Пролапс митрального клапана (ПМК) (код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра - I34.1.) относится к числу наиболее распространенных наследственных нарушений соединительной ткани (ННСТ). Распространенность данной патологии в общей популяции, согласно Framingham Heart Study, составляет 2,4% и не зависит от пола и возраста [1]. Встречаемость пролапса митрального клапана (ПМК) в Российской Федерации, по данным регистра Федерального медицинского исследовательского центра им. В.А. Алмазова, составила 1,3% [2]. Ежегодная смертность при ПМК невысока и не превышает 0,1%, что соответствует таковой в общей популяции. У неоперированных пациентов с ПМК, осложненным тяжелой митральной недостаточностью (МН), 10-летняя смертность достигает 50%.
ЭТИОЛОГИЯ
Связанная с Х-хромосомой рецессивная форма ПМК была описана еще в 1969 г. в качестве миксоматозной дистрофии клапанов сердца, однако лишь недавно были выявлены 3 мутации гена филамина А (FLNA), ответственных за данную патологию - p.Gly288Arg, p.Val711Asp и 1944-bp делеция экзонов 16-19 [3]. Филамин А экспрессируется эндокардиальными и мезенхимальными клетками атриовентрикулярных подушечек, формирование которых служит начальной стадией вальвулогенеза.
В 2015 г. были представлены результаты многоцентрового исследования, в ходе которого определен еще один ген, ответственный за развитие ПМК, - DCHS1 [4]. Этот ген локализуется на 11-й хромосоме и кодирует экспресси- руемый фибробластами белок кадгерин-19, один из многочисленного семейства кадгеринов - белков кальцийзависимой клеточной адгезии. Описанные 4 случая семейного ПМК, обусловленные мутацией DCHS1, не сопровождались экстракардиальными проявлениями. Также в 2015 г. была описана мутация латентного TGF-β связывающего протеина-3 -L TBP3, в случае гомозиготной мутации, приводящая помимо формирования ПМК к олигодонтии и уменьшению роста [5]. Выполненный в 2015 г. метаанализ 2 исследований геномных ассоциаций на 1412 случаях ПМК и 2439 контрольных субъектах выявил еще 6 кандидатных локусов ответственных за развитие ПМК, наибольший интерес среди них представляют тензин-1 (TNS1) - белок адгезии, участвующий в организации цитоскелета и экспрессирующийся в процессе морфогенеза клапанов сердца, и LMCD1, кодирующий фактор транскрипции [6].
Выявление за один год сразу нескольких генов ПМК дает надежду на скорую идентификацию других генетических дефектов, приводящих за счет иных механизмов к формированию общего фенотипа - ПМК.
КЛАССИФИКАЦИЯ
В зависимости от этиологии ПМК разделяют на первичный и вторичный (табл. 1). Первичный ПМК является самостоятельным генетически детерминированным заболеванием, в свою очередь он подразделяется на семейный и несемейный [7, 8].
Вторичный пролапс створок митрального клапана (МК) наблюдается при ишемической болезни сердца (ИБС) (ишемическая дисфункция папиллярных мышц), острой ревматической лихорадке (типичный ПМК с диффузными дегенеративными изменениями был описан при остром ревматическом вальвулите в регионах, где ревматическая лихорадка является эндемическим заболеванием), при заболеваниях и состояниях, сопровождающихся уменьшение размеров левого желудочка (ЛЖ) и кольца МК (гипертрофическая кардиомиопатия, легочная гипертензия, дефект межпредсердной перегородки, дегидратация, синдром прямой спины и воронкообразная деформация грудной клетки). Существуют разногласия о включении пролапса при других ННСТ (синдромах Марфана, Луиса-Дитца и Элерса-Данло) в понятие первичного или вторичного ПМК.
Основными патоморфологическими формами ПМК являются болезнь Барлоу, которая проявляется выраженным миксоматозом створок, и фиброэластиновая недостаточность (ФЭН), которая характеризуется недостатком фибриллярных структур (коллагена и эластина) и протеогликанов в митральном клапанном комплексе [9, 10].
Эхокардиографически различают классический (тол щина створок ≥5 мм) и неклассический (толщина створок <5 мм) ПМК. Термин "классический ПМК" отражает наличие миксоматозной дегенерации створок и используется в качестве синонима первичного и миксоматозного ПМК (болезни Барлоу). Отсутствие утолщения створок (неклассический ПМК) позволяет делать вывод об отсутствии признаков миксоматозной дегенерации [1].
ПАТОГЕНЕЗ
Основное регулирующее влияние на строение экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) створок МК оказывает трансформирующий фактор роста-β (TGF-β), который, являясь профибротическим цитокином, приводит к повышению экспрессии составляющих ЭЦM (фибриллярного коллагена, фибронектина и протеогликанов) кардиальных фибробластов и их деградации через регулирование экспрессии матричных металлопротеиназ. У пациентов с миксоматозным ПМК, подвергшихся пластике МК, были выявлены гиперпродукция ЭЦМ под влиянием экзогенного TGF-β, обусловленная Smad2/3 и p38 МАРК (компоненты классического и альтернативного TGF-β сигнальных путей), и ее серологическое ингибирование специфическими антителами и блокаторами рецепторов ангиотензина II.
Нарушение строения ЭЦМ при ПМК приводит к целому спектру патоморфологических изменений МК, который варьирует от простого отрыва хорды, приводящего к пролапсу изолированного сегмента задней створки МК, сохраняющего в остальном нормальную форму (фиброэластиновая недостаточность), до пролапса с вовлечением обеих створок при избыточности тканей клапана и расширении кольца (болезнь Барлоу).
Для МК при болезни Барлоу характерна избыточность тканей, размеры клапана в целом увеличены (диаметр кольца ≥36 мм), створки миксоматозно изменены, утолщены, хорды удлинены (рис. 1). Миксоматозная дегенерация обусловлена пролиферацией спонгиозного слоя с накоплением гликозаминогликанов. Спонгиозный слой выдается в фиброзный, выполняющий роль каркаса митральной створки, что приводит к снижению механической прочности створок. Утолщение створок при миксоматозной дегенерации может достигать двукратного по сравнению с нормой (рис. 2).
Понятие фиброэластиновой недостаточности (fibroelastic dysplasia, fibroelastic deficiency) было использовано Аланом Карпентье и соавт. в 1980 г. для описания состояния недостатка фибриллярных структур в митральном клапанном комплексе, которое приводит к отрыву одной или более истонченных и удлиненных хорд, чаще всего срединного сегмента задней створки. В части случаев пролабирующие сегменты могут быть абсолютно нормальными при наличии изолированной истонченной хорды.
В другом случае в пролабирующем сегменте развиваются миксоматозные изменения (накопление гликозаминогликанов в спонгиозном слое), приводящие к его утолщению. Заключение о наличии ФЭН делается по состоянию смежных с пролабирующим сегментов, которые обычно имеют нормальный размер и толщину или даже истончены и полупрозрачны на просвет (рис. 3). Гистологически повреждение коллагена характеризуется фрагментацией коллагеновых пучков в пределах фиброзного слоя (рис. 4).
Наблюдается также фрагментация эластиновых волокон с формированием аморфных глыбок. Диаметр кольца МК при ФЭН не увеличен и составляет 28-32 мм [11, 12].
Основным механизмом формирования МН при ПМК является нарушение коаптации створок МК при систолическом сокращении ЛЖ, обусловленное выраженным расширением кольца МК и удлинением первичных и вторичных хорд всех сегментов створок МК (при миксоматозном ПМК) или отрывом хорд, чаще всего срединного сегмента задней створки (при фиброэластиновой недостаточности).
ДИАГНОСТИКА
Клинические симптомы и признаки
Необходимо помнить о возможности широкого клинического спектра проявлений ПМК - от отсутствия симптомов или наличия только симптомов вегетативной дисфункции у лиц молодого возраста с неклассическим ПМК до проявлений хронической сердечной недостаточности (ХСН) при тяжелой митральной регургитации, обусловленной миксоматозным ПМК.
Жалобы, характерные для вегетативной дисфункции, обычно сводятся к головной боли, в том числе по типу мигрени, головокружению, потливости, нарушениям сна, гипервентиляционному синдрому, чувству нехватки воздуха, нарушениям терморегуляции. Наиболее часто больные отмечают кардиалгии, сердцебиение и перебои в работе сердца, одышку, повышенную утомляемость, пресинкопальные состояния, вегетативные кризы и панические атаки.
При осмотре пациентов следует обращать внимание на их телосложение и внешние признаки ННСТ. Обычно пациенты с ПМК имеют астеническое телосложение, низкий индекс массы тела. Нарушения терморегуляции и вегетативная дисфункция нередко ведут к появлению бледности и мраморного рисунка кожи. ПМК может протекать как без существенных, так и с выраженными признаками вовлечения соединительной ткани. В последнем случае при фенотипическом и физикальном обследовании удается выявить костные, кожные и суставные признаки.
Самые характерные изменения скелета - арахнодактилия, арковидное нёбо, воронкообразная или килевидная деформации грудной клетки. Часто у таких пациентов выявляются различные нарушения осанки, сколиотическая деформация позвоночника, крыловидные лопатки и плоскостопие, а также синдром прямой спины. К характерным признакам вовлечения кожи при ПМК относятся ее повышенная растяжимость, наличие атрофическихстрий, не связанных с ожирением или беременностью.
Слабость сосудистой стенки и недостаточность клапанного аппарата вен проявляются варикозным расширением вен и геморроем. Слабость связочного аппарата может проявляться наличием грыж различной локализации и гипермобильностью суставов.
Ключевым аускультативным признаком является среднесистолический клик - непродолжительный высокочастотный звук. Клик возникает в результате натяжения хорд МК при пролабировании створок во время систолы в левое предсердие. Клик может существенно изменяться по интенсивности и смещаться в пределах систолы в зависимости от наполнения ЛЖ при изменении положения тела. Клик сопровождается поздним систолическим шумом митральной регургитации, имеющим преимущественно среднеили высокочастотные характеристики и наибольшую громкость на верхушке сердца. Характер и интенсивность шума варьируют при различных состояниях - от короткого и едва слышимого до голосистолического и громкого.
Грамотно выполненная динамическая аускультация, в процессе которой врач выслушивает пациента в положении лежа и стоя, дает весьма характерную картину.
Систолический клик в положении стоя при уменьшении наполнения ЛЖ сдвигается к первому тону, а систолический шум становится более продолжительным. У пациентов с выраженной митральной регургитацией может выслушиваться пансистолический шум [13].
ЭХОКАРДИОГРАФИЯ
Основным методом диагностики ПМК в настоящее время является двухмерная эхокардиография (ЭхоКГ).
ПМК диагностируется при максимальном систолическом смещении створок МК за линию его кольца в парастернальной продольной позиции более чем на 2 мм [1, 7, 14] (рис. 5). Использование именно парастернального продольного сечения для диагностики ПМК обусловлено особенностями формы кольца МК. В горизонтальной плоскости кольцо имеет D-образную или бобовидную форму, в сагиттальной плоскости - седловидную. Соответственно имеются более высоко и низко лежащие точки кольца МК. При использовании для диагностики ПМК эхокардиографических сечений, плоскость которых проходит через низко лежащие точки кольца, повышается вероятность ложноположительного заключения о наличии ПМК. Так, изолированное смещение передней створки за линию кольца МК, видимое в четырехкамерной верхушечной позиции является основной причиной его гипердиагностики. Напротив, парастернальное продольное сечение проходит через высоко лежащие точки кольца МК, и использование данного сечения повышает специфичность диагностики ПМК (рис. 6).
Двухмерная ЭхоКГ позволяет также провести ряд измерений, необходимых для диагностики ПМК: измерение диаметра кольца и толщины створок МК. В зависимости от толщины створки различают классический ПМК - при толщине створок в диастолу >5 мм, что отражает миксоматозную дегенерацию створок (рис. 7), и неклассический ПМК - при толщине <5 мм. Эти измерения чрезвычайно важны, поскольку стратификация риска пациентов с ПМК основана именно на толщине створок МК [1, 7, 14].
Митральная регургитация оценивается при цветной допплерографии. Для ПМК специфична митральная регургитация, возникающая в конце систолы; она, как правило, высокоскоростная и эксцентричная. Степень митральной регургитации необходимо оценивать в соответствии с рекомендациями Европейской эхокардиографической ассоциации по оценке клапанной недостаточности. Для этого используют следующие количественные показатели: диаметр перешейка струи регургитации (vena contracta), объем и площадь отверстия регургитации, рассчитанные по площади проксимальной изоскоростной поверхности (PISA) (рис. 8). Помимо тяжести регургитации необходимо определить механизм митральной недостаточности (МН) - расширение кольца и удлинение хорд створок МК или отрыв хорд (чаще срединного сегмента задней створки) [15].
Оценка размеров и функции ЛЖ является еще одной задачей трансторакальной эхокардиографии. Выявление систолической дисфункции [фракция выброса (ФВ) <60%, конечный систолический размер >40 мм] при тяжелой МН, обусловленной ПМК, является одним из показаний I класса с уровнем доказательности А для оперативного вмешательства на МК [16].
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Электрокардиография (ЭКГ) покоя у лиц с ПМК может не выявлять никаких отклонений от нормы. Вместе с тем большинство исследователей отмечают более высокую частоту различных нарушений ритма и проводимости у лиц с ПМК по сравнению с практически здоровыми обследуемыми. Особенно часто регистрируются нарушения процессов реполяризации, в том числе синдром ранней реполяризации желудочков или уплощение и/или инверсия зубца Т во II, III, V5 и V6 отведениях (рис. 9). Данные ЭКГ-изменения принято связывать с особенностями вегетативной регуляции у лиц с ПМК. Для выявления экстрасистолических нарушений ритма, регистрации динамических изменений реполяризации, исключения аритмического генеза синкопальных и пресинкопальных состояний пациентам с ПМК целесообразно проводить суточное мониторирования ЭКГ.
Наиболее часто у лиц с ПМК выявляют желудочковые нарушений ритма, а у лиц старшего возраста - пароксизмы фибрилляции предсердий [8, 17].
Оценка вегетативной дисфункции. У пациентов с ПМК целесообразно проводить вегетативные тесты для объективизации признаков вегетативной дисрегуляции.
Наиболее информативной у лиц молодого возраста является активная ортостатическая проба [17].
Чреспищеводная эхокардиография (ЧПЭхоКГ). У пациентов с субоптимальной трансторакальной визуализацией выполнение ЧПЭхоКГ благодаря ее высокому пространственному разрешению позволяет провести детальную оценку морфологии МК (I класс показаний с уровнем доказательности С). Трехмерная ЧПЭхоКГ, особенно предоперационная, позволяет получить более полную информацию о морфологии МК и спланировать реконструктивное вмешательство [16].
Магнитно-резонансная томография (МРТ) показана пациентам с МН при недостаточной информативности трансторакальной эхокардиографии для оценки механизма и тяжести МН, размеров и функции ЛЖ (I класс показаний с уровнем доказательности В) [16].
КРИТЕРИИ ДИАГНОЗА
ПМК диагностируется при максимальном систолическом смещении створок МК за линию его кольца в парастернальной продольной позиции более чем на 2 мм (рис. 5).
При толщине створок в диастолу >5 мм можно говорить о классическом ПМК (рис.7), при толщине <5 мм - о неклассическом.
Объем митральной регургитации ≥60 мл и/или эффективная площадь отверстия регургитации ≥30 мм2 свидетельствуют о тяжелой МН.