Заболевания периферических артерий (ЗПА) являются третьей по частоте причиной сердечно-сосудистой заболеваемости после ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта [1], в основном они ассоциированы с атеросклеротическими и тромботическими процессами в артериях, преимущественно нижних конечностей. Почти у половины пациентов с ЗПА заболевание протекает бессимптомно и ~20% имеют симптомы перемежающейся хромоты [1-3]. Независимо от того, есть симптомы или нет, пациенты с ЗПА имеют худшее качество жизни и худшие исходы по сравнению с людьми без атеросклеротического поражения периферических сосудов [4].
На сегодняшний день существует ряд методик лечения ЗПА, в том числе направленных на устранение симптомов перемежающейся хромоты, вторичную профилактику сердечно-сосудистых осложнений и терапию спасения конечностей. Стратегии лечения можно разделить на модификацию образа жизни, медикаментозное лечение, эндоваскулярные и гибридные вмешательства, а также традиционный открытый хирургический подход.
Показания к хирургическому вмешательству (открытому, гибридному или эндоваскулярному) на периферических артериях зависят от тяжести заболевания и симптоматики, с абсолютными показаниями в случаях критической ишемии нижней конечности (КИНК) и при хронической ишемии, угрожающей потерей конечности (ХИУПК). Как только вмешательство показано, решение о методике реваскуляризации в основном базируется на рекомендациях Трансатлантической межобщественной классификации II (TASCII) [5].
Спустя почти 50 лет после первого эндоваскулярного вмешательства, выполненного Charles Dotter, значительно выросло количество данных операций на периферических артериях [6]. Относительно низкий риск осложнений и смертности, а также усовершенствование технологий обеспечили высокий уровень успеха, что сделало эндоваскулярное лечение во многом предпочтительным выбором. Тем не менее, несмотря на распространенность данной патологии и развитие хирургии, пациенты с ЗПА зачастую не получают адекватной терапии и реваскуляризации по сравнению с пациентами с ИБС. Кроме того, на сегодняшний день представлено сравнительно немного обзоров литературы, непосредственно оценивающих эффективность и безопасность нехирургического лечения у пациентов с ЗПА.
Стратегии и методы лечения заболеваний нижних конечностей
Существует несколько методик лечения ЗПА, включая медикаментозные, эндоваскулярные, гибридные и открытые хирургические вмешательства. Продолжающиеся усовершенствования в области медицинской визуализации, катетерных технологий, хирургического и постпроцедурного ухода повышают процент успеха вмешательств.
Выбор тактики требует обоснованного обсуждения рисков, пользы и компромиссов для каждого пациента. Комплексный подход в лечении ЗПА включает консилиум специалистов, обладающих полным спектром медикаментозных стратегий, сложных эндоваскулярных навыков, открытой хирургии, а также наличием инструментария и современных достижений в области визуализации и слияния данных. Это позволяет обеспечить оптимальную медикаментозную терапию, а также выбрать время и способы выполнения эффективной реваскуляризации пациентов с ЗПА.
Доступные методики медикаментозного лечения заболеваний периферических артерий
Статины
Повышенный уровень липидов и липопротеинов, включая общий холестерин (ХС) и холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), связан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе ЗПА [7-11]. Современные исследования статинов, эзетимиба и ингибиторов PCSK9 показывают, что снижение уровня липидов, в частности ХС ЛПНП, до минимально возможного целевого уровня значительно улучшает сердечно-сосудистые исходы [12, 13].
Американский колледж кардиологов (ACC) и Американская кардиологическая ассоциация (AHA) полагают, что гипохолестеринемическую терапию при ЗПА необходимо проводить по принципам, эквивалентным таковым при перенесенных острых ишемических коронарных или мозговых событиях (инфаркта миокарда или инсульта) [8-10].
Назначение статинов на сегодняшний день является наиболее хорошо известной терапией, снижающей уровень холестерина, при лечении ЗПА. В то время как скандинавское рандомизированное исследование 4S по изучению выживаемости у пациентов, получающих симвастатин, ранее показало преимущества симвастатина в плане смертности при ИБС, вторичный постфактум-анализ этих данных предоставил первые данные рандомизированного исследования о том, что терапия статинами может использоваться и для лечения ЗПА [14].
С уменьшением частоты перемежающейся хромоты в группе симвастатина в течение среднего периода наблюдения 5,4 года терапия статинами, по-видимому, подавляла прогрессирование атеросклероза нижних конечностей.
Совместная группа изучения защиты сердца (Heart Protection Study Collaborative Group - HPSCG) предоставила данные первого рандомизированного контролируемого исследования по терапии статинами при ЗПА. Терапия статинами умеренной интенсивности снижала частоту периферических сосудистых событий на 17% у пациентов в группе ЗПА [15].
После публикации данной работы многочисленные ретроспективные исследования подтвердили вывод о том, что терапия статинами уменьшает частоту ампутаций со снижением относительного риска от 18 до 35% [16-18].
В недавнем обсервационном когортном исследовании, включавшем как симптомных, так и бессимптомных пациентов с ЗПА, также наблюдался дозозависимый эффект в отношении статинов при высокоинтенсивной терапии, что приводило к большему снижению случаев ампутации, чем при терапии умеренной интенсивности [19].
Терапия статинами направлена как на специфические, так и на системные осложнения ЗПА. Исследование HPSCG показало, что, независимо от наличия в анамнезе коронарных, цереброваскулярных заболеваний или уровня холестерина, терапия статинами снижала частоту всех сердечно-сосудистых событий, с уменьшением коронарной реваскуляризации на 30% и снижением эпизодов ишемического инсульта на 26% [15]. В то время как современные руководства предлагают использовать высокоинтенсивную терапию статинами, в большей части данных исследований, накопленных по статинам при ЗПА, использовали терапию умеренной интенсивности [8, 9].
Антиагреганты
Применение препаратов группы ингибиторов P2Y 12-рецепторов также изучалось во многих когортных исследованиях у пациентов с ЗПА.
Наиболее крупный анализ использования клопидогрела в сравнении с аспирином проводился в исследовании CAPRIE, которое на сегодняшний день остается единственным рандомизированным исследованием с анализом подгрупп, сравнивающим эти 2 антиагреганта [20]. Результаты продемонстрировали снижение на 25% первичной конечной точки, которая включала риск сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда (ИМ) или сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, принимавших клопидогрел, по сравнению с аспирином. В общей популяции снижение относительного риска составило всего 8,7% [20].
Тикагрелор является более новым ингибитором P2Y 12-рецепторов и впервые был изучен у пациентов с ИБС в исследовании PLATO, которое, в свою очередь, показало значительное снижение частоты серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий через 1 год, без значительного увеличения частоты крупных кровотечений в сравнении с клопидогрелом [21]. Апостериорный анализ подгрупп пациентов с ЗПА также обнаружил аналогичное снижение относительного риска на 15% в комбинированной первичной конечной точке у пациентов, получавших терапию тикагрелором.
В 2017 г. в исследовании EUCLID сравнивали терапию ингибиторами P2Y 12 почти у 14 000 пациентов, чтобы определить, имеет ли преимущество назначение тикагрелора перед клопидогрелом у пациентов с симптомным ЗПА [22]. Несмотря на большой успех исследования PLATO, первичная конечная точка, включавшая риск ампутации конечности, существенно не различалась между двумя препаратами (10,6 против 10,8%) [23]. Единственной вторичной конечной точкой, достигшей статистической значимости различий, было снижение на 0,5% абсолютного риска ишемического инсульта у пациентов, принимавших тикагрелор.
Поскольку степень активности агрегации тромбоцитов столь важна для развития атеротромботических событий, двойная антитромбоцитарная терапия (ДААТ) также оценивалась у пациентов с ЗПА.
В исследовании CHARISMA ДААТ сравнивали с монотерапией антиагрегантами, в том числе у пациентов с атеросклерозом артерий конечности [24]. ДААТ привела к статистически значимому снижению относительного риска на 15% в отношении первичной конечной точки, которая включала ампутацию (2,3 против 3,7%; отношение рисков 0,63; р=0,028). Между двумя группами не было различий в тяжелых, смертельных или умеренных кровотечениях. В исследование были включены как симптомные (91,7%), так и бессимптомные пациенты (8,4%) с ЗПА [24].
Кроме того, эффективность ДААТ оценивалась в исследовании PEGASUS-TIMI, в котором изучалось использование тикагрелора и аспирина у пациентов с острым ИМ [25]. Анализ подгрупп >1000 пациентов с симптомами ЗПА показал снижение абсолютного риска на 4,1% в отношении первичной конечной точки смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта или ИМ у пациентов, получавших ДААТ, по сравнению с аспирином и плацебо. Важно отметить, что в этой группе также наблюдалось значительное снижение относительного риска критической ишемии конечностей на 35% (р=0,026), однако длительная ДААТ была связана с повышенным риском кровотечения [1,47 против 0,88%; отношение шансов 1,65 (доверительный интервал 1,23-2,21); p=0,001].
Несмотря на вышеизложенные факты, текущие рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейского общества эндоваскулярных хирургов не приветствуют рутинное использование антиагрегантов при бессимптомном течении ЗПА, и лишь при симптомном атеросклерозе артерий нижних конечностей назначение моноантитромбоцитарной терапии сдержанно допускается (IIa) (симптомным считается атеросклероз, при котором уже зарегистрировано острое ишемическое событие, ампутация, реваскуляризация). ДААТ на короткий срок (обычно до 1 мес) рекомендована после атеросклероз-корректирующих внутрисосудистых хирургических вмешательств [26].
Антикоагулянты
Антикоагулянтная терапия играет одну из важнейших ролей в лечении пациентов с атеросклерозом периферических артерий. Недавние исследования показывают, что в патогенезе КИНК в первую очередь лежат атеротромбоэмболические процессы. В важном исследовании, проведенном Narula и соавт., почти в 3/4 артерий, взятых из ампутированных конечностей, вторичных по отношению к КИНК, были обнаружены люминальные тромбы, 2/3 из них не имели значительных атеросклеротических поражений. Эти данные свидетельствуют о тромбозависимом механизме в патогенезе многих ЗПА и осложнений, связанных с поражением конечностей [27].
Многочисленные фармакологические испытания оценивали эффективность антикоагулянтной терапии варфарином для предотвращения осложнений ЗПА, первоначально у пациентов с острым коронарным синдромом в анамнезе.
В исследованиях OASIS-II и WARIS-II было обнаружено, что комбинация варфарина и аспирина более эффективна в сравнении с монотерапией аспирином за счет снижения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [28, 29]. Эти исследования проложили путь для оценки целесообразности и эффективности назначения антикоагулянтной терапии у пациентов с известным ЗПА. Однако первоначальные результаты не были столь многообещающими.
В исследовании WAVE изучалось использование антикоагулянта варфарина в сочетании с аспирином у пациентов с симптомами ишемии нижних конечностей (81,8% общей популяции участников исследования), заболеванием подключичной и поражением сонных артерий. В ходе исследования не обнаружено существенной разницы в частоте неблагоприятных сердечно-сосудистых событий между пациентами, получавшими только антиагреганты или комбинированную терапию аспирином и варфарином [30]. Кроме того, выявлено значительное увеличение количества серьезных кровотечений, включая внутричерепные кровоизлияния.
Разработка новых прямых пероральных антикоагулянтов - ингибиторов фактора Ха, таких как ривароксабан и апиксабан, многообещающа для ряда различных клинических ситуаций. Потенциальные преимущества этой группы препаратов включают повышение приверженности к терапии и более низкую вероятность больших кровотечений по сравнению с варфарином.
Назначение ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в день представляет режим, который впервые был продемонстрирован в многоцентровом ретроспективном исследовании VOYAGER PAD [31]. В исследование были включены 6564 пациента (средний возраст - 67 лет, 20% женщин, 40% страдали сахарным диабетом, 23% имели КИНК, медиана ЛПИ САД 0,56, 35% - открытая операция, у остальных пациентов - эндоваскулярное вмешательство или гибридное лечение).
Период наблюдения составил 28 мес. Частота первичной конечной точки по эффективности (комбинация сердечно-сосудистой смерти, острой ишемии конечности, проксимальной ампутации, ИМ, инсульта) составила 17,3% в группе ривароксабана против 19,9% в группе плацебо (p=0,0085). Частота первичной конечной точки по безопасности - больших кровотечений по критериям TIMI была несколько выше в группе ривароксабана, однако различия не достигли статистической значимости (2,7 против 1,9%, p=0,069). У пациентов с диабетом эти различия были достоверными (2,4 против 1,0%, p=0,033). Частота больших кровотечений по критериям ISTH была достоверно выше в группе ривароксабана, при этом частота внутричерепных кровоизлияний между группами достоверно не различалась.
Таким образом, добавление ривароксабана к стандартной терапии аспирином у пациентов с симптомным атеросклерозом артерий нижних конечностей, которым была выполнена реваскуляризация, достоверно снижало частоту ишемических осложнений ценой некоторого увеличения частоты больших кровотечений (по критериям ISTH, но не по более жестким критериям TIMI).
Еще более впечатляющие результаты получены в рандомизированном клиническом исследовании COPMPAS, где комбинация 100 мг ацетилсалициловой кислоты (однократно) и 2,5 мг ривароксабана (дважды в день) снижала частоту ампутаций нижних конечностей при ЗПА практически на 70% [32], что составило дополнительную основу ДААТ, включающей антиагрегант и антикоагулянт, с целью улучшения прогноза больных с выраженным атеросклерозом артерий нижних конечностей.
Периферические вазодилататоры
Многочисленные испытания оценили эффективность периферических вазодилататоров в лечении симптоматических ЗПА. Наиболее задокументированными препаратами, применение которых увеличивает пройденное расстояние у пациентов с перемежающейся хромотой, являются цилостазол, пентоксифиллин, нафтидрофурил, сулодексид [7]. При этом цилостазол является единственным препаратом, который имеет рекомендацию класса I (уровень доказательности А) для лечения перемежающейся хромоты в соответствии с рекомендациями ACC/AHA [8].
Цилостазол (плетакс) - ингибитор фосфодиэстеразы III, объединяющий сосудорасширяющее и антиагрегантное действия. По заключению Кохрановского обзора, эффективность и безопасность лечения цилостазолом при перемежающейся хромоте были доказаны во многих исследованиях (на основе данных 3718 рандомизированных участников 15 рандомизированных клинических исследований, посвященных изучению изменения дистанции ходьбы при применении цилостазола) [9].
В многоцентровом исследовании SHERIFF, выполненном на базе 100 клиник Венгрии, оценивалось влияние цилостазола на качество жизни пациентов с ЗПА с учетом дистанции безболевой ходьбы [33]. С апреля по июнь 2018 г. в исследование были включены 812 амбулаторных пациентов мужского и женского пола старше 18 лет с перемежающейся хромотой. Изменений образа жизни (включая регулярные физические упражнения) оказалось недостаточно для снижения симптомов перемежающейся хромоты, в то же время медикаментозная терапия и модификация образа жизни в сумме являлись эффективной стратегией в улучшении качества жизни пациентов с ЗПА. Исследование показало, что включение цилостазола в комплекс воздействия приводит к значительному улучшению физической работоспособности, способности ходить и качества жизни.
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II
Применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) в качестве класса антигипертензивных препаратов было оценено у пациентов с ЗПА с некоторыми доказательствами преимуществ этих препаратов по сравнению с другими антигипертензивными средствами.
В 2000 г. в исследовании HOPE сравнивали применение рамиприла с плацебо у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [34]. В исследование были включены 3099 пациентов с ЗПА с низкими показателями лодыжечно-плечевого индекса. Апостериорный анализ показал, что у пациентов с ЗПА значительно снизилась частота сердечно-сосудистой смертности, ИМ или инсульта, как и у пациентов без заболеваний периферических сосудов. Пациенты, включенные в исследование, имели одинаковое артериальное давление (139/79 мм рт.ст.) в обеих группах. Среднее артериальное давление составило 133/76 мм рт.ст. в группе рамиприла и 137/78 мм рт.ст. в группе плацебо через 1 мес и сохраняло такое же небольшое снижение на протяжении всего исследования [35]. По результатам этих данных Европейское общество кардиологов и руководства ACC/AHA дают рекомендации класса II для иАПФ или блокаторов ренин-ангиотензиновой системы (БРА) для пациентов с наличием ЗПА [36].
Отказ от курения
Курение является самым модифицируемым фактором риска развития и прогрессирования ЗПА. Табачный дым увеличивает проницаемость эндотелиальных клеток за счет образования активных форм кислорода, что позволяет ЛПНП проникать в стенку сосуда [37]. У пациентов с ЗПА возникают разнообразные осложнения и повышенная смертность, связанные с курением. Вредность табака столь значительна, что риск развития ЗПА и ассоциированных сердечно-сосудистых катастроф сохраняется более 30 лет даже после прекращения курения [38]. Разумеется, продолжение курения еще более значительно осложняет прогноз.
В одном регистре из 739 пациентов с ЗПА, перенесших ангиографию, у тех, кто продолжал курить, наблюдалась повышенная смертность при последующем наблюдении в течение 5 лет (31 против 14%; p<0,05) [39]. В том же регистре частота ампутаций также была выше у пациентов, которые продолжали курить (40 против 19%; p<0,05). Факт того, что курение способствует прогрессированию ЗПА и увеличивает частоту осложнений, многократно доказан, и этот фактор риска непременно нуждается в коррекции.
В рандомизированном исследовании с участием 124 пациентов группа комбинированного лечения, которая включала когнитивно-поведенческое консультирование, мотивационное интервьюирование и фармакологическую терапию, привела к значительно более высокому уровню прекращения курения, чем в группе пациентов, которым были даны только устные советы (21,3 против 6,8%; p=0,023) [40]. Однако даже устные рекомендации врача способствуют тому, что пациенту легче отказаться от курения [41]. Фармакологическая терапия для отказа от курения рекомендуется пациентам с ЗПА для уменьшения тяги к курению.
Так, многообещающий фармакологический агент - варениклин оценивали у 714 пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием, включая 179 пациентов с ЗПА [41]. Пациенты, принимавшие варениклин, имели более высокие показатели отказа от курения на протяжении всего исследования на 52-й неделе (19,2 против 7,2%; p<0,0001), однако в исследовании не зарегистрировано изменений сердечно-сосудистой смертности или смертности от всех причин между пациентами, принимавшими варениклин и плацебо [сердечно-сосудистая смертность, 0,3 против 0,6% (ДИ 1,3-0,7); смертность от всех причин, 0,6 против 1,4% (ДИ 2,3-0,6)], что, вероятно, обусловлено краткосрочностью наблюдения.
Никотин-заместительная терапия также рекомендуется в качестве средства, помогающего в отказе от курения. Недавний Кохрановский обзор безопасности и эффективности 136 испытаний заместительной никотиновой терапии показал, что все ее разновидности (резинки, пластыри, пастилки, спреи) эффективно увеличивают скорость отказа от курения.
Комбинированная никотин-заместительная терапия, например с использованием никотинового пластыря и жевательной резинки, также считается более эффективной, чем использование только одного агента. И хотя побочные эффекты в виде тахикардии и аритмии чаще встречались при использовании никотин-заместительной терапии, чем при применении плацебо, серьезные сердечно-сосудистые побочные эффекты, такие как инсульт, ИМ и сердечно-сосудистая смерть, не были более распространены в группах никотин-заместительной терапии, применения бупропиона и варениклина. Влияние этих вмешательств на фактор прекращения курения было достаточным для классификации этих вмешательств как рекомендаций класса IA для пациентов с ЗПА [9].
Генная, клеточная и пептидная терапия
На сегодняшний день значительное количество исследований эффективности стратегий коррекции атеросклероза посвящено генной терапии с использованием проангиогенных факторов и/или клеточной терапии с использованием нескольких типов клеток, включая клетки костного мозга (ККМ) и эндотелиальные клетки-предшественники (ЭКП), для достижения терапевтического ангиогенеза.
Среди проангиогенных генов наиболее изучен фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС - VEGF), который связывает гомодимерный гликопротеин. ФРЭС имеет 4 основные изоформы: VEGF A, B, C и D. VEGF A имеют дополнительные изоформы: VEGF121, VEGF165, которые являются наиболее биологически активным [42]. Рецепторами для ФРЭС являются FLT‑1 и FLK‑1 (трансмембранные клеточные рецепторы), которые активируют внутриклеточную тирозинкиназу. Нейропилин 1 является еще одним рецептором для ФРЭС и связывается с VEGF165 [43]. Нейропилин и FLK‑1 являются ключевыми медиаторами путей фосфоинозитид‑3-киназы и митоген-активируемой протеинкиназы.