Нерациональное питание и хронический стресс - ключевые причины возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и преждевременного старения человека?

• Обрезан Андрей Андреевич
• Пономаренко Геннадий Николаевич
• Кантемирова Раиса Кантемировна
• Обрезан Андрей Григорьевич
• Филиппов Александр Евгеньевич
• Туктаров Артур Марсович
• Сережина Елена Константиновна
• Даниленко Анастасия Владимировна

Резюме

сережина Современная наука и медицина развиваются невероятными темпами, каждый раз ставя перед собой все более сложные задачи. Одними из таких задач сегодня являются диагностика процессов преждевременного старения и своевременная их профилактика. По результатам своей научно-прак­тической деятельности P. Nilssen и соавт. в 2008 г. определили существование синдрома раннего сосудистого старения (EVA-синдром). Многочисленные исследования коллег по всему миру позже лишь подтвердили тот факт, что определенная когорта людей имеет ускоренные темпы старения сердечно-сосудистой системы. Были предложены и апробированы подходы к диагностике EVA-синдрома, определены критерии и корреляционные взаимосвязи с различными факторами риска. Интересно, что у некоторых людей, напротив, наблюдаются замедленные темпы сосудистого старения (SUPERNOVA), что, по всей видимости, оказывает значимое протективное влияние в отношении развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Исследователи продолжают изучать эпигенетические факторы риска, приводящие к ускоренному старению сердечно-сосудистой системы. Достоверные данные о влиянии тех или иных факторов кардиоваскулярного риска на темпы сосудистого старения позволяют проводить целевую профилактику процессов преждевременного старения населения. Это способно в корне изменить подходы к первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, значимо увеличить среднюю продолжительность жизни.

Ключевые слова:раннее сосудистое старение; факторы кардиоваскулярного риска

Сердечно-сосудистые заболевания, прежде всего обусловленные атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АССЗ), такие как артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС) и цереброваскулярная болезнь, входят в структуру хронических неинфекционных заболеваний (ХНИЗ). Кроме того, в группу ХНИЗ входят злокачественные новообразования, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма и сахарный диабет. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно вследствие ХНИЗ умирает 41 млн человек, что составляет 71% всех случаев смерти. При этом наибольшее количество смертей (17,9 млн) приходится именно на АССЗ [1]. Данный факт делает первичную профилактику АССЗ одной из наиболее важных задач для систем здравоохранения во всем мире.

В развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в целом и АССЗ в частности важнейшую роль, несомненно, играет воздействие на организм человека факторов кардио­васкулярного риска. Выделяют семь ключевых факторов кардиоваскулярного риска, влияние которых убедительно доказано: нерациональное питание (НП), курение, избыточная масса тела/ожирение, низкая физическая активность, неконтролируемое регулярное повышение артериального давления (АД), дислипидемия и гипергликемия. Нивелирующее воздействие на эти факторы обладает превентивным эффектом в отношении развития ССЗ [2]. Есть основания полагать, что это воздействие целесообразно начинать как можно раньше, опираясь на данные скринингового обследования в популяции. Известно, что с момента рождения человека на него начинают воздействовать факторы кардио­васкулярного риска, которые обеспечивают продвижение по этапам сердечно-сосудистого континуума - единого механизма дисрегуляции, приводящего к ремоделированию миокарда, дилатации левого желудочка, формированию хронической сердечной недостаточности и впоследствии смерти [3-5]. Распространенность факторов кардиоваскулярного риска бывает довольно велика уже в детском возрасте. В исследовании А.А. Муратова и соавт. среди детей от 10 до 17 лет курение было выявлено у 10,4%, низкая физическая активность - у 83,6% и тенденция к АГ - у 33%. В то время как дислипидемия, как и другие описанные выше причины, чаще выявлялась среди детей с отягощенной наследственностью по АССЗ - у 63,6% [6]. Отягощенная наследственность по ССЗ также является значимым фактором кардиоваскулярного риска [7]. Она действует избирательно, но непредсказуемо в рамках популяции, отягощенная наследственность по ССЗ не позволяет значимо уточнить прогноз конкретного пациента и не является прямой мишенью для коррекции на сегодняшний день.

Список актуальных факторов кардиоваскулярного риска постоянно увеличивается, однако значимость каждого из них по отдельности или в сочетании с другими на сегодняшний день до конца не ясна. Общепризнанным значимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний также является паспортный возраст человека. Неоднократно доказана взаимосвязь более частого возникновения гипертонической болезни, ИБС и фибрилляции предсердий с увеличением возраста [7]. Однако в свете последних научных исследований применительно к профилактике ССЗ стоит рассматривать не столько паспортный возраст, сколько биологический (он же сосудистый) - возраст его сердечно-сосудистой системы (ССС) [8]. Есть основания полагать, что сосудистый возраст может значимо опережать паспортный, приводя к более раннему дебюту ССЗ [9]. Ввиду патогенетического сходства процессов естественного старения и доклинических нарушений структуры и функции ССС можно предположить, что увеличение сосудистого возраста является одним из ключевых маркеров, в большей степени отражающих процесс преждевременного старения. Сегодня в научной среде принято рассматривать старение как естественный и необратимый процесс, для которого характерны прогрессирующие изменения во всех органах и системах. Естественная структурно-функциональная регрессия кардиоваскулярной системы напрямую связана с увеличением возникновения ряда патологических состояний, прежде всего ССЗ [10]. Для преждевременного старения четкое определение еще не сформулировано, однако этот термин интуитивно понятен и широко применяется в медицинской литературе. Естественное (физиологическое) старение концептуально отличается от преждевременного тем, что АССЗ возникают значимо позже и протекают по более благоприятному сценарию. В свою очередь, преждевременное старение (ПС) чаще всего проявляется в виде раннего дебюта атеросклероза и его осложнений [11].

Точные причины преждевременных патологических изменений ССС и преждевременного старения организма на сегодня не определены. Высказываются предположения как о генетической предрасположенности отдельных индивидов, так и о более интенсивном влиянии факторов кардиоваскулярного риска на уровне популяции [12, 13]. В данной обзорной статье будет рассмотрено потенциальное влияние таких факторов кардиоваскулярного риска, как НП и хронический стресс в контексте ПС ССС.

Нерациональное питание: ассоциации с развитием сердечно-сосудистых заболеваний

Дислипидемия и АГ сегодня являются самостоятельными нозологическими формами, в отношении которых термин "первичная профилактика" применяется все реже, Одним из значимых обстоятельств, приводящих к устойчивому повышению уровня холестерина и показателей АД, является НП индивида. Индикаторами НП эксперты ВОЗ считают прежде всего чрезмерное употребление соли (более 5 г поваренной соли или 2 г хлорида натрия в сутки) и недостаточное потребление овощей и фруктов (менее 400 г в сутки). По данным популяционного исследования ЭССЕ-РФ, более половины жителей Российской Федерации чрезмерно употребляют соль, а недостаток в рационе овощей и фруктов зарегистрирован у 42% трудоспособного населения [14]. Ниже будет рассмотрено значение НП на примере дефицита пищевых волокон (ПВ) в патогенезе хронического системного воспаления и, как следствие, возникновения АССЗ.

Пищевые волокна - это комплекс сложных углеводов: клетчатки (целлюлозы), гемицеллюлозы, пектинов, камеди (гумми), слизи, а также не являющегося углеводом лигнина (полимер ароматических спиртов), которые не подвергаются разрушению кислотами, щелочами и ферментами пищеварительного тракта человека. Одна из основных функций ПВ заключается в том, что они сокращают нахождение пищи в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) [15]. Это обстоятельство способствует достаточному всасыванию необходимых нутриентов, снижает содержание токсичных продуктов распада пищи и не допускает инициации гнилостных процессов в ЖКТ [16]. Таким образом, достаточное присутствие ПВ в рационе обеспечивает оптимальную работу пищеварительной системы. Однако, кроме улучшения механики пищеварения, в настоящее время известны положительные эффекты, оказываемые ПВ на липидный и углеводный обмен, в том числе на молекулярно-клеточном уровне. Например, пектины и камеди связываются в кишечнике с желчными кислотами и тормозят всасывание холестерина, выводя его из организма вместе с каловыми массами. Данные ПВ также снижают скорость всасывания углеводов, что делает их потенциально полезными не только для лечения таких заболеваний, как сахарный диабет 2-го типа, метаболический синдром и атеросклероз, но и для их первичной профилактики [17]. Известны потенциально полезные эффекты ПВ и в отношении нервно-психических заболеваний. По имеющимся данным, употребление ПВ способствует снижению маркеров воспаления в структурах головного мозга, связанных с тревогой, в том числе и в миндалевидном теле. Достаточное присутствие ПВ в рационе позволяет снизить риск возникновения депрессии, тревоги и уменьшить последствия хронического стресса [18]. Кроме того, ПВ способны опосредованно влиять на процессы инициации и прогрессии атеросклероза. Такие ПВ, как целлюлоза, в большей степени являются пищей для микрофлоры кишечника, в научной среде чаще именуемой как кишечная микробиота (КМ). КМ человека принято разделять на три основных фенотипа (энтеротипа), которые характеризуются преобладанием различных доминирующих кластеров бактерий: Bacteroides (энтеротип I), Prevotella (энтеротип II) или Ruminococcus (энтеротип III) [19, 20]. Сегодня известно, что преобладание того или иного бактериального сообщества в значительной мере предрасполагает к развитию атеросклероза в микроорганизме. Так, носители энтеротипа I реже страдают от АССЗ либо же они проявляются в более поздние сроки [21]. Для энтеротипа III, напротив, характерно развитие тяжелого симптомного атеросклеротического поражения, в частности коронарных артерий [22]. Таким образом, для микробиоты кишечника пациентов с АССЗ характерно уменьшение количества Bacteroidetes и обогащение Firmicutes в сравнении со здоровыми людьми [23]. Предполагается антиатеросклеротический эффект бактерий Roseburia и Faecalibacterium prausnitzii и проатеросклеротический потенциал Enterobacteriaceae [24].

КМ представляет собой совокупность множества микроорганизмов, в первую очередь бактерий, которые задействованы практически во всех метаболических процессах организма хозяина. Большая часть микробиоты принадлежит к пяти основным филотипам: Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria, Proteobacteria, Cerrucomicrobia. До 90% видов бактерий относится к Bacteroidetes и Firmicutes [25]. В ряде исследований продемонстрировано, что соотношение филотипов Firmicutes и Bacteroidetes (F/B) служит показателем здоровья КМ и может изменяться при ожирении, ССЗ и других заболеваниях [26-28]. Нарушение состава КМ приводит к росту патогенных бактерий, метаболиты которых обладают провоспалительным действием, усиливают как локальный, так и системный иммунный ответ. Это выражается повышенной продукцией провоспалительных цитокинов и адипокинов - таких как фактор некроза опухоли α (ФНОα), интерлейкин‑6 (ИЛ-6), ИЛ-1, лептин [29]. Течение данных процессов усугубляется повышением проницаемости кишечной стенки на фоне питания с повышенным содержанием жиров, что способствует длительному поддержанию как местного, так и системного хронического воспаления [30]. Ниже будут более подробно рассмотрены продукты метаболизма КМ, потенциально важные для клинической оценки ввиду их патогенетической взаимосвязи с развитием ССЗ. Учитывая влияние, которое КМ может оказывать на атерогенез, логично предполагать, что раннее развитие атеросклероза в то же время отражает раннее сосудистое старение.

Одним из таких продуктов метаболизма КМ является липополисахарид (ЛПС) - основной компонент внешней мембраны грам-отрицательных бактерий, который обнаруживается в свободном виде, главным образом в ротовой полости и кишечнике. Свободный ЛПС выделяется при разрушении бактериальных мембран, а его избыточное присутствие в плазме крови способно усиливать системный воспалительный ответ. В научных работах говорится о способности ЛПС стимулировать Толл-подобные рецепторы 4-го типа (TLR 4), активируя, таким образом, моноциты, и опосредованно инициировать окислительный стресс, приводя к ускоренному развитию атеросклеротического поражения сосудов [31, 32]. TLR 4 располагаются на поверхности макрофагов и отвечают за распознавание консервативных структур микроорганизмов и активацию клеточного иммунного ответа. В результате взаимодействия ЛПС и TLR 4 активируется внутриклеточный сигнальный путь, который через цитозольный белок MyD 88 и ряд промежуточных реакций приводит к взаимодействию макрофага с ядерным фактором транскрипции NF-κB и синтезу провоспалительных цитокинов: ИЛ‑6, -1р, -27, ФНОα и белка, ответственного за адгезию лейкоцитов и эндотелиальных клеток (САМ‑1) [33, 34].

Важным маркером риска ССО, ассоциированным с дисбалансом КМ, может являться триметиламин N-оксид (ТМАО) [35]. Он синтезируется в печени из триметиламина, который образуется в результате микробного метаболизма [36]. Адекватный синтез ТМАО напрямую зависит от баланса КМ, которая метаболизирует пищевые нутриенты, содержащие холин, фосфатидилхолин, бетаин и L-карнитин, в триметиламин (ТМА). ТМА, в свою очередь, окисляется в печени до ТМАО под действием флавинмонооксигеназы‑3 [37]. Согласно данным метаанализа 19 проспективных исследований (n=19 256), пациенты с повышенным уровнем ТМАО (>8 мкмоль/л) имеют риск перенести сердечно-сосудистое событие приблизительно в 1,3-1,4 раза больше, чем пациенты с низким уровнем ТМАО (<5 мкмоль/л). Кроме того, наблюдается корреляция между повышенным уровнем ТМАО и смертностью от всех причин. У пациентов с острым инфарктом миокарда повышенные значения ТМАО оказались независимым прогностическим фактором смертности/повторного инфаркта миокарда через два года [38]. Негативные ассоциации повышения ТМАО с развитием и прогрессированием ССЗ имеют под собой патогенетическое обоснование. Сегодня известна связь повышенного уровня ТМАО с повышенной агрегацией тромбоцитов.

Также считается, что ТМАО индуцирует воспалительный каскад в клетках эндотелия и гладкой мускулатуры сосудов через внутриклеточный сигнальный путь, центральным компонентом которого является транскрипционный фактор NF-κB [39]. Повышенная активация NF-κB, в свою очередь, ответственна за поддержание хронического системного воспаления и располагает к развитию аутоиммунных и онкологических заболеваний [40]. Наличие воспалительного процесса в сосудистой стенке является обязательным условием для развития атеросклеротического поражения [41].

Таким образом, избыточное присутствие ТМАО обусловливает прогрессию атеросклероза сразу по нескольким патогенетическим механизмам, что было доказано подавляющим большинством научных исследований [42], а хроническое системное воспаление может составлять основу реализации одной из гипотез преждевременного старения.

Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) - еще один метаболический показатель оптимальности КМ. Сложные углеводы метаболизируются КМ с образованием КЦЖК, среди которых наиболее распространенными считают бутират, ацетат и пропионат. КЦЖК играют важную роль для ауторегуляции состава КМ, участвуя в передаче сигналов другим микроорганизмам и поддерживая уровень pH, оптимальный для существования микробиоты. Для макроорганизма имеет наибольшее значение масляная кислота или бутират, обладающий антигипертензивными и гиполипидемическими свойствами [43-45]. Снижение количества бактерий, продуцирующих КЦЖК, наряду с повышением соотношения F/B оказалось ассоциировано с развитием АГ (p<0,001) [46]. По данным литературы, роль КЦЖК в патогенезе АГ опосредована взаимодействием КЦЖК с рецепторами Olfr78 и GPR 41 [47]. Рецепторы Olfr78 локализованы в приносящей артериоле нефронов, которая играет важную роль в регуляции секреции ренина. Также эти рецепторы присутствуют в гладкомышечных клетках периферических сосудов. Рецепторы Olfr78 имеют прогипертензивное действие [48]. Стимуляция рецепторов Olfr78 приводила к повышению АД в опытах на лабораторных мышах, а животные, лишенные этих рецепторов, имели сниженное содержание ренина в плазме и склонность к гипотензии [49]. Рецепторы GPR 41, наоборот, обладают антигипертензивным потенциалом и также способны активироваться посредством КЦЖК. Лабораторные мыши с отсутствием функционирующего рецептора GPR 41 демонстрировали более высокий уровень систолического АД, чем грызуны с функционирующим рецептором [50]. Таким образом, ключ к нормотензии, в контексте влияния КМ, заключается в достаточном содержании КЦЖК, которые регулируют уровень АД, активируя как про-, так и антигипертензивные механизмы.

Стабильность микрофлоры кишечника и правильное соотношение бактерий в ней способствуют лучшей функции иммунитета [51], а также уменьшают выраженность хронического воспаления в ЖКТ и системного хронического воспаления [52]. На сегодняшний день получены убедительные доказательства того, что достаточное употребление ПВ способно изменять состав микробиоты, приводя к снижению соотношения F/B и увеличению количества бактерий-продуцентов КЦЖК. На органном уровне эти изменения приводят к снижению АД и замедлению гипертрофии миокарда левого желудочка [53, 54]. Дневная норма ПВ составляет 25-35 или 10-15 г на 1000 ккал пищевого рациона. Одновременно следует употреблять достаточное количество воды [55]. ПВ лучше использовать в составе натуральных продуктов, однако могут быть полезны и пищевые добавки ПВ. Пектины содержатся в яблоках, цитрусовых, моркови, во всех видах капусты, в зеленых бобах, сушеном горохе, картофеле, клубнике, землянике, а также в натуральных фруктовых соках с мякотью. Лигнин содержится в злаковых, отрубях, баклажанах, зеленых бобах и редисе. Целлюлоза (клетчатка) в больших концентрациях присутствует в отрубях, непросеянной муке и хлебе, крупах с оболочками и орехах. Слизи содержатся в овсяной, перловой, рисовой крупах, в семенах льна и подорожника [56].

Сбалансированное рациональное питание с достаточным потреблением ПВ улучшает качество жизни и увеличивает ее продолжительность, а также достоверно снижает смертность от ССЗ [57, 58]. НП в целом и дефицит ПВ в частности тесно связаны с развитием и поддержанием хронического системного воспаления. Есть основания полагать, что последнее является одним из ключевых звеньев патогенеза не только АССЗ, но и преждевременного старения индивида [59]. На основании изученной литературы представлена авторская интерпретация значимости ПВ и баланса КМ в патогенезе ССЗ с участием системного хронического воспаления (см. рис. 1). Учитывая общность путей развития кардиоваскулярной патологии и физиологического старения, предполагается взаимосвязь длительно имеющегося дисбаланса КМ с явлениями ПС, в особенности у людей без документированных ССЗ.

Нам представляется возможной скрининговая оценка некоторых вышеописанных маркеров состояния КМ в контексте выраженности хронического воспаления и комплексной диагностики ПС. Наибольшей клинической ценностью, на наш взгляд, обладают маркеры, занимающие ключевые позиции в схеме патогенеза развития ССЗ и имеющие референтные значения - такие как ТМАО и индекс F/B. Согласно Методическим рекомендациям 2.3.1.0253-21 от 2022 г., диапазон нормальных значений индекса F/B находится в пределах 1,7-6,0 [60]. Оптимальный уровень ТМАО на сегодня до конца не ясен, но, исходя из экспериментальных научных данных, можно считать повышенным уровень ТМАО более 8 мкмоль/л в контексте риска возникновения ССЗ и их осложнений [38]. Важным представляется влияние на состав КМ с помощью диетологических или лекарственных интервенций для профилактики развития и прогрессирования атеросклероза, АГ и метаболического синдрома [42, 61]. У отдельных категорий пациентов наблюдалась процедура трансплантации фекальной микробиоты, неоднократно демонстрировавшая гиполипидемические, гипогликемические и антигипертензивные эффекты [33, 62, 63]. Вероятно, длительное поддержание здоровья КМ в совокупности с другими мероприятиями способно уменьшать выраженность хронического системного воспаления и предупреждать ПС.

Роль хронического стресса в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы

Результаты исследований последних десятилетий позволяют уверенно говорить о хроническом стрессе как независимом факторе риска возникновения и прогрессирования ССЗ. На наш взгляд, в основе возникновения и поддержания хронического стресса лежит комплексный патогенез. Основными составляющими хронического стресса, в том числе ассоциированными с развитием АССЗ и преждевременным старением, по данным отечественной и зарубежной литературы, целесообразно считать психосоциальный стресс, нарушения сна, расстройства тревожно-депрессивного спектра и некоторые другие состояния. Далее будут более подробно рассмотрены перечисленные компоненты хронического стресса, а также предложены связи последнего с развитием преждевременного старения.

Психосоциальный стресс, прямо пропорционально его присутствию в жизни индивида, связан с развитием и прогрессированием АССЗ, вне зависимости от таких мощных факторов кардиоваскулярного риска, как возраст и пол [17]. Психосоциальный стресс включает симптомы стресса (т. е. симптомы психических расстройств), а также стрессоры, такие как одиночество и критические жизненные события. И наоборот, такие показатели психического здоровья, как оптимизм и целеустремленность, связаны с более низким риском возникновения АССЗ [64].

Под воздействием стресса происходит запуск каскада реакций, изменяющих системную гемодинамику и приводящих к повышенной реактивности ССС [65]. Стоит отметить, что стресс как фактор кардиоваскулярного риска по-разному влияет на определенные группы людей [66]. Так, например, у людей с более низким уровнем дохода доказано увеличение рисков возникновения ИБС, повторных инфарктов миокарда и усиление выраженности стенокардии. Помимо принадлежности к определенной социальной группе, такие индивидуальные особенности, как функционирование вегетативной и эндокринной систем, определяют характер ответа организма на действие стресса [67]. Также значимо влияет на восприятие стресса индивидуальная способность организма сохранять уравновешенное эмотивно-психологическое состояние [68]. Реакция ССС на психосоциальный стресс проявляется в смещении регуляции в сторону увеличения функциональных резервов. Основой патофизиологического влияния стресса на развитие ССЗ является активация симпатоадреналовой системы, что приводит к повышению экскреции адреналина и норадреналина. Согласно результатам многочисленных исследований, неблагоприятными последствиями длительной активации симпатоадреналовой системы в отношении ССС являются: увеличение частоты сердечных сокращений, нарушения ритма сердца (в особенности частая экстрасистолия, фибрилляция и трепетание предсердий), увеличение потребности сердечной мышцы в кислороде. Такие негативные явления при длительном воздействии стресса на организм могут приводить к формированию гипертрофии левого желудочка, снижению эластичности крупных артерий, местным и общим нарушениям кровообращения, создавая условия для развития ССЗ [69, 70]. Стоит отметить, что в контексте преждевременного старения снижение эластичности крупных артерий до манифестации ССЗ выдвигается как один из наиболее перспективных для оценки маркеров [71].

Известно, что нарушения сна взаимосвязаны с возникновением наиболее распространенных ССЗ. По данным F. Sofi, на основе метаанализа проспективных когортных исследований в течение 20 лет (n=122 501) было показано, что бессонница повышала риск развития ССЗ на 45% или смерти от ССЗ [(отношение рисков (ОР) - 1,45; доверительный интервал (ДИ) 1,29-1,62; р<0,00001)] [72]. У людей с нарушениями поддержания сна или имеющих не восстанавливающий характер сна относительный риск развития инфаркта миокарда составил 1,3 (1,10-1,68) и 1,27 (1,03-1,57) соответственно [73]. Также у людей с жалобами на бессонницу наблюдается повышенный риск возникновения инсульта (ОР - 1,54; ДИ 1,38-1,72) [74]. Нарушения засыпания и поддержания сна имеют свои потенциальные методы оценки, что может быть использовано для комплексной оценки преждевременного старения. По данным Н.И. Новиковой и соавт., подобные нарушения были ассоциированы с повышенным риском формирования новых случаев гипертонической болезни [(отношение шансов (ОШ) 2,1) и ИБС (ОШ=1,9)]. Оценку выраженности нарушений сна проводили с использованием индекса тяжести бессонницы (Insomnia Severity Index), по которому хроническую бессонницу диагностировали при 15 баллах и более, а также при выполнении полисомно­графии, когда диагностировали "не восстанавливающий характер сна" по совокупности показателей исследования [латенции ко сну, процента эффективности сна, индекса реакций электроэнцефалограммы-активации, процента 3-й стадии NREM-сна (от англ. non-rapid eye movement sleep), процент REM-сна (от англ. rapid eye movement), индекс апноэ-гипопноэ] [75]. Нарушения сна способны влиять на показатели индекса стресса - интегрального маркера влияния хронического стресса на состояние ССС. Индекс стресса (синонимы: индекс напряжения регуляторных систем, индекс Баевского) дает характеристику вариабельности сердечного ритма и состояния центров регуляции ССС. Нормальными считаются значения индекса стресса в диапазоне от 50 до 150. Длительные умственное и физическое напряжение, нарушения сна, синдром хронической усталости как состояния, приводящие к хроническому стрессу, обусловливают повышение этого показателя от 150 до 500. Превышение индекса Баевского выше 900 при клинически выраженной стенокардии или воздействии острого стресса говорит о значительном нарушении регуляторных механизмов и может считаться предынфарктным состоянием [76].

Для большей наглядности мы отобразили вероятную взаимосвязь хронического стресса с развитием ССЗ и преждевременного старения на схеме (рис. 2).

Таким образом, объективная оценка влияния хронического стресса на человеческий организм сегодня является важной задачей в контексте определения риска развития ССЗ и, вероятно, может быть полезна в рамках комплексной диагностики преждевременного старения. В настоящее время определено несколько основных маркеров, отражающих выраженность воздействия хронического стресса у отдельных индивидов. К ним можно отнести методы оценки нарушений сна (полисомнография, индекс тяжести бессонницы), индекс стресса, валидированные опросники [например, шкала САН (самочувствие-активность-настроение), опросник депрессии Бека, шкала тревоги Спилбергера-Ханина] и некоторые лабораторные показатели (например, мелатонин и его метаболиты) [77]. Конкретная значимость перечисленных маркеров для диагностики преждевременного старения до конца не определена. Это может являться поводом для их включения в общие алгоритмы оценки преждевременного старения в рамках клинических и диссертационных исследований.

Заключение

На основании изученной литературы прослеживаются некоторые ассоциации НП и хронического стресса с развитием и поддержанием хронического системного воспаления. Не исключено, что именно последнее является одной из причин преждевременного старения организма. Патогенез преждевременного старения на сегодня до конца не ясен, однако очевиден тот факт, что возраст-ассоциированные изменения ССС в значительной степени сопряжены с атеросклероз-ассоциированными заболеваниями и эти состояния имеют общие факторы риска, маркеры инициации и прогрессирования. Эти данные делают актуальным проведение исследований в отношении диагностики и профилактики как начальных стадий актуальных сердечно-сосудистых нозологий, так и раннего сосудистого старения. При этом представляется целесообразной нацеленность на комплексное изучение традиционных и дополнительных факторов риска развития и прогрессирования возраст-ассоциированных болезней, включая особые акценты на пищевое поведение, психосоциальный стресс, а также поиск путей коррекции этих социально ориентированных изменений жизни человека.

Литература

1. WHO. Noncommunicable Diseases: Mortality. 2019. URL: https:// www.who.int/gho/ncd/mortality_morbidity/en/

2. WHO. Noncommunicable Diseases: Key Facts. 2018. URL: https:// www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/noncommunicable-diseases

3. Dzau V., Braunwald E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement // Am. Heart J. 1991. Vol. 121, N 4. Pt 1. P. 1244-1263.

4. Подзолков В.И., Осадчик К.К. Сердечно-сосудистый континуум: могут ли ингибиторы АПФ разорвать "порочный круг"? // РМЖ. 2008. № 17. С. 1102-1109.

5. Цыганкова О.В., Худякова А.Д., Латынцева Л.Д., Ложкина Н.Г. Сердечно-сосудистый континуум: от факторов риска до систолической сердечной недостаточности // Атеросклероз. 2017. Т. 13. № 4. C. 42-46. DOI: https://doi.org/10.15372/ATER 20170407

6. Муратов А.А., Кошукеева М.К., Айтбаев К.А., Майназарова Э.С., Алымкулова А. Дж., Исакова Ж.Т. Исследование кардиоваскулярных факторов риска у детей с наследственной отягощенностью // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020. Т. 19, № 1. С. 56-61.

7. Visseren F.L.J., Mach F., Smulders Y.M. et al.; ESC National Cardiac Societies; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice // Eur. Heart J. 2021. Vol. 42, N 34. P. 3227-3337. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab484

8. Liu Z., Kuo P-L., Horvath S. et al. A new aging measure captures morbidity and mortality risk across diverse subpopulations from NHANES IV: A cohort study. Basu S., ed. // PLoS Med. 2018. Vol. 15, N 12. Article ID e1002718. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002718

9. Акопян А.А., Стражеско И.Д., Кляшторный В.Г., Орлова Я.А. Биологический возраст сосудов и его связь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022. Т. 21, № 1. С. 12-19.

10. Зиновьев П.А., Шубина И.Ж., Яменсков В.В., Киселевский М.В. Хроническое воспаление у пожилых: механизмы развития и связь с атеросклерозом // Российский биотерапевтический журнал. 2021. Т. 20, № 2. С. 10-18.

11. Пристром М.С., Пристром С.Л., Семененков И.И. Старение физиологическое и преждевременное. Современный взгляд на проблему // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. 2017. № 5-6. С. 40-64.

12. Kulaberoglu Y., Malik Y., Borland G., Selman C., Alic N., Tullet J.M.A. RNA polymerase III, ageing and longevity // Front. Genet. 2021. Vol. 12. Article ID e705122.

Литература

1. Noncommunicable Diseases: Mortality. 2019. URL: https:// www.who.int/gho/ncd/mortality_morbidity/en/
2. Noncommunicable Diseases: Key Facts. 2018. URL: https:// www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/noncommunicable-diseases
3. Dzau V., Braunwald E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement // Am. Heart J. 1991. Vol. 121, N 4. Pt 1. P. 1244-1263.
4. Подзолков В.И., Осадчик К.К. Сердечно-сосудистый континуум: могут ли ингибиторы АПФ разорвать "порочный круг"? // РМЖ. 2008. № 17. С. 1102-1109.
5. Цыганкова О.В., Худякова А.Д., Латынцева Л.Д., Ложкина Н.Г. Сердечно-сосудистый континуум: от факторов риска до систолической сердечной недостаточности // Атеросклероз. 2017. Т. 13. № 4. C. 42-46. DOI: https://doi.org/10.15372/ATER 20170407
6. Муратов А.А., Кошукеева М.К., Айтбаев К.А., Майназарова Э.С., Алымкулова А. Дж., Исакова Ж.Т. Исследование кардиоваскулярных факторов риска у детей с наследственной отягощенностью // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Т. 19, № 1. С. 56-61.
7. Visseren F.L.J., Mach F., Smulders Y.M. et al.; ESC National Cardiac Societies; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice // Eur. Heart J. 2021. Vol. 42, N 34. P. 3227-3337. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab484
8. Liu Z., Kuo P-L., Horvath S. et al. A new aging measure captures morbidity and mortality risk across diverse subpopulations from NHANES IV: A cohort study. Basu S., ed. // PLoS Med. 2018. Vol. 15, N 12. Article ID e1002718. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002718
9. Акопян А.А., Стражеско И.Д., Кляшторный В.Г., Орлова Я.А. Биологический возраст сосудов и его связь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022. Т. 21, № 1. С. 12-19.
10. Зиновьев П.А., Шубина И.Ж., Яменсков В.В., Киселевский М.В. Хроническое воспаление у пожилых: механизмы развития и связь с атеросклерозом // Российский биотерапевтический журнал. 2021. Т. 20, № 2. С. 10-18.
11. Пристром М.С., Пристром С.Л., Семененков И.И. Старение физиологическое и преждевременное. Современный взгляд на проблему // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. № 5-6. С. 40-64.
12. Kulaberoglu Y., Malik Y., Borland G., Selman C., Alic N., Tullet J.M.A. RNA polymerase III, ageing and longevity // Front. Genet. 2021. Vol. 12. Article ID e705122.
13. Hardeland R. Aging, melatonin, and the pro- and anti-inflammatory networks // Int. J. Mol. Sci. 2019. 20, N 5. P. 1223.
14. Концевая А.В., Шальнова С.А., Драпкина О.М. Исследование ЭССЕ-РФ: эпидемиология и укрепление общественного здоровья // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021. Т. 20, № 5. С. 224-232. DOI: https://doi.org/10.15829/1728-8800-2021-2987
15. Барановский А.Ю. Диетология : руководство. 5-е изд. Санкт-Петербург : Питер, 2018. 1104 с.
16. Байгарин Е.К. Изучение содержания пищевых волокон в отечественных пищевых продуктах и их влияние на усвояемость макронутриентов: автореф. дис. - канд. мед. наук. Москва, 2012. 22 с.
17. Кардиоваскулярная профилактика 2022. Российские национальные рекомендации / под ред. С.А. Бойцова, Н.В. Погосовой. Москва, 2022. 357 с.
18. Taylor A.M., Holscher H.D. A review of dietary and microbial connections to depression, anxiety, and stress // Nutr. Neurosci. 2020. Vol. 23. Р. 237-250. DOI: https://doi.org/10.1080/102 8415x.2018.1493808
19. Roager H.M., Licht T.R., Poulsen S.K., Larsen T.M., Bahla M.I. Microbial enterotypes, inferred by the prevotella-to-bacteroides ratio, remained stable during a 6-month randomized controlled diet intervention with the new Nordic diet // Appl. Environ. Microbiol. 2014. Vol. 80, N 3. P. 1142-1149. DOI: https://doi.org/10.1128/AEM.03549-13
20. Arumugam M., Raes J., Pelletier E. et al. Enterotypes of the human gut microbiome // Nature. 2011. Vol. 473, N 7346. P. 174-180. DOI: https://doi.org/10.1038/nature09944
21. Кузнецова Э.Э., Горохова В.Г., Богородская С.Л. Микробиота кишечника. Роль в развитии различных патологий // Клиническая лабораторная диагностика. 2016. Т. 61, № 10. С. 723-726. DOI: https://doi.org/10.18821/0869-2084-2016-61-10-723-726
22. Karlsson F.H., Fak F., Nookaew I. et al. Symptomatic atherosclerosis is associated with an altered gut metagenome // Nat. Commun. 2012. Vol. 3. P. 1245. DOI: https://doi.org/10.1038/ncomms2266
23. Emoto T., Yamashita T., Sasaki N. et al. Analysis of gut microbiota in coronary artery disease patients: a possible link between gut microbiota and coronary artery disease // J. Atheroscler. Thromb. 2016. Vol. 23, N 8. P. 908-921. DOI: https://doi.org/10.5551/jat.32672
24. Jie Z., Xia H., Zhong S.L. et al. The gut microbiome in atherosclerotic cardiovascular disease // Nat. Commun. 2017. Vol. 8, N 1. P. 845. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-017-00900-1
25. Волкова Р.А., Сколотнева Е.С., Эльберт Е.В. и др. Проблемы генотипирования микроорганизмов // БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. Т. 16, № 3. C. 139-144.
26. Ley R.E., Tumbaugh P.J., Klein S., Gordon J.I. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity // Nature. 2006. Vol. 444, N 7122. P. 1022-1023.
27. Grigor’eva I.N. Gallstone disease, obesity and the firmicutes/bacteroidetes ratio as a possible biomarker of gut dysbiosis // J. Pers. Med. 2020. Vol. 11, N 1. P. 13. DOI: https://doi.org/10.3390/jpm11010013
28. Metagenomics of the Human Intestinal Tract. URL: http://www.metahit.eu/index.php?id=234 (date of access May 25, 2018).
29. Фомина А.А., Коннова О.Н., Тихомирова Е.И., Коннова С.А. Влияние липополисахарида бактерий аzospirillum irakense КВС1 на индукцию синтеза цитокинов in vivo и in vitro фагоцитирующими макрофагами // Фундаментальные исследования. № 4. С. 55-56.
30. Драпкина О.М., Жамалов Л.М. Микробиота кишечника - новый фактор риска атеросклероза? // Профилактическая медицина. Т. 25, № 11. С. 92‑97. DOI: https://doi.org/10.17116/profmed20222511192
31. Wang J., Si Y., Wu C. et al. Lipopolysaccharide promotes lipid accumulation in human adventitial fibroblasts via TLR 4-NF-kappaB pathway // Lipids Health Dis. 2012. Vol. 11. P. 139. DOI: https://doi.org/10.1186/1476-511X-11-139
32. Carnevale R., Nocella C., Petrozza V. et al. Localization of lipopolysaccharide from Escherichia coli into human atherosclerotic plaque // Sci. Rep. 2018. Vol. 8. P. 3598. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-018-22076-4
33. Khan M., Gerasimidis K., Edwards C. Role of gut microbiota in the aetiology of obesity: Proposed mechanisms and review of the literature // J. Obes. 2016. Vol. 2016. P. 1-27. DOI: https://doi.org/10.1155/2016/7353642
34. Neves A.L., Coelho J., Couto L. et al. Metabolic endotoxemia: a molecular link between obesity and cardiovascular risk // J. Mol. Endocrinol. 2013. Vol. 51, N 2. P. 51-64. DOI: https://doi.org/10.1530/JME-13-0079
35. Drapala A., Szudzik M., Chabowski D. et al. Heart failure disturbs gut-blood barrier and increases plasma trimethylamine, a toxic bacterial metabolite // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21, N 17. P. 6161. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21176161
36. Tang W.H.W., Hazen S.L. Microbiome, trimethylamine N-oxide (TMAO), and cardiometabolic disease // Transl. 2017. Vol. 179. P. 108-115. DOI: https://doi.org/10.1016/j.trsl.2016.07.007
37. Ивашкин В.Т., Кашух Е.А. Влияние потребления продуктов, содержащих L-карнитин и фосфатидилхолин, на продукцию проатерогенного метаболита триметиламин-N-оксида и кишечный микробиом у пациентов с ишемической болезнью сердца // Вопросы питания. Т. 88, № 4. С. 25-33. DOI: https://doi.org/10.24411/00428833-201910038
38. Heianza Y., Ma W., Manson J.E. et al. Gut microbiota metabolites and risk of major adverse cardiovascular disease events and death: A systematic review and meta-analysis of prospective studies // J. Am. Heart Assoc. 2017. Vol. 6, N 7. DOI: https://doi.org/10.1161/JAHA.116.004947
39. Zhu W., Gregory J.C., Org E. et al. Gut microbial metabolite TMAO enhances platelet hyperreactivity and thrombosis risk // Cell. 2016. Vol. 165, N 1. P. 111-124. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.02.011
40. Seldin M.M., Meng Y, Qi H. et al. Trimethylamine N-oxide promotes vascular inflammation through signaling of mitogen-activated protein kinase and nuclear factor-KB // J. Am. Heart Assoc. 2016. Vol. 5, N 2. Article ID e002767. DOI: https://doi.org/10.1161/JAHA.115.002767
41. Сергиенко И.В., Малышев П.П., Попова А.Б., Нозадзе Д.Н., Аншелес А.А., Халимов. Ю.Ш. Атеросклероз и ожирение : учебное пособие для медицинских вузов. Москва, 2021. 55 c.
42. Григорьева И.Н. Атеросклероз и триметиламин-N-оксид - потенциал кишечной микробиоты // Российский кардиологический журнал. Т. 27, № 9. С. 142-147. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2022-5038
43. Schlaich M.P., Lambert E., Kaye D.M., Krozowski Z., Campbell D.J., Lambert G. et al. Sympathetic augmentation in hypertension: role of nerve firing, norepinephrine reuptake, and angiotensin neuromodulation // Hypertension. 2004. Vol. 43, N 2. P. 169-175.
44. Blake G.J., Rifai N., Buring J.E., Ridker P.M. Blood pressure, C-reactive protein, and risk of future cardiovascular events // Circulation. 2003. Vol. 108, N 24. P. 2993-2999.
45. Vieira E.L., Leonel A.J., Sad A.P., Beltrao N.R., Costa T.F., Ferreira T.M. Oral administration of sodium butyrate attenuates inflammation and mucosal lesion in experimental acute ulcerative colitis // J. Nutr. Biochem. 2012. Vol. 23, N 5. P. 430-436. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2011.01.007
46. Yang T., Santisteban M.M., Rodriquez V. et al. Gut dysbiosis is linked to hypertension // Hypertension. 2015. Vol. 65, N 6. P. 1331-1340. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05315
47. Pluznick J. Microbial short-chain fatty acids and blood pressure regulation // Curr. Hypertens. Rep. 2017. Vol. 19, N 4. P. 25. DOI: https://doi.org/10.1007/s1 1906-017-0722-5
48. Zubcevic J., Richards E.M., Yang T., Kim S., Sumners C., Pepine C.J. et al. Impaired autonomic nervous system-microbiome circuit in hypertension // Circ. Res. 2019. Vol. 125, N 1. P. 104-116. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.119.313965
49. Pluznick J. A novel SCFA receptor, the microbiota, and blood pressure regulation // Gut Microbes. 2014. Vol. 5, N 2. P. 202-207. DOI: https://doi.org/10.4161/gmic.27492
50. Natarajan N., Hori D., Flavahan S., Steppan J., Flavahan N.A., Berkowitz D.E. et al. Microbial short chain fatty acid metabolites lower blood pressure via endothelial G protein-coupled receptor 41 // Physiol. Genom. 2016. Vol. 48, N 11. P. 826-834. DOI: https://doi.org/10.1152/physio- lgenomics.00089.2016
51. Ткачева О.Н., Каштанова Д.А., Бойцов С.А. Микробиота кишечника и факторы кардиоваскулярного риска. Часть 3. Липидный профиль, углеводный обмен и микробиота кишечника // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2015. Т. 14, № 6. С. 83-86. DOI: https://doi.org/10.15829/1728-8800-2015-6-83-86
52. Harrison D.G. The immune system in hypertension // Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc. 2014. Vol. 125. Р. 130-138. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.03624
53. Баранцевич Н.Е., Конради А.О., Баранцевич Е.П. Артериальная гипертензия: роль микробиоты кишечника // Артериальная гипертензия. Т. 25, № 5. С. 460-466. DOI: https://doi.org/10.18705/1607-419X-2019-25-5-460-466
54. Marques F.Z., Nelson E.M., Chu P.Y. et al. High fibre diet and acetate supplementation change the gut microbiota and prevent the development of hypertension and heart failure in docasalt hypertensive mice // Circulation. 2017. Vol. 135, N 10. P. 964-970. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024545
55. Health Canada. 2019. Canada’s food guide resources. Government of Canada. URL: https://food-guide.canada.ca/en/food-guide-snapshot
56. Dietary Fiber: Essential for a Healthy Diet. Mayo Clinic site. 2018. URL: https://www.mayoclinic.org/healthy-lifestyle/nutrition-and-healthy-eating/in-depth/fiber/art-20043983
57. Броновец И.Н. Пищевые волокна - важная составляющая сбалансированного здорового питания // Медицинские новости. № 10. С. 46-48.
58. Wang X., Ouyang Y., Liu J. et al. Fruit and vegetable consumption and mortality from all causes, cardiovascular disease, and cancer: systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies // BMJ. 2014. 349. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.g4490
59. Парцерняк А.С., Халимов Ю.Ш. Хроническое воспаление и преждевременное старение - два параллельных процесса при полиморбидной сердечно-сосудистой патологии // Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2019. Т. 3, № 67. С. 78-82.
60. Попова А.Ю. Методические рекомендации MP 2.3.1.0253-21 "Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации". Москва, 2021. 72 с.
61. Yang T., Richards E.M., Pepine C.J., Raizada M.K. The gut microbiota and the brain-gut-kidney axis in hypertension and chronic kidney disease // Nat. Rev. Nephrol. 2018. Vol. 14, N 7. P. 442-456. DOI: https://doi.org/10.1038/s41581-018-0018-2
62. Vrieze A., Van Nood E., Holleman F. et al. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome // Gastroenterology. 2012. Vol. 143, N 4. P. 913-916.e7. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2012.06.031
63. Qi Y., Kim S., Richards E.M. et al. Gut microbiota: potential for a unifying hypothesis for prevention and treatment of hypertension // Circ. Res. 2017. Vol. 120, N 11. P. 1724-1726. DOI: https://doi.org/10.1161 / CIRCRESAHA.117.310734
64. Kivimaki M., Steptoe A. Effects of stress on the development and progression of cardiovascular disease // Nat. Rev. Cardiol. 2018. Vol. 5, N 4. P. 215-229. DOI: https://doi.org/10.1038/nrcardio.2017.189
65. Антропова О.Н., Осипова И.В. Реактивность на психоэмоциональный стресс: клинические аспекты при артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия. 2018. Т. 24, № 2. С. 145-150.
66. Глушанко В.С., Орехова Л.И. Анализ проблемы распространенности модифицируемых факторов риска развития болезней системы кровообращения (обзорная статья) // Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики. 2019. № 2. С. 363-380.
67. Николаев В.И., Денисенко Н.П., Белогурова Е.А., Денисенко М.Д., Горзий Т.С. Особенности функционирования сердечно-сосудистой системы при эмоциональном стрессе в зависимости от маскулинно-фемининных свойств личности // Педиатр. 2018. № 6. С. 51-56.
68. Багнетова Е.А. Особенности адаптации, психологического и функционального состояния организма человека в условиях Севера // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Экология и безопасность жизнедеятельности. 2014. № 4. С. 63-69.
69. Герасименко Д.К. Роль катехоловых аминов в приспособительных реакциях сердечно-сосудистой системы к физическим нагрузкам // Вопросы науки и образования. 2018. Т. 7, № 19. С. 23-25.
70. Страхова Л.А., Блинова Т.В., Трошин В.В., Колесов С.А., Рахманов Р.С., Умнягина И.А. Оценка окислительного стресса как критерия риска развития заболеваний у работающих разного возраста // Медицина труда и экология человека. 2018. Т. 2, № 14. С. 61-65.
71. Бурко Н.В., Авдеева И.В., Олейников В.Э., Бойцов С.А. Концепция раннего сосудистого старения // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. Т. 15, № 5. С. 742-749. DOI: https://doi.org/10.20996/1819-6446-2019-15-5-742-749
72. Sofi F., Cesari F., Casini A. et al. Insomnia and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis // Eur. J. Prev. Cardiol. 2014. Vol. 21. P. 57-64.
73. Laugsand L.E., Vatten L.J., Platou C. et al. Insomnia and the risk of acute myocardial infarction: A population study // Circulation. 2011. Vol. 124. P. 2073-2081.
74. Wu M.P., Lin H.J., Weng S.F. et al. Insomnia subtypes and the subsequent risks of stroke: Report from a nationally representative cohort // Stroke. Vol. 45. P. 1349-1354.
75. Новичкова Н.И., Каллистов Д.Ю., Романова Е.А. Нарушения сна и хронический стресс как факторы риска сердечно-сосудистой патологии // Российский кардиологический журнал. 2015. Т. 6, № 122. С. 20-24. DOI: http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2015-06-20-24
76. Ибрагимова Э.Э. мониторинг уровня стресса обучающихся как подход профилактики нарушения регуляторных механизмов // Ученые записки Крымского федерального университета имени В.И. Вернадского. Социология. Педагогика. Психология. 2019. № 2. С. 83-90.
77. Афлитонов М.А., Парцерняк С.А., Мироненко А.Н., Парцерняк А.С., Топанова А.А. Метаболизм мелатонина при полиморбидной сердечно-сосудистой патологии с тревожно-депрессивными расстройствами у мужчин молодого и среднего возраста // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета имени И.И. Мечникова. № 3. С. 60-65.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)