishii M., Inomata T., Takehana H. et al. Serum levels of interleukin-10 on admission as a prognostic predictor of human fulminant myocarditis // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. Vol. 44, N 6. P. 1292-1297.

53. Samsonov M., Fuchs D., Reibnegger G. et al. Patterns of serological markers for cellular immune activation in patients with dilated cardiomyopathy and chronic myocarditis // Clin. Chem. 1992. Vol. 38, N 5. P. 678-680.

54. Greaves K., Oxford J.S., Price C.P. et al. The prevalence of myocarditis and skeletal muscle injury during acute viral infection in adults: measurement of cardiac troponins I and T in 152 patients with acute infl uenza infection // Arch. Intern. Med. 2003. Vol. 163, N 2. P. 165-168.

55. Smith S.C., Ladenson J.H., Mason J.W., Jaffe A.S. Elevations of cardiac troponin I associated with myocarditis: experimental and clinical correlates // Circulation. 1997. Vol. 95, N 1. P. 163-168.

56. Tsai S., Chu S., Hsu C. Use and interpretation of cardiac troponins in the ED // Am. J. Emerg. Med. 2008. Vol. 26, N 3. P. 331-341.

57. Caforio A.L., Tona F., Bottaro S. et al. Clinical implications of anti-heart autoantibodies in myocarditis and dilated cardiomyopathy // Autoimmunity. 2008. Vol. 41, N 1. P. 35-45.

58. Leuschner F., Li J., Goser S. et al. Absence of autoantibodies against cardiac troponin I predicts improvement of left ventricular function after acute myocardial infarction // Eur. Heart J. 2008. Vol. 29, N 16. P. 49-55.

59. Diepenhorst G.M., Ciurana C.L., Diaz Padilla N. et al. IgM antibodies against apoptotic cells and phosphorylcholine in patients with acute myocardial infarction in relation to infarct size and infl ammatory response // Adv. Clin. ExP. Med. 2012. Vol. 21, N 4. P. 455-467.

60. Caforio A.L., Mahon N.G., Baig M.K. et al. Prospective familial assessment in dilated cardiomyopathy: cardiac autoantibodies predict disease development in asymptomatic relatives // Circulation. 2007. Vol. 115, N 1. P. 76-83.

61. Caforio A.L, Mahon N.J., Tona F., McKenna W.J. Circulating cardiac autoantibodies in dilated cardiomyopathy and myocarditis: pathogenetic and clinical signifi cance // Eur. J. Heart Fail. 2002. Vol. 4, N 4. P. 411-447.

62. Dennert R., Crijns H.J., Heymans S. Acute viral myocarditis // Eur. Heart J. 2008. Vol. 29, N 17. P. 2073-2082.

63. Klocke F.J., Baird M.G., Lorell B.H. et al. ACC/AHA/ASNC guidelines for the clinical use of cardiac radionuclide imaging // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. Vol. 42, N 7. P. 1318- 1333.

64. Yasuda T., Palacios I.F., Dec G.W. et al. Indium 111monoclonal antimyosin antibody imaging in the diagnosis of acute myocarditis // Circulation. 1987. Vol. 76, N 2. P. 306-311.

65. Simoes M.V., Pintya A.O., Bromberg-Marin G. et al. Relation of regional sympathetic denervation and myocardial perfusion disturbance to wall motion impairment in Chagas’ cardiomyopathy // Am. J. Cardiol. 2000. Vol. 86, N 9. P. 975-981.

66. Фадеев Н.П., Сухов В.Ю., Хубулава Г.Г. и др. Возможности сцинтиграфии с меченными аутолейкоцитами в обнаружении очагов воспаления и нагноения // Вестн. рентгенол. 2002. № 3. С. 45-50.

67. Gutfi len B., Lopez de Souza S.A., Martins F. P. Use of 99mTc-mononuclear leukocyte scintigraphy in nosocomial fever // Acta Radiol. 2006. Vol. 47, N 7. P. 699-704.

68. Chapelon-Abric С. Cardiac sarcoidosis // Curr. Opin. Pulm. Med. 2013. Vol. 19, N 5. P. 493-502.

69. Caforio A.L., Pankuweit S., Arbustini E. et al. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases // Eur. Heart J. 2013. Vol. 34, N 33. P. 2636-2648.

70. ACCF/ACR/AHA/NASCI/SCMR 2010 expert consensus document on cardiovascular magnetic resonance // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. Vol. 55, N 23. P. 2614-2662.

71. Yilmaz A., Ferreira V., Klingel K. et al. Role of cardiovascular magnetic resonance imaging (CMR) in the diagnosis of acute and chronic myocarditis // Heart Fail. Rev. 2013. Vol. 18, N 6. P. 747-760.

72. Friedrich M.G., Sechtem U., Schulz-Menger J. et al. Cardiovascular magnetic resonance in myocarditis: a JACC white paper // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. Vol. 53, N 17. P. 1475-1487.

73. Laissy J.P., Messin B., Varenne O. et al. MRI of acute myocarditis: a comprehensive approach based on various imaging sequences // Chest. 2002. Vol. 22, N 5. P. 1638- 1648.

74. Leone O., Veinot J.P., Angelini A. et al. 2011 Consensus statement on endomyocardial biopsy from the Association for European Cardiovascular Pathology and the Society for Cardiovascular Pathology // Cardiovasc. Pathol. 2012. Vol. 21, N 4. P. 245-274.

75. Mahrholdt H., Goedecke C., Wagner A. et al. Cardiovascular magnetic resonance assessment of human myocarditis: a comparison to histology and molecular pathology // Circulation. 2004. Vol. 109, N 10. P. 1250-1258.

76. Hauck A.J., Kearney D.L., Edwards W.D. Evaluation of postmortem endomyocardial biopsy specimens from 38 patients with lymphocytic myocarditis: implications for role of sampling error // Mayo Clin. Proc. 1989. Vol. 64, N 10. P. 1235-1245.

77. Chow L.H., Radio S.J., Sears T.D., McManus B.M. Insensitivity of right ventricular endomyocardial biopsy in the diagnosis of myocarditis // JACC. 1989. Vol. 14, N 4. P. 915-920.

78. Chimenti C., Frustaci A. Contribution and risks of left ventricular endomyocardial biopsy in patients with cardiomyopathies: a retrospective study over a 28-year period // Circulation. 2013. Vol. 128, N 14. P. 1531-1541.

79. Holzmann M., Nicko A., Kuhl U. et al. Complication rate of right ventricular endomyocardial biopsy via the femoral approach // Circulation. 2008. Vol. 118, N 17. P. 1722-1728.

80. Calabrese F., Angelini A., Carturan E., Thiene G. Myocarditis and infl ammatory cardiomyopathy: histomorphological diagnosis // Ernst Schering Res. Found WorkshoP. 2006. Vol. 55. P. 305-321.

81. WHF Classifi cation and Consensus Conference on the Histo- and Immunohistopathology of Myocarditis. Marburg, April 28-29, 1997 and on Viral Cardiomyopathy. Marburg, October 3-5, 1997.

82. Magnani J.W., Dec G.W. Myocarditis: current trends in diagnosis and treatment // Circulation. 2006. Vol. 113, N 6. P. 876-890.

83. Tavora F., Gonzalez-Cuyar L. F., Dalal J.S. et al. Fatal parvoviral myocarditis: A case report and review of literature // Diagn. Pathol. 2008. Vol. 3. P. 21-28.

84. Guarner J., Bhatnagar J., Shieh W. et al. Histopathologic, immunohistochemical, and polymerase chain reaction assays in the study of cases with fatal sporadic myocarditis // Hum. Pathol. 2007. Vol. 38, N 9. P. 1412-1419.

85. Jankowska E. A., Ponikowski P., Piepoli M. F. et al. Autonomic imbalance and immune activation in chronic heart failure - pathophysiological links // Cardiovasc. Res. 2006. Vol. 70, N 3. P. 434-445.

86. Liu H., Li W., Gu W. et al. Immunoregulatory effects of carvedilol on rat experimental autoimmune myocarditis // Scand. J. Immunol. 2010. Vol. 71, N 1. P. 38-44.

87. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC) // Eur. Heart J. 2015 Aug 29. pii: ehv316.

88. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33, N 14. P. 1787-1847.

89. Moloney E.D., Egan J.J., Kelly P. et al. Transplantation for myocarditis: a controversy revisited // J. Heart Lung Transplant. 2005. Vol. 24, N 8. P. 1103-1110.

90. Frustaci A., Russo M.A., Chimenti C. Randomized study on the effi cacy of immunosuppressive therapy in patients with virus-negative infl ammatory cardiomyopathy: the TIMIC study // Eur. Heart J. 2009. Vol. 30, N 16. P. 1995-2002.

91. Risks versus benefi ts of NSAIDs including aspirin in myocarditis: a review of the evidence from animal studies // Drug Saf. 2003. Vol. 26, N 13. P. 975-981.

92. Kim J.S., Judson M.A., Donnino R. et al. Cardiac sarcoidosis // Am. Heart J. 2009. Vol. 157, N 1. P. 9-21.

93. Cooper L.T. Jr., Hare J.M., Tazelaar H.D. et al. Usefulness of immunosuppression for giant cell myocarditis // Am. J. Cardiol. 2008. Vol. 102, N 11. P. 1535-1539.

94. Nussinovitch U., Shoenfeld Y. Intravenous immunoglobulin. Indications and mechanisms in cardiovascular diseases // Autoimmun. Rev. 2008. Vol. 7, N 6. P. 445-452.

95. McNamara D.M., Rosenblum W.D., Janosko K.M. et al. Intravenous immune globulin in the therapy of myocarditis and acute cardiomyopathy // Circulation. 1997. Vol. 95, N 11. P. 2476-2478.

96. Goland S., Czer L.S.C., Siegel R.J. et al. Intravenous immunoglobulin treatment for acute fulminant infl ammatory cardiomyopathy: Series of six patients and review of literature // Can. J. Cardiol. 2008. Vol. 24, N 7. P. 571-574.

97. McNamara D.M., Holubkov R., Starling R.C. et al. Controlled trial of intravenous immune globulin in recent-onset dilated cardiomyopathy // Circulation. 2001. Vol. 103, N 18. P. 2254-2259.

98. Staudt A., Bohm M., Knebel F. et al. Potential role of autoantibodies belonging to the immunoglobulin G-3 subclass in cardiac dysfunction among patients with dilated cardiomyopathy // Circulation. 2002. Vol. 106, N 19. P. 2448-2453.

99. Dandel M., Wallukat G., Englert A. et al. Long-term benefi ts of immunoadsorption in b1-adrenoceptor autoantibodypositive transplant candidates with dilated cardiomyopathy // Eur. J. Heart Fail. 2012. Vol. 14, N 12. P. 1374-1388.

100. Kühl U., Pauschinger M., Schwimmberk P.L. et al. Interferon-beta treatment eliminates cardiotropic viruses and improves left ventricular function in patients with myo cardial persistence of viral genomes and left ventricular dysfunction // Circulation. 2003. Vol. 107, N 22. P. 2793- 2798.

101. Zimmermann O., Rodewald C., Radermacher M. et al. Interferon beta-1b therapy in chronic viral dilated cardiomyopathyis there a role for specifi c therapy? // J. Card. Fail. 2010. Vol. 16, N 4. P. 348-356.

102. D’Ambrosio A., Patti G., Manzoli A. et al. The fate of acute myocarditis between spontaneous improvement and evolution to dilated cardiomyopathy: a review // Heart. 2001. Vol. 85, N 5. P. 499-504.

103. Kuhl U., Schultheiss H.-P. Myocarditis: early biopsy allows for tailored regenerative treatment // Dtsch. Arztebl. Int. 2012. Vol. 109, N 20. P. 361-368.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)