Комбинированная терапия сакубитрил/валсартан и старческая астения ("хрупкость") у пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса

Резюме

Общие сведения. Старческая астения ("хрупкость") становится все более распространенной проблемой, и "хрупкие" пациенты реже получают новую медикаментозную терапию, поскольку для них соотношение польза/риск воспринимается как менее благоприятное, чем для "не хрупких" пациентов.

Цели исследования. В данном исследовании изучалась эффективность комбинации сакубитрил/валсартан в зависимости от наличия старческой астении у 4796 пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса, рандомизированных в рамках исследования PARAGON-HF [проспективное сравнительное исследование глобальных исходов применения блокатора рецепторов ангиотензина, ингибитора неприлизина (АРНИ) и блокатора рецепторов ангиотензина (БРА) при сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса].

Методы. "Хрупкость" пациентов оценивалась с помощью метода кумулятивного дефицита Роквуда. Первичная конечная точка - общее число госпитализаций по поводу сердечной недостаточности или сердечно-сосудистая смерть.

Результаты. У 4795 пациентов был рассчитан индекс старческой астении (FI). В целом у 45,2% значение индекса FI соответствовало 1-му классу (старческая астения I степени выраженности FI ≤0,210, отсутствие признаков старческой астении), у 43,5% - 2-му классу (FI 0,211-0,310, умеренно выраженные признаки старческой астении) и у 11,4% - 3-му классу (FI ≥0,311, тяжелая старческая астения). Наблюдалась ступенчатая связь между классом FI и первичной конечной точкой, причем значимо более высокий риск был связан с большей степенью старческой астении (класс 1: исходный; класс 2: отношение частоты 2,19 [95% доверительный интервал (ДИ) 1,85-2,60]; класс 3: отношение частоты 3,29 [95% ДИ 2,65-4,09]). Влияние комбинации сакубитрил/валсартан на первичную конечную точку по сравнению с монотерапией валсартаном при стратификации от низшего класса FI к высшему (в виде отношения частоты) составило: 0,98 [95% ДИ 0,76-1,27], 0,92 [95% ДИ 0,76-1,12] и 0,69 [95% ДИ 0,51-0,95] соответственно (Pвзаимодействия = 0,23). При рассмотрении FI в качестве непрерывной переменной взаимодействие с лечением было значимым для первичного исхода (Pвзаимодействия = 0,002) и общего числа госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (Pвзаимодействия <0,001), причем наибольшую пользу получили наиболее "хрупкие" пациенты.

Заключение. Старческая астения ("хрупкость") является распространенным состоянием при сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса и связана с худшими исходами. По сравнению с монотерапией валсартаном комбинация сакубитрил/валсартан продемонстрировала более выраженное уменьшение частоты достижения первичной конечной точки с увеличением степени выраженности старческой астении. Однако это не было значимым, когда FI рассматривался как категориальная переменная. [Проспективное сравнительное исследование глобальных исходов применения АРНИ и БРА при сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (PARAGON-HF); NCT01920711].

Ключевые слова:клиническое исследование; старческая астения ("хрупкость"); сердечная недостаточность; исходы

Butt J.H., Dewan P., Jhund P.S., Anand I.S., Atar D., Ge J., Desai A.S., Echeverria L.E., Køber L., Lam C.S.P., Maggioni A.P., Martinez F., Packer M., Rouleau J.L., Sim D., Van Veldhuisen D.J., Vrtovec B., Zannad F., Zile M.R., Gong J., Lefkowitz M.P., Rizkala A.R., Solomon S.D., McMurray J.J.V. Sacubitril/valsartan and frailty in patients with heart failure and preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2022; 80: 1130-43.

* J Am Coll Cardiol, 2022; 80: 1130-43. © 2022 Авторы. Опубликовано издательством "Эльзевир" (Elsevier) от имени фонда Американской коллегии кардиологов. Настоящая статья находится в открытом доступе в соответствии с лицензией CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Сокращения и акронимы

FI - индекс старческой астении

СН - сердечная недостаточность

СНсФВ - сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса

KCCQ-CSS - суммарная клиническая оценка по опроснику кардиомиопатии Канзас-Сити

ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка

MMSE - краткая шкала оценки психического статуса

NT-proBNP - N-терминальный предшественник

Старческая астения ("хрупкость") является новым глобальным бременем здравоохранения с существенными последствиями для общественного здоровья [1-4]. Этот синдром характеризуется снижением гомеостатических резервов в различных физиологических системах, сопровождающимся повышенной уязвимостью к эндо- и экзогенным стрессорным воздействиям. "Хрупкость" связана как со старением, так и с коморбидностью, поскольку физиологические резервы снижаются с возрастом и развитием сопутствующей патологии. Однако "хрупкость" может встречаться и у молодых людей, и у пациентов без сопутствующих заболеваний. В то же время проявления старческой астении, включающие плохой аппетит, снижение когнитивных функций, утомляемость и ограничение подвижности, не являются специфическими для конкретного заболевания. Последствия "хрупкости" существенны и включают падения, инвалидность, зависимость от окружающих, госпитализацию и преждевременную смерть.

Сердечная недостаточность (СН) и старческая астения - два разных, однако часто ассоциированных состояния, которые обладают общими патофизиологическими механизмами, включая дисрегуляцию нейрогормональных, метаболических, воспалительных и иммунологических путей. Дисбаланс между анаболическим и катаболическим состоянием при СН может ускорить развитие старческой астении, и вероятность данного состояния у пациентов с СН в 6 раз выше, чем в общей популяции [5-8].

СН с сохраненной фракцией выброса представляет особый интерес в связи с "хрупкостью", поскольку оба состояния можно рассматривать как системный гериатрический синдром, для которого старение и полиморбидность занимают центральное место в патофизиологии [9]. Поскольку старческая астения связана со значительным риском неблагоприятных исходов у пациентов с СН, в комплексном лечении все больше внимания уделяется снижению риска развития "хрупкости", замедлению ее прогрессирования и даже обращению течения процесса, хотя достижимо ли последнее, неизвестно [8, 10-14].

В последнее время растет интерес к использованию статуса старческой астении для оценки эффективности и безопасности новых методов лечения СН. Обычно клиницисты неохотно внедряют новые методы лечения у "хрупких" пациентов, поскольку ожидается менее благоприятное соотношение польза/риск в этой группе больных. Связанные с этим опасения заключаются в том, что "хрупкие" пациенты чаще сталкиваются с полипрагмазией, взаимодействием между лекарственными препаратами и нежелательными лекарственными реакциями, а также чаще прекращают лечение, чем "не хрупкие" пациенты [8, 10, 15-17]. Считается, что терапия менее эффективна у "хрупких" пациентов, однако пока мало доказательств, подтверждающих это предположение [10, 11, 18-20]. Учитывая вероятную роль госпитализации в ускорении развития старческой астении, абсолютные полезные эффекты терапии могут оказаться более значимыми у пациентов с выраженной "хрупкостью" и особенно высоким риском госпитализации.

В исследовании PARAGON-HF [проспективное сравнительное исследование АРНИ и ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) для определения влияния на общую смертность и частоту осложнений при сердечной недостаточности, Prospective comparison of ARNI with ACEI to determine impact on global mortality and morbidity in heart failure] комбинация сакубитрил/валсартан не снижала значимо наступление первичного исхода - композитной конечной точки: общего числа госпитализаций по поводу СН или сердечно-сосудистой смерти - по сравнению с валсартаном у 4796 пациентов с СНсФВ. Эффект терапии находился в рамках пограничной статистической значимости [отношение частот 0,87; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,75-1,01] [21]. В данном апостериорном анализе изучалась эффективность и безопасность комбинации сакубитрил/валсартан в зависимости от статуса старческой астении с использованием метода кумулятивного дефицита Роквуда [22-24].

Методы

PARAGON-HF - это рандомизированное двойное слепое исследование с активным контролем в параллельных группах у пациентов с СНсФВ по оценке эффективности и безопасности комбинации сакубитрил/валсартан по сравнению с монотерапией валсартаном. Дизайн и первичные результаты исследования PARAGON-HF были опубликованы в [21, 25]. Протокол был утвержден этическими комитетами всех участвующих учреждений, и все пациенты предоставляли письменное информированное согласие.

Пациенты и процедуры исследования. К участию в исследовании допускались мужчины и женщины в возрасте 50 лет и старше с признаками и симптомами СН [функциональный класс II-IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)], фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) >45% в течение 6 мес после скрининга, повышенным уровнем натрийуретического пептида (с различными пороговыми значениями в зависимости от недавней госпитализации по поводу СН и наличия фибрилляции/трепетания предсердий), признаками структурного заболевания сердца (увеличение левого предсердия или гипертрофия ЛЖ), а также принимающие диуретики.

Основные критерии исключения: любое предыдущее эхокардиографическое измерение ФВ ЛЖ <40%; недавно перенесенный острый коронарный синдром, операция на сердце или чрескожное коронарное вмешательство; острая декомпенсированная СН на момент скрининга; непереносимость любого из исследуемых препаратов (или аналогичных классов) или ангионевротический отек в анамнезе; систолическое артериальное давление >180 мм рт.ст. или <110 мм рт.ст.; расчетная скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2; уровень калия в сыворотке крови >5,2 ммоль/л. Полный список критериев исключения приведен в описании дизайна [25].

Во время простых слепых вводных периодов все участники сначала принимали половину целевой дозы валсартана, а затем половину целевой дозы комбинации сакубитрил/валсартан. Если эта доза хорошо переносилась участниками в обоих вводных периодах, пациентов рандомизировали на лечение комбинацией сакубитрил/валсартан (целевая доза: 97 мг/103 мг 2 раза в сутки) либо валсартаном (целевая доза: 60 мг валсартана 2 раза в сутки) в соотношении 1 : 1.

Индекс старческой астении. Применялся метод кумулятивного дефицита Роквуда для расчета индекса хрупкости (FI), состоящего из 41 пункта. Этот подход был подробно описан ранее [10, 11, 22-24]. Всего требуется не менее 30 показателей, которые должны охватывать ряд систем организма и быть связаны со здоровьем, однако они не являются частью нормального процесса старения (хотя дефициты, как правило, увеличиваются с возрастом). Включенные пункты извлекали из истории болезни, основных показателей жизнедеятельности, доменов Европейского опросника оценки качества жизни (показатели качества жизни, включая функциональный статус) и лабораторных данных (дополнительная табл. 1). Пациентам присваивалась оценка по каждому доступному пункту, а показатель FI рассчитывался как сумма этих оценок, деленная на общее количество имеющихся пунктов, причем более высокие оценки указывали на бóльшую степень выраженности старческой астении. Бинарные переменные оценивались как 0/1 (отсутствует/присутствует); порядковые переменные - от 0 до 1 (1 указывает на наибольшую тяжесть); а непрерывные переменные классифицировались и оценивались как 0/1 (нормальная/с патологическими изменениями). Пациентов с более чем 20% отсутствующих пунктов исключали [10, 11, 26, 27]. Пациенты были разделены на 3 следующие подгруппы:

· FI ≤0,210 (FI класс 1, отсутствие признаков старческой астении, что определено ранее [10, 27]);

· FI от 0,211 до 0,310 (FI класс 2, умеренно выраженные признаки старческой астении);

· FI ≥0,311 (FI класс 3, тяжелая старческая астения).

Исходы исследования. Первичный исход в PARAGON-HF - комбинированная конечная точка общего количества (первой и повторной) госпитализаций по поводу СН или сердечно-сосудистой смерти. Вторичные исходы исследования включали:

· изменение суммарной клинической оценки по опроснику кардиомиопатии Канзас-Сити (KCCQ-CSS) от исходного уровня до 8 мес;

· изменение функционального класса по NYHA от исходного уровня до 8 мес;

· первый случай ухудшения функции почек (комбинированная конечная точка снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации на ≥50%, терминальная стадия хронической болезни почек или смерть из-за почечной недостаточности);

· смерть по любой причине.

В настоящем анализе также изучался расширенный первичный композитный исход (первичная конечная точка и неотложные визиты по поводу СН), компоненты первичного исхода, первая госпитализация по поводу СН или сердечно-сосудистая смерть, первая госпитализация по поводу СН, общее количество госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний, общее количество госпитализаций по любым причинам и смерть, не связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В субпопуляции пациентов также оценивалось изменение по Краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) от исходного уровня до 2 лет.

Предварительно заданный анализ безопасности включал артериальную гипотензию, повышение уровней креатинина и калия в сыворотке крови, ангионевротический отек и нежелательные явления, связанные с печенью. Кроме того, были изучены падения и переломы при помощи данных о нежелательных явлениях, о которых сообщали исследователи.

Статистический анализ. Исходные характеристики были представлены в виде частот с процентами, среднего значения ±SD или медианы (ИКД). Различия в исходных характеристиках оценивались с помощью теста тренда Кохрана-Армитажа для бинарных переменных, теста Кохрана-Мантеля-Гензеля для категориальных переменных, критерия Джонкхиера-Терпстра и дисперсионного анализа для ненормально и нормально распределенных непрерывных переменных соответственно.

Независимо от назначенного лечения явления в целом оценивались с помощью кривых совокупных рисков Нельсона-Аалена и полупараметрических моделей пропорциональных рисков, стратифицированных в зависимости от географического региона, с проводимым лечением в качестве факторов с фиксированным эффектом. Данные времени до развития явлений анализировались с помощью оценки Каплана-Мейера и модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированных по регионам и скорректированных с учетом назначенного лечения. Кроме того, были представлены отношения рисков (ОР) и отношения частот, стратифицированные по регионам и скорректированные с учетом назначенного лечения, возраста, пола, логарифма уровня N-терминального предшественника натрийуретического пептида (NT-proBNP), продолжительности СН, ФВ ЛЖ и функционального класса по NYHA. Переменные, которые являлись частью FI, не были скорректированы, поскольку распределение FI по 3 классам обусловлено этими переменными.

Для сравнения эффектов комбинации сакубитрил/валсартан и монотерапии валсартаном явления в целом оценивались с помощью кривых совокупных рисков Нельсона-Аалена и полупараметрических моделей пропорциональных рисков, стратифицированных в зависимости от региона. Данные времени до развития явлений анализировались с помощью оценки Каплана-Мейера и модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированных по регионам. Эффект комбинации сакубитрил/валсартан также исследовался в соответствии с непрерывным FI в виде дробного полинома. Изменения KCCQ-CSS от исходного уровня до 8 мес анализировали с помощью многоуровневой модели линейной регрессии со смешанными эффектами, а также многоуровневой модели логистической регрессии со смешанными эффектами при изменении KCCQ-CSS на ≥5 пунктов. Обе модели были скорректированы с учетом исходной KCCQ-CSS, лечения, региона, визита, взаимодействия с эффектом фактора лечения в зависимости от визита. Изменение функционального класса по NYHA от исходного уровня до 8 мес анализировали с помощью многоуровневой модели логистической регрессии со смешанными эффектами с поправкой на исходный функциональный класс по NYHA, регион, лечение, визит и взаимодействие с эффектом фактора лечения в зависимости от визита. Изменения оценки MMSE от исходного уровня до 2 лет анализировали с помощью многоуровневой модели линейной регрессии со смешанными эффектами, а также многоуровневой модели логистической регрессии со смешанными эффектами при снижении оценки MMSE на ≥3 пунктов. Обе модели были скорректированы с учетом исходного значения MMSE, региона, лечения, визита, взаимодействия с эффектом фактора лечения в зависимости от визита, возраста, исходного статуса артериальной гипертензии, исходного статуса сахарного диабета и взаимодействия с эффектом исходной оценки MMSE в зависимости от визита.

Анализ влияния комбинации сакубитрил/валсартан в зависимости от статуса старческой астении являлся апостериорным. Все анализы проводились с использованием SAS 9.4 (SAS Institute, Inc) и STATA 17.0 (StataCorp). Значение p=0,05 считалось статистически значимым. Значения p и 95% ДИ не были скорректированы с учетом множественности. По этой причине полученные выводы могут быть не воспроизводимы.

Результаты

Характеристики пациентов. Из 4796 пациентов, рандомизированных в исследовании PARAGON-HF, FI был рассчитан для 4795 человек. Распределение FI представлено на дополнительном рис. 1. Средний FI составил 0,227±0,091, а медиана FI - 0,220 (ИКД: 0,1750, 268; диапазон: 0,061-0,537). В целом, у 2165 (45,2%) пациентов была старческая астения 1-го класса (FI ≤0,210, отсутствие признаков старческой астении), у 2084 (43,5%) - 2-го класса (FI 0,211-0,310, умеренно выраженные признаки старческой астении) и у 546 (11,4%) - 3-го класса (FI ≥0,311, тяжелая старческая астения).

По сравнению с пациентами с более низким FI пациенты с более высоким показателем были старше, мужчин было больше, они были курильщиками и проживали в Северной Америке. У более "хрупких" пациентов чаще встречались сердечно-сосудистые и другие сопутствующие заболевания, при этом наблюдалось резкое увеличение частоты сахарного диабета, хронической обструктивной болезни легких и хронической болезни почек. У них также были выше систолическое артериальное давление, пульсовое давление и индекс массы тела, но ниже диастолическое артериальное давление и частота сердечных сокращений. У пациентов с более высоким FI чаще встречалась ишемическая болезнь сердца, была большая продолжительность СН, более низкая ФВЛЖ и более выраженные клинические признаки/симптомы, включая утомляемость, функциональный класс по NYHA и оценку по KCCQ. Средняя оценка MMSE была ниже у пациентов с большей степенью выраженности старческой астении, как и доля пациентов с когнитивными нарушениями (табл. 1).

У пациентов с большим FI были более высокие уровни многих биомаркеров, включая NT-proBNP, креатинин, мочевую кислоту, соотношение нейтрофилов и лимфоцитов, маркеры обмена коллагена и высокочувствительный тропонин T. И наоборот, уровни других биомаркеров были ниже у более "хрупких" пациентов, включая альбумин, холестерин, гемоглобин, тромбоциты и соотношение циклического гуанозинмонофосфата и креатинина в моче - маркер реакции тканей на натрийуретические пептиды. Среди пациентов с более тяжелой старческой астенией также наблюдался более выраженный анизоцитоз эритроцитов (дополнительная табл. 2).

С точки зрения медикаментозной терапии пациенты с более высоким FI чаще получали диуретики, β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, статины, антитромбоцитарные препараты и оральные антикоагулянты, но реже дигоксин.

Исходы в соответствии с FI. По сравнению с пациентами класса 1 FI у пациентов классов 2 и 3 наблюдалась более высокая частота госпитализаций по поводу СН или сердечно-сосудистой смерти, даже после поправки на известные прогностические переменные [отношение частот: 2,19 (95% ДИ 1,85-2,60) и 3,29 (95% ДИ 2,65-4,09) соответственно]. Аналогичным образом наблюдалась ступенчатая связь между классом FI и вторичными исходами, причем риск был значимо выше у пациентов с более выраженной старческой астенией и эти тенденции сохранялись после поправки на известные прогностические переменные (рис. 1, дополнительная табл. 3). Также наблюдалась тенденция к большему снижению оценки MMSE с увеличением степени выраженности старческой астении (среднее изменение оценки MMSE: FI класс 1, исходный; FI класс 2, -0,06 [95% ДИ -0,23-0,11]; FI класс 3, -0,17 [95% ДИ -0,46-0,12].

Эффект комбинации сакубитрил/валсартан на клинические исходы в соответствии с FI. Первичный композитный исход. Отношения частот, рассчитанные для влияния комбинации сакубитрил/валсартан на общее количество госпитализаций (по сравнению с монотерапией валсартаном) по поводу СН или случаи сердечно-сосудистой смерти от самого низкого до самого высокого класса FI, составили: 0,98 (95% ДИ 0,76-1,27), 0,92 (95% ДИ 0,761, 12) и 0,69 (95% ДИ 0,51-0,95) соответственно. Статистически значимого взаимодействия класса FI c эффектом терапии не выявлено (Pвзаимодйствия = 0,23) (табл. 2, рис. 2). Однако при рассмотрении в качестве непрерывной переменной было обнаружено значимое взаимодействие FI c эффектом комбинации сакубитрил/валсартан (Pвзаимодействия = 0,002). В совокупности эти данные позволяют предположить, что комбинация сакубитрил/валсартан способна принести больше пользы по сравнению с монотерапией валсартаном пациентам с выраженной старческой астенией. Однако у менее "хрупких" пациентов такой эффект практически не наблюдается (центральная иллюстрация).

Вторичные исходы. Эффект комбинации сакубитрил/валсартан по сравнению с монотерапией валсартаном был одинаковым для всех классов FI по любому из исследованных вторичных клинических исходов (табл. 2). Однако наблюдалась тенденция к более значимому снижению общего числа госпитализаций по поводу СН и госпитализаций по сердечно-сосудистым или любым другим причинам при применении комбинации сакубитрил/валсартан у пациентов с FI 3-го класса (тяжелая старческая астения). При рассмотрении в качестве непрерывной переменной наблюдалось взаимодействие FI с влиянием терапии на общее количество госпитализаций по поводу СН (Pвзаимодействия <0,001). Как и в отношении первичного исхода, эти данные позволяют предположить, что комбинация сакубитрил/валсартан способна принести больше пользы по сравнению с монотерапией валсартаном пациентам с выраженной старческой астенией. Однако у менее "хрупких" пациентов такой эффект практически не наблюдается. Не выявлено взаимодействия FI как непрерывной переменной с влиянием терапии на сердечно-сосудистую смертность или смертность по любой причине (Pвзаимодействия = 0,78 и 0,74 соответственно).

Положительный эффект комбинации сакубитрил/валсартан на изменение KCCQ-CSS и функционального класса по NYHA от исходного уровня до 8 мес был одинаковым для всех классов FI (табл. 2).

В целом оценка MMSE незначительно изменилась между исходным уровнем и 2 годами, а среднее различие между методами лечения в классах FI 1, 2 и 3 составило -0,03 (-0,27-0,22), 0,02 (-0,27-0,33) и -0,14 (-0,88-0,59) пунктов соответственно (Pвзаимодействия = 0,96).

Анализы безопасности. Увеличение индекса FI было связано с ростом риска нежелательных явлений, за исключением артериальной гипотензии, которая обратно коррелировала со степенью выраженности старческой астении, и прекращением исследуемой терапии (как комбинации сакубитрил/валсартан, так и валсартана) (дополнительная табл. 4). Примечательно, что выраженная старческая астения была связана со значимо более высоким риском падений. Однако отсутствовали различия между назначенным лечением (комбинация сакубитрил/валсартан по сравнению с валсартаном) с точки зрения нежелательных явлений, которые были схожи между классами FI (дополнительная табл. 5).

Обсуждение

В данном апостериорном анализе исследования PARAGON-HF ~55% пациентов были признаны "хрупкими", и выраженная старческая астения была связана с ухудшением состояния здоровья и худшими клиническими исходами, включая госпитализации и смерть. У более "хрупких" пациентов также чаще наблюдались нарушения когнитивных функций и случались падения. У пациентов с наиболее выраженной старческой астенией наблюдалось большее снижение частоты достижения первичной комбинированной конечной точки и общего числа госпитализаций по поводу СН при применении комбинации сакубитрил/валсартан по сравнению с валсартаном. Нежелательные явления, хотя и встречались чаще у пациентов с более выраженной старческой астенией, не были более распространенными среди рандомизированных для приема комбинации сакубитрил/валсартан по сравнению с валсартаном.

Распространенность и исходы в зависимости от степени выраженности старческой астении

В настоящем исследовании средний FI при использовании метода кумулятивного дефицита Роквуда составил 0,227. Чтобы представить эти результаты в контексте, необходимо учитывать, что FI ≤0,210 не считается показателем наличия старческой астении у пациента, а средний FI у пациентов в возрасте >65 лет из хранилища биологических образцов Великобритании составил 0,129 [28]. В недавнем исследовании, проведенном в США и Австралии, в котором сравнивалась ацетилсалициловая кислота с плацебо у 19 114 пациентов в возрасте ≥70 лет (≥65 лет в национальные меньшинства США) без сердечно-сосудистых заболеваний, стойкой физической нетрудоспособности и деменции, средний FI составил 0,11, а 8,1% пациентов были отнесены к категории "хрупких" [29]. Это было ниже, чем в других исследованиях компактно проживающей группы пациентов, в которых средний FI составил от 0,14 до 0,16, возможно, из-за критериев включения и исключения [30, 31]. В 2 исследованиях артериальной гипертензии медианный FI у пациентов в возрасте ≥80 лет составил 0,17 и 0,18 соответственно [32, 33].

Значимо более высокий FI у наших пациентов с СН по сравнению с пациентами в указанных других исследованиях позволяет предположить, что старческая астения значительно чаще встречается у пациентов с СН и не ограничивается только людьми старческого возраста (средний возраст пациентов в исследовании PARAGON-HF составлял 73 года). Однако FI в исследовании PARAGON-HF был ниже, чем в TOPCAT-Americas [Терапия сердечной недостаточности с сохраненной сердечной функцией с помощью антагониста альдостерона (в странах Южной и Северной Америки)], в котором средний FI составил 0,37. Это может быть связано с различиями в компонентах, используемых для формирования FI (в частности, включение специфических для СН вопросов из KCCQ в анализ исследования TOPCAT) [11]. Хотя существуют стандартные критерии для формирования FI, прямое сравнение с другими исследованиями затруднено ввиду включения различных компонентов, и это подчеркивает необходимость стандартизации FI в клинических исследованиях СН.

Уникальным аспектом данного отчета является широкий спектр биомаркеров, которые измеряли в исследовании PARAGON-HF. Хроническое неспецифичное воспаление было связано со старческой астенией [34, 35], в соответствии с этим мы обнаружили, что соотношение нейтрофилов и лимфоцитов увеличивается с увеличением степени выраженности "хрупкости". Интересно, что мы также обнаружили повышение биомаркеров, отражающих обмен коллагена у пациентов с выраженной старческой астенией, и более высокие концентрации высокочувствительного тропонина T, что отражает продолжающийся некроз миоцитов, а следовательно, механизм, посредством которого "хрупкость" может быть связана с прогрессирующим ухудшением СН с течением времени. Еще одним любопытным фактом стало то, что соотношение циклического гуанозинмонофосфата/креатинина в моче снижалось с увеличением степени выраженности старческой астении. Это соотношение отражает реакцию тканей на натрийуретические пептиды и может иметь отношение к потенциальному взаимодействию старческой астении с проводимой терапией [36] (обсуждается ниже).

В соответствии с предыдущими результатами мы обнаружили ступенчатую связь между FI и традиционными исходами СН (госпитализация по поводу СН и сердечно-сосудистая смерть), а также взаимосвязи с более широким спектром клинических исходов (госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по любым причинам и смерть, не связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями). Связи между FI и госпитализацией/смертью сохранялись после поправки на уровень NT-proBNP и другие прогностические переменные [8, 10-14]. В частности, более выраженная старческая астения была тесно связана со значительным риском госпитализаций по поводу СН. Этот вывод вполне ожидаем, поскольку ухудшение СН и последующая госпитализация представляют собой один из наиболее распространенных внешних стрессовых факторов у этих пациентов, что, в свою очередь, может привести к прогрессированию старческой астении, создавая тем самым порочный круг.

Важно отметить, что в ходе исследования была обнаружена связь между FI и другими исходами, отражающими потерю гомеостатической функции, такими как падения и снижение функции почек. Действительно, данные биомаркеров указывают на связь между старческой астенией и не только нарушением функции почек, но и печени (снижение альбумина) и поджелудочной железы (повышение гликированного гемоглобина) и, возможно, нарушением функции костного мозга (анизоцитоз эритроцитов, низкое количество лимфоцитов и тромбоцитов). Также продемонстрирована связь между старческой астенией и когнитивной функцией у пациентов с СН с сохраненной фракцией выброса. Последние результаты являются новыми, и мы считаем, что они подтверждают валидность метода кумулятивного дефицита, применяемого для оценки старческой астении при СН.

Сильная связь между статусом старческой астении и широким спектром рассмотренных неблагоприятных исходов подчеркивает важность профилактики и лечения (и даже обращения течения) старческой астении при СН, что в последнее время стало ключевой целью ведения таких пациентов [8, 37]. Целевые междисциплинарные и многосторонние программы лечения, включая диету, физические упражнения и другие вмешательства в образ жизни, исследовались в качестве метода лечения старческой астении при СН, хотя специализированная комплексная гериатрическая оценка может оказаться наиболее эффективным вмешательством такого типа [20, 38, 39]. Стандартные методы лечения также могут быть важны для уменьшения влияния "хрупкости" путем снижения риска госпитализации по поводу СН и облегчения симптомов [8, 40, 41].

Эффект лечения комбинацией сакубитрил/валсартан в зависимости от степени выраженности старческой астении

Существуют опасения, что соотношение польза/риск медикаментозного лечения может быть менее благоприятным у "хрупких" пациентов, а эффективные методы лечения применяются в недостаточной степени (и даже прекращаются) у этих людей [18, 42]. Однако предыдущие исследования, изучавшие эффект медикаментозной терапии в зависимости от статуса старческой астении в различных условиях, включая популяции больных сахарным диабетом и артериальной гипертензией, показали противоречивые результаты [32, 43].

Что касается терапии СН, благоприятное влияние комбинации сакубитрил/валсартан на клинические исходы у пациентов с СН со сниженной фракцией выброса не зависело от исходного класса старческой астении в исследовании PARADIGM-HF (Проспективное сравнительное исследование ARNI и иАПФ для определения влияния на общую смертность и частоту осложнений при сердечной недостаточности) [10]. Подобным образом благоприятные эффекты дапаглифлозина в исследовании DAPA-HF (Дапаглифлозин и профилактика неблагоприятных исходов при сердечной недостаточности) при СН со сниженной фракцией выброса были последовательными, независимо от класса старческой астении, хотя снижение бремени симптомов, физической функции и качества жизни при применении дапаглифлозина оказалось еще более выраженным у пациентов с большей степенью "хрупкости" [44].

Эффективность и безопасность новых методов лечения в зависимости от статуса старческой астении у пациентов с СН с сохраненной фракцией выброса исследовалась лишь единожды. В исследовании TOPCAT-Americas влияние терапии спиронолактоном по сравнению с плацебо на сердечно-сосудистую смертность или госпитализации по поводу СН (и каждую конечную точку в отдельности) не зависело от класса старческой астении [11]. Аналогично не выявлено статистически значимого взаимодействия степени выраженности старческой астении с эффектом комбинации сакубитрил/валсартан по сравнению с монотерапией валсартаном на какой-либо из исходов, проанализированный в категориальном анализе исследования PARAGON-HF. Однако в статистически более мощном анализе FI как непрерывной переменной комбинация сакубитрил/валсартан оказалась эффективнее у более "хрупких" пациентов. Более низкий исходный уровень соотношения циклического гуанозинмонофосфата/креатинина в моче у пациентов с более выраженной старческой астенией придает этому выводу некоторую биологическую достоверность. Существенное снижение числа госпитализаций при применении комбинации сакубитрил/валсартан у наиболее уязвимых пациентов имеет большое потенциальное значение, учитывая нежелание клиницистов вводить лекарственные препараты пациентам, которых считают "хрупкими", и вероятную роль госпитализации в ускорении развития старческой астении [8, 15-17].

Улучшение "качества жизни, связанного со здоровьем" или состояния здоровья является ключевой целью терапии пациентов с СН, особенно самых "хрупких" с заметно большим бременем симптомов, количеством физических ограничений и худшим качеством жизни, чем "не хрупких" пациенты, что четко продемонстрировано в настоящем исследовании [10, 11, 14, 37]. Статус "хрупкости" не влиял на благоприятное воздействие комбинации сакубитрил/валсартан по сравнению с валсартаном, на изменение показателя KCCQ-CSS и функционального класса NYHA. Эти результаты важны, поскольку контроль симптомов и поддержание физической функции помогают предотвратить старческую астению и прогрессирование уже существующего состояния [8, 45].

Вследствие высокого бремени сопутствующей патологии, полипрагмазии и сниженной переносимости лечения у "хрупких" пациентов может наблюдаться больше нежелательных лекарственных реакций, и они чаще прекращают лечение [8, 10, 15-17]. В соответствии с этим мы обнаружили сильную ступенчатую связь между FI и нежелательными явлениями (кроме артериальной гипотензии), а также прекращением лечения в рандомизированном исследовании (как для комбинации сакубитрил/валсартан, так и монотерапии валсартаном). Обнадеживает тот факт, что ни одно из заранее определенных нежелательных явлений, падений и переломов, а также прекращения исследуемой терапии не наблюдалось чаще в группе комбинации сакубитрил/валсартан по сравнению с группой валсартана в любой группе степени тяжести старческой астении. В целом эти данные подчеркивают безопасность и переносимость комбинации сакубитрил/валсартан независимо от класса степени тяжести старческой астении.

Ограничения исследования. Данный анализ являлся апостериорным. Мы не смогли проверить другие типы показателей старческой астении из-за отсутствия тестов на мышечную силу и функциональные возможности в исследовании PARAGON-HF. Предварительно определенные критерии включения и исключения не позволили включить в исследование пациентов с очень высоким риском. Участники исследования могут оказаться менее "хрупкими", чем общая популяция пациентов с СН с сохраненной фракцией выброса. Таким образом, пациенты, участвующие в клинических исследованиях, могут не полностью представлять репрезентативную выборку по сравнению с общей популяцией пациентов с СН с сохраненной фракцией выброса, что повлияет на обобщение полученных результатов. Например, наблюдаемое незначительное преобладание мужчин со старческой астенией не согласуется с мнением, что распространенность "хрупкости" в целом выше среди женщин. Нам не удалось обнаружить, что более высокий FI связан с недостаточным использованием медикаментозной терапии, что обычно ожидается при старческой астении. Хотя большинство конечных точек, рассмотренных в настоящем исследовании, были предварительно определены, большое количество исходов увеличивает риск ошибки первого рода. Наконец, показатели, связанные с качеством жизни, повседневной деятельностью и физической функцией, были недостаточно представлены в FI.

Заключение

В исследовании PARAGON-HF более выраженная старческая астения была связана с ухудшением состояния здоровья и когнитивных функций, а также с худшими клиническими исходами. При анализе FI как непрерывной переменной наблюдалось большее снижение частоты первичного исхода и госпитализаций по поводу СН при применении комбинации сакубитрил/валсартан по сравнению с монотерапией валсартаном при увеличении степени "хрупкости", хотя это не было значимым при анализе FI как категориальной переменной. Нежелательные явления не были более распространены среди пациентов, рандомизированных для приема комбинации сакубитрил/валсартан по сравнению с монотерапией валсартаном, независимо от класса старческой астении. Поэтому соотношение польза/риск, связанное со старческой астенией, может быть более благоприятным, чем ожидалось. Эти результаты бросают вызов распространенному нежеланию клиницистов применять новые методы терапии у пациентов со старческой астенией из-за сомнений в пользе лечения для таких больных. Необходима большая информированность о важности старческой астении, ее оценке и последствиях с точки зрения кардиологических заболеваний.

Финансовая поддержка и раскрытая авторами информация о возможных конфликтах интересов. Исследование PARAGON-HF финансировалось компанией "Новартис". Д-р МакМюррей (Dr McMurray) получал поддержку от Центра совершенствования исследований Британского фонда кардиологии, грант RE/18/6/34217. Д-р Бутт (Dr Butt) получил гонорар от консультативного совета компании "Байер", не относящийся к представленной работе. Д-р Джхунд (Dr Jhund) получал гонорары за консультационные услуги от компании "Ново Нордиск АС", "Новартис", "АстраЗенека" и "Берингер Ингельхайм". Д-р Ананд (Dr Anand) получал гонорары за консультационные услуги от компаний "Амджен", "АРКА Био­фарма", "АстраЗенека", "Бостон Сайентифик Корпорэйшн", "Берингер Ингельхайм", "ЛиваНова", "Новартис" и "Зенсан". Доктор Атар (Dr. Atar) получал гонорары от компаний "Актелион", "АстраЗенека", "Байер-Хелскеа", "Бристол-Майерс Сквибб/Пфайзер", "Берингер Ингельхайм", "Мерк" и "Новартис". Д-р Десаи (Dr Desai) получил гранты и персональные гонорары от компании "АстраЗенека" во время проведения исследования; получил персональные гонорары от компаний "Эбботт", "Биофурмис", "Бостон Сайентифик", "Берингер Ингельхайм", "Корвидиа", "ДалКор Фарма", "Релипса", "Регенерон" и "Мерк"; получил гранты и персональные гонорары от "Алнилам" и "Новартис"; получил персональные гонорары от "Амджен" вне рамок представленной работы. Д-р Кобер (Dr Køber) получил вознаграждение от компаний "Новартис", "Ново Нордиск" и "АстраЗенека" за консультационные услуги. Доктор Лам (Dr Lam) получает поддержку в виде премии ученых-клиницистов (Clinician Scientist Award) от Национального совета по медицинским исследованиям Сингапура; получал финансирование научно-исследовательской деятельности от компаний "АстраЗенека", "Байер", "Бостон Сайентифик" и "Роше Диагностикс" работал в качестве консультанта или в консультативном совете/профильном комитете/исполнительном комитете для компаний "Актелион", "Амджен", "Эплайд Терапьютикс", "АстраЗенека", "Байер", "Берингер Ингельхайм", "Бостон Сайентифик", "Цитокинетикс", "Дарма Инк.", "Us2.ai", "Янссен Рисеч энд Девелопмент", "Медскэйп", "Мерк", "Новартис", "Ново Нордиск", "Рэдклиф Груп Лтд", "Роше Диагностикс", "Санофи" и "ВебМД Глобал"; а также является соучредителем и неисполнительным директором "Us2.ai". Д-р Маджиони (Dr Maggioni) получил гонорары за работу в комитете по исследованию от компаний "Байер" и "Фрезениус". Д-р Мартинес (Dr. Martinez) получил персональные гонорары от компании "Новартис". Д-р Пакер (Dr Packer) получал гонорары за консультационные услуги от компаний "Эббви", "Акцеа", "Актавис", "Амджен", "АстраЗенека", "Байер", "Берингер Ингельхайм", "Кардиорентис", "Дайчи-Санкио", "Гилиад", "Джонсон & Джонсон", "Ново Нордиск", "Пфайзер", "Релипса", "Санофи", "Синтетик Байолоджикс" и "Серавэнс". Д-р Рули (Dr Rouleau) получил гранты и гонорары за консультационные услуги от компании "Новартис"; а также гонорары за консультационные услуги от компаний "Эбботт", "АстраЗенека", "МиоКардиа" и "Санофи". Д-р Вельдхуисен (Dr Veldhuisen) получил гонорар за работу в рабочем комитете и командировочные от компаний "АРКА Биофарма" и "Корвиа Медикал". Д-р Заннад (Dr Zannad) получил персональные гонорары от компаний "Новартис", "Янссен", "Байер", "Бостон Сайентифик", "Амджен", "ЦВРикс", "Берингер Ингельхайм", "Кардиоренал", "АстраЗенека", "Вифор Фрезениус", "Кардиор", "Церено Фармасьютикалс", "Эпплайд Терапьютикс", "Мерк" и "КардиоВаскуляр Клиникал Трайалистс (CVCT)". Доктор Зиле (Dr Zile) получал финансирование на научную работу от компании "Новартис"; являлся консультантом компаний "Новартис", "Эбботт", "Бостон Сайентифик", "ЦВРиск", "ЭБР", "Эндотроникс", "Айронвуд", "Мерк", "Медтроник" и "Миокардиа V Вэйв". Д-р Гонг (Dr Gong) является сотрудником компании "Новартис". Д-р Лефковитц (Dr Lefkowitz) является сотрудником компании "Новартис". Д-р Рицкала (Dr Rizkala) является сотрудником компании "Новартис" и владеет ее акциями. Доктор Соломон (Dr Solomon) получил гранты на научно-исследовательскую деятельность от компаний "Актелион", "Алнилам", "Амджен", "АстраЗенека", "Беллерофон", "Байер", "Бристол-Майерс Сквибб", "Целладон", "Цитокинетикс", "Эйдос", "Гилиад", "ГлаксоСмитКляйн", "Ионис", "Лилли", "Мезобласт", "МиоКардиа", Национальный институт здравоохранения/NHLBI, "Нейтролинк", "Новартис", "НовоНордиск", "Респикардиа", "Санофи Пастер", "Теракос" и "Us2.ai"; консультировал компании "Эбботт", "Экшн", "Акрос", "Алнилам", "Амджен", "Арена", "АстраЗенека", "Байер", "Берингер Ингельхайм", "Бристол-Майерс Сквибб", "Кардиор", "Кардурион", "Корвиа", "Цитокинетикс", "Дайчи-Санкио", "ГлаксоСмитКляйн", "Лилли", "Мерк", "Миокардиа", "Новартис", "Роше", "Теракос", "Квантум Геномикс", "Кардурион", "Янссен", "Кардиак Дименшнс", "Тенайа", "Санофи-Пастер", "Динаквор", "Треми", "ЦеллПро-Тера", "Модерна", "Американ Регент" и "Сарепта". Д-р МакМюррей (Dr McMurray) получал выплаты за работу над клиническими исследованиями, консультации и другую деятельность через Университет Глазго от компаний "Алнилам", "Амджен", "АстраЗенека", "Байер", "Берингер Ингельхайм", "Бристол-Майерс Сквибб", "Кардурион", "Цитокинетикс", "Дал-Кор", "ГлаксоСмитКляйн", "Ионис", "КБП Биосайнс", "Новартис", "Пфайзер" и "Теракос"; получал личные гонорары за лекции от компаний "Корпус", "Эбботт", "Хикма", "Сан Фармасьютикалс", "Медскэйп/Харт.Орг", "Рэдклиф Кардиолоджи", "Сервье Директор" и партнеров компании "Глобал Клиникал Трайал". Все остальные авторы сообщили об отсутствии связей, имеющих отношение к содержанию данной статьи.

Перспективы

Компетентность в медицинской сфере. У пациентов с сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса левого желудочка прогрессирование старческой астении связано с большим снижением частоты составного исхода сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности при применении комбинации сакубитрил/валсартан по сравнению с монотерапией валсартаном без ингибитора неприлизина.

Перспективы. Будущие исследования будут направлены на определение факторов, способствующих развитию старческой астении у пациентов с СН с сохраненной фракцией выброса, которые благоприятно реагируют на лечение сердечной недостаточности.

Дополнительные материалы. Дополнительные таблицы и рисунок см. здесь: URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109722055966?via%3Dihub.

Литература/References

1. Fried L.P., Tangen C.M., Walston J., et al. Frailty in older adults: evidence for a phenotype. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2001; 56: M146-56.

2. Fried L.P., Ferrucci L., Darer J., Williamson J.D., Anderson G. Untangling the concepts of disability, frailty, and comorbidity: implications for improved targeting and care. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2004; 59: 255-63.

3. Hoogendijk E.O., Afilalo J., Ensrud K.E., Kowal P., Onder G., Fried L.P. Frailty: implications for clinical practice and public health. Lancet. 2019; 394: 1365-75.

4. Clegg A., Young J., Iliffe S., Rikkert M.O., Rockwood K. Frailty in elderly people. Lancet. 2013; 381: 752-62.

5. Khan H., Kalogeropoulos A.P., Georgiopoulou V.V., et al. Frailty and risk for heart failure in older adults: the Health, Aging, and Body Composition Study. Am Heart J. 2013; 166: 887-94.

6. Denfeld Q.E., Winters-Stone K., Mudd J.O., Gelow J.M., Kurdi S., Lee C.S. The prevalence of frailty in heart failure: a systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol. 2017; 236: 283-9.

7. Bielecka-Dabrowa A., Ebner N., dos Santos M.R., Ishida J., Hasenfuss G, von Haehling S. Cachexia, muscle wasting, and frailty in cardiovascular disease. Eur J Heart Fail. 2020; 22: 2314-26.

8. Vitale C., Jankowska E., Hill L., et al. Heart Failure Association/European Society of Cardiology position paper on frailty in patients with heart failure. Eur J Heart Fail. 2019; 21: 1299-305.

9. Upadhya B., Pisani B., Kitzman D.W. Evolution of a geriatric syndrome: pathophysiology and treatment of heart failure with preserved ejection fraction. J Am Geriatr Soc. 2017; 65: 2431-40.

10. Dewan P., Jackson A., Jhund P.S., et al. The prevalence and importance of frailty in heart failure with reduced ejection fraction-an analysis of PARADIGM-HF and ATMOSPHERE. Eur J Heart Fail. 2020; 22: 2123-33.

11. Sanders N.A., Supiano M.A., Lewis E.F., et al. The frailty syndrome and outcomes in the TOPCAT trial. Eur J Heart Fail. 2018; 20: 1570-7.

12. Zhang Y., Yuan M., Gong M., Tse G., Li G., Liu T. Frailty and clinical outcomes in heart failure: a systematic review and meta-analysis. J Am Med Dir Assoc. 2018; 19:1003-8.e1.

13. Bottle A., Kim D., Hayhoe B., et al. Frailty and comorbidity predict first hospitalisation after heart failure diagnosis in primary care: population-based observational study in England. Age Ageing. 2019; 48: 347-54.

14. Vidán M.T., Blaya-Novakova V., Sanchez E., Ortiz J., Serra-Rexach J.A., Bueno H. Prevalence and prognostic impact of frailty and its components in non-dependent elderly patients with heart failure. Eur J Heart Fail. 2016; 18: 869-75.

15. Greene S.J., Butler J., Albert N.M., et al. Medical therapy for heart failure with reduced ejection fraction: the CHAMP-HF Registry. J Am Coll Cardiol. 2018; 72: 351-66.

16. Brunner-La Rocca H.-P., Linssen G.C., Smeele F.J., et al. Contemporary drug treatment of chronic heart failure with reduced ejection fraction: the CHECK-HF Registry. JACC Heart Fail. 2019; 7: 13-21.

17. Veenis J.F., Brunner-La Rocca H.P., Linssen G.C.M., et al. Age differences in contemporary treatment of patients with chronic heart failure and reduced ejection fraction. Eur J Prev Cardiol. 2019; 26: 1399-407.

18. Curtin D., Dukelow T., James K., O’Donnell D., O’Mahony D., Gallagher P. Deprescribing in multimorbid older people with polypharmacy: agreement between STOPPFrail explicit criteria and gold standard deprescribing using 100 standardized clinical cases. Eur J Clin Pharmacol. 2019; 75: 427-32.

19. Kubala M., Guédon-Moreau L., Anselme F., et al. Utility of frailty assessment for elderly patients undergoing cardiac resynchronization therapy. JACC Clin Electrophysiol. 2017; 3: 1523-33.

20. Pulignano G., Del Sindaco D., Di Lenarda A., et al. Usefulness of frailty profile for targeting older heart failure patients in disease management programs: a cost-effectiveness, pilot study. J Cardiovasc Med. 2010; 11: 739-47.

21. Solomon S.D., McMurray J.J.V., Anand I.S., et al. Angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2019; 381: 1609-20.

22. Mitnitski A.B., Mogilner A.J., Rockwood K. Accumulation of deficits as a proxy measure of aging. Sci World J. 2001; 1: 323-36.

23. Rockwood K., Mitnitski A. Frailty in relation to the accumulation of deficits. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2007; 62: 722-7.

24. Searle S.D., Mitnitski A., Gahbauer E.A., Gill T.M., Rockwood K. A standard procedure for creating a frailty index. BMC Geriatr. 2008; 8: 24.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Обрезан Андрей Григорьевич
Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета, главный врач группы клиник «СОГАЗ МЕДИЦИНА», Санкт-Петербург, Российская Федерация
Вскрытие
МКК
Медицина сегодня
IX Междисциплинарная международная конференция: "Актуальные вопросы микрохирургии". Памяти Н.О. Миланова.

Приветствуем вас в новом 2023 году, который мы встретили с надеждой и неизменно с планами на будущее! Традиционно в феврале ученики Николая Олеговича Миланова, сотрудники основанной им кафедры в Сеченовском Университете, планируют проведение уже девятой мемориальной...

Тромботические проблемы при цереброваскулярной патологии и коморбидных процессах

Уважаемые коллеги! 10.02.2023 состоится Совместный научно-образовательный симпозиум Национальной Ассоциации по тромбозу и гемостазу и ФГБНУ "Научный центр неврологии" "Тромботические проблемы при цереброваскулярной патологии и коморбидных процессах". Начало регистрации в...

Приглашаем специалистов Сибирского федерального округа 9-10 февраля посетить Школу РОАГ!

Приглашаем специалистов Сибирского федерального округа 9-10 февраля посетить Школу РОАГ! Успешно продолжается образовательная работа общероссийского проекта "Школы РОАГ". Очередная встреча пройдет 9-10 февраля в онлайн-формате и объединит врачей Иркутска, Кемерово, а также...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»