Поражение сердечно-сосудистой системы при новой коронавирусной инфекции COVID 19

Резюме

Представленный обзор литературы посвящен проблеме, связанной с поражением сердечно-сосудистой системы при COVID‑19. Подробно рассмотрены основные механизмы развития осложнений со стороны сердца и сосудов, а также факторы, влияющие на течение и прогноз данной патологии. Изложенная информация может быть полезна специалистам различных профилей для выбора тактики ведения больных, инфицированных SARS-CoV‑2.

Ключевые слова:COVID 19; сердечно-сосудистая система; сердце; дисфункция эндотелия

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Березовская Г.А., Петрищев Н.Н., Волкова Е.В., Карпенко М.А., Халимов Ю.Ш. Поражение сердечно-сосудистой системы при новой коронавирусной инфекции COVID‑19 // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 10, № 4. С. 37-47. DOI: https://doi.org/10.33029/2309-1908-2022-10-4-37-47

В конце 2008 г. Всемирная организация здравоохранения опубликовала прогноз наиболее распространенных причин смерти в 2030 г., и наиболее частыми среди них были названы онкологические заболевания, ишемическая болезнь сердца и нарушения мозгового крово­обращения [1]. Основанием для такого прогноза стал анализ мировых данных о причинах смерти, актуальных на тот момент. Однако появление в 2019 г. новой коронавирусной инфекции (НКИ, COrona VIrus Disease 2019, COVID‑19), вызванной вирусом SARS-CoV‑2, существенно повлияло на прежние расчеты, сохранив неизменной актуальность этих заболеваний в структуре смертности во всем мире на ближайшие годы.

Особое внимание заслуживает патология сердечно-сосудистой системы (ССС), которая в контексте событий последних лет рассматривается как в качестве фона, ухудшающего прогноз течения COVID‑19, так и в качестве осложнения данной инфекции. Первые данные о том, что эта инфекция не ограничивается поражением дыхательной системы, появились в печати почти сразу после начала пандемии [2]. Впоследствии изучению проблемы взаимного влияния заболеваний ССС и НКИ было посвящено большое количество исследований, результаты которых свидетельствуют о пересечении интересов как минимум двух патологических процессов, но пока не дают исчерпывающего ответа на вопрос о значимости общего патогенетического пути. На данный момент вполне очевидно, что воздействие SARS-CoV‑2 приводит к поражению сосудистой стенки (эндотелииту, васкулиту) и сердечной мышцы (острому повреждению миокарда, миокардиту, кардиомиопатии такоцубо, острому коронарному синдрому, аритмиям и внезапной сердечной смерти), а также к нарушениям в системе гемостаза (тромбоэмболиям).

В настоящее время достоверно известно, что проникновение вируса SARS-CoV‑2 в клетки организма человека происходит благодаря связыванию одного из основных структурных белков, находящихся на его поверхности, - гликопротеина S (от англ. spike - шип), с внеклеточным доменом мембранной формы ангиотензин-превращающего фермента 2-го типа (АПФ2, angiotensin-converting enzyme 2, ACE 2), обладающего более высокой аффинностью, т. е. прочностью связи между антигенной детерминантой и активным центром антитела, чем у вируса SARS-CoV [3]. После внедрения вируса происходит его интернализация, репликация и выход новых вирионов из инфицированной клетки с их последующим распространением в другие органы и развитием местного и системного воспаления [4]. Кроме того, имеются доказательства непосредственного инфицирования эндотелиальных клеток сосудов вирусом SARS-CoV‑2 [5], что подтверждает существенное влияние вируса на функцию эндотелиоцитов независимо от их исходного состояния.

Проникновение вируса SARS-CoV‑2 в клетку происходит и при его взаимодействии с сериновой протеазой TMPRSS 2, представленной на мембранах клеток и выступающей в роли корецептора для данного вируса. Поскольку ген TMPRSS 2 контролируется андрогенами, полагают, что увеличение экспрессии на поверхности мембран данной протеазы является одной из причин большей уязвимости мужчин при COVID‑19, так как представляет для них дополнительный путь инфицирования [2].

Ведется также поиск других путей проникновения SARS-CoV‑2 внутрь клеток. В качестве возможных посредников вируса рассматривается внеклеточная матриксная металлопротеиназа CD 147, известная как базигин (Basigin - BSG), или индуктор металлопротеиназы внеклеточного матрикса (EMMPRIN - CD 147), готовая обеспечить проникновение вируса внутрь клетки благодаря способности также связываться со спайковым белком вируса [6].

Установлено, что данный путь проникновения вируса актуален не для всех типов клеток организма человека. В частности, исследование с использованием культуры эмбриональных клеток почки человека продемонстрировало полное отсутствие возможности проникновения в них вируса посредством CD 147 [7]. Однако результаты другого исследования свидетельствуют о том, что именно CD 147 обеспечивает проникновение SARS-CoV‑2 в мегакариоциты и тромбоциты, приводящее к нарушениям гемостаза [8].

Дипептидилпептидаза 4-го типа (ДПП‑4, КФ 3.4.14.5, CD 26), участие которой в проникновении других коронавирусов внутрь клетки хорошо изучено, также рассматривается в качестве возможных входных ворот для SARS-CoV‑2 [9]. Поводом для этого является наличие прямой корреляционной связи между экспрессией ДПП‑4 и АПФ2, являющимся основным посредником проникновения в клетку SARS-CoV‑2 [10].

Одним из первых барьеров на пути проникновения SARS-CoV‑2 в организм человека является эндотелий. Хорошо известно, что он участвует в регуляции проницаемости сосудистой стенки, обеспечивающей взаимосвязь системы кровообращения с подлежащими тканями, регулирует транспорт клеток, питательных веществ и метаболитов, тонус гладкой мускулатуры сосудов, рост и пролиферацию клеток, регламентирует воспалительную реакцию и тромборезистентность сосудистой стенки [11].

Изменение фенотипа эндотелия под воздействием общих для любой сердечно-сосудистой патологии факторов риска, таких как сахарный диабет, ожирение, дислипидемия, курение, способствует потере целостности сосудистой стенки в результате активации апоптоза, усиления ее проницаемости, индукции цитокинов и молекул адгезии для захвата воспалительных клеток из крови, развития метаболических изменений и активации тромбогенеза [12], что делает его уязвимым в случае прямого контакта с возбудителем новой коронавирусной инфекции.

В настоящее время имеются убедительные данные о том, что дисфункция эндотелиальных клеток является одной из основных особенностей течения COVID‑19. Инфекция SARS-CoV‑2 вызывает эндотелиальную дисфунк­цию через различные механизмы, включая индукцию апоптоза и воспаления, развитие "цитокинового шторма", миграцию лейкоцитов в результате повышения проницаемости сосудистой стенки, образование активных форм кислорода, индукцию тромбообразования в результате активации тромбоцитарного и плазменно-коагуляционного звеньев гемостаза и сужение сосудов, приводящее к нарушению регионарного кровообращения. Таким образом, на данный момент не вызывает сомнения тот факт, что вирус SARS-CoV‑2 является прямым триггером развития дисфункции эндотелия и связанных с этим осложнений при COVID‑19 [12].

В качестве еще одной мишени для SARS-CoV‑2 рассматриваются перициты, так называемые клетки Руже, - регуляторы пролиферативной активности эндотелиоцитов и проницаемости базальной мембраны сосудов.

Согласно результатам недавних исследований, АПФ2 и у мыши, и у человека в высокой степени экспрессируется в перицитах разных органов, прежде всего сердца, что может являться одной из причин активного проникновения SARS-CoV‑2 в миокард. Предполагается также, что усиление проницаемости эндотелиального барьера при артериальной гипертензии, сахарном диабете и ожирении упрощает доступ к перицитам, ускоряя развитие коагулопатии и нарушения микроциркуляции при тяжелом течении COVID‑19 [12].

В ряде работ также показано, что SARS-CoV‑2 обладает тропизмом к органам с высокой реваскуляризацией, к числу которых относится и миокард [12]. Возможно, именно данный факт делает миокард чрезвычайно уязвимым для этой инфекции, поскольку известно, что по уровню кровоснабжения сердечная мышца уступает лишь почке и превышает другие органы, включая головной мозг. К примеру, этот показатель для миокарда в 20 раз выше, чем для скелетных мышц [13]. Однако некоторые исследователи не разделяют подобной точки зрения и связывают высокую частоту поражения миокарда при COVID‑19 с застойными явлениями на фоне системного воспаления, используя в качестве аргумента обнаруженные при электронной микроскопии признаки повреждения эндотелия, застоя и микротромбоза [14]. Вероятнее всего, никаких противоречий в этих позициях нет, поскольку степень выраженности местного воспаления, застойных явлений и микротромбоза в значительной степени зависит от степени васкуляризации миокарда.

Сравнительно недавно были опубликованы данные о развитии у детей при COVID‑19 синдрома, по клиническим проявлениям схожего с болезнью Кавасаки, хотя первое упоминание о причастности РНК-содержащих вирусов, к которым относится и SARS-CoV‑2, к данному заболеванию было опубликовано еще в 2005 г. [12]. В 2020 г. сообщалось, что у группы из 58 детей, госпитализированных с НКИ, наблюдалось развитие системного васкулита, поражения миокарда и коронарных артерий. Именно поэтому, несмотря на некоторые отличия от болезни Кавасаки, развитие васкулита сосудов среднего и крупного калибра у взрослых при COVID‑19 ученые связывают с прямым действием SARS-CoV‑2 [15].

Анализ клинических данных уже на начальном этапе пандемии COVID‑19 показал, что результатом поражения SARS-CoV‑2 является развитие острого повреждения сердца, миокардита, стрессовой кардиомиопатии (синдрома такоцубо), инфаркта миокарда и нарушений сердечного ритма [16]. Известно также, что эти осложнения могут развиваться либо непосредственно во время острой коронавирусной инфекции, либо через какое-то время, иметь краткосрочные и долгосрочные последствия, увеличивая риск смертности.

По данным разных авторов, в зависимости от выбранных критериев оценки частота развития острого повреждения миокарда при COVID‑19 весьма значительно варьирует - от 5 до 62%. По результату метаанализа данных 26 исследований, в среднем частота возникновения данного осложнения составила 20% [95% доверительный интервал (ДИ) от 17 до 23%], и она ассоциируется с высокой госпитальной смертностью [16].

Факт прямого повреждения миокарда вирусом SARS-CoV‑2 долгое время ставился учеными под сомнение, несмотря на то что АПФ2 кардиомиоциты экспрессируют сами [12]. Однако в последнее время появились убедительные свидетельства возможности прямого инфицирования миокарда вирусом SARS-CoV‑2 [17]. Эти данные согласуются с результатами морфологических исследований, проведенных G.Y. Oudit и соавт. еще в 2009 г., в ходе которых вирусная РНК SARS-CoV‑2 была обнаружена в 35% (7/20) образцов миокарда, полученных при аутопсии пациентов, умерших во время вспышки SARS-CoV‑2 [16].

Патогенез развития этого осложнения пока еще недостаточно полно изучен, а имеющиеся сведения позволяют говорить лишь о наиболее вероятных механизмах его развития. Наиболее важным и изученным механизмом поражения миокарда у больных COVID‑19 является "цитокиновый шторм", при котором происходит усиление пролиферации и активности Т-лимфоцитов, макрофагов и NK-клеток (от англ. Natural killer cells, NK cells), а также гиперпродукция иммунокомпетентными клетками различных провоспалительных цитокинов [интерферона γ, фактора некроза опухоли α (ФНОα), интерлейкина‑1β, интерлейкина‑6 и др.] и хемокинов [интерферона γ, индуцируемого (индуцибельного) белка‑10kD (Interferon-γ-Inducible Protein‑10, IP‑10), воспалительного белка макрофагов (Macrophage Inflammatory Protein‑1, MIP‑1) 1α и 1β], а также увеличение образования фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и снижение экспрессии E-кадгерина на мембранах эндотелиоцитов, приводящих к усилению проницаемости сосудистой стенки, системной гипотензии и ухудшению регионарного кровообращения [18].

Другим важным фактором повреждения миокарда выступает гипоксемия, обусловленная дыхательной недостаточностью вследствие развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), приводящая к снижению сократительной способности кардиомиоцитов, их повреждению, развитию фиброза и нарушений сердечного ритма [19].

В настоящее время также установлено патогенетическое значение таких механизмов развития дисфункции миокарда у больных COVID‑19, как:

· уменьшение экспрессии АПФ2 на поверхности эндотелиоцитов и кардиомиоцитов, которое приводит к местной гиперактивности ангиотензина II и связанное с этим усиление вазоконстрикции, воспаления и тромбогенеза с развитием коронаротромбоза [20];

· эндотелиит и дисфункция эндотелия, приводящие к усилению вазоконстрикции, роста и пролиферации клеток, тромбогенеза и воспаления в результате увеличения продукции эндотелина‑1, ангиотензина II, тромбоцитарного фактора роста, тромбоксана А2, ингибитора активатора плазминогена, фактора Виллебранда, ФНОα, супероксидных радикалов [12];

· дестабилизация и разрыв атеросклеротической бляшки с последующей окклюзией коронарной артерии, приводящей к ишемии и развитию некроза миокарда.

Несмотря на многообразие клинических вариантов повреждения миокарда при COVID‑19, можно предположить, что перечисленные патогенетические механизмы актуальны для большинства из них. Уверенно можно говорить лишь о различиях по времени их развития относительно начала инфицирования SARS-CoV‑2, преобладании в клинической картине тех или иных симптомов, особенностях изменений лабораторных показателей, данных, полученных при использовании функциональных и морфологического методов исследования. Не вызывает сомнения и тот факт, что варианты поражения ССС при COVID‑19 в значительной мере определяет сопутствующая патология: артериальная гипертензия, нарушения липидного обмена, атеросклероз, сахарный диабет, ожирение и другие заболевания, которые изначально сопровождаются дисфункцией эндотелия, увеличением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), уменьшением экспрессии АПФ2 на поверхности эндотелиоцитов и кардиомиоцитов, а также увеличением протромбогенного потенциала крови. Кроме того, к факторам риска как инфицирования SARS-CoV‑2, так и более тяжелого течения и высокой смертности среди больных COVID‑19, относят пожилой возраст, связывая это с естественным снижением иммунной защиты и наличием сопутствующих заболеваний [2].

В настоящее время активно обсуждаются гендерные особенности восприимчивости к данной инфекции, характера течения и прогноза COVID‑19. Установлено, что по сравнению с женщинами мужской пол ассоциируется с большей частотой развития сердечно-сосудистых осложнений, более тяжелым течением и неблагоприятным исходом COVID‑19 [2].

В качестве одной из причин гендерных различий чувствительности к инфицированию SARS-CoV‑2 и частоты развития сердечно-сосудистых осложнений, а также других особенностей клинического течения заболевания рассматриваются генетические факторы. Наиболее вероятным считается влияние эпигенетического феномена Х-инактивации, позволяющего достичь транскрипционного "молчания" большинства генов на одной из двух Х-хромосом в соматических клетках женщин, обеспечивающего формирование у них более выраженного врожденного и адаптивного иммунитета, в том числе противовирусного. Известно также, что Х-хромосома по сравнению с Y-хромосомой содержит большое количество микроРНК, нацеленных на иммуносупрессивные гены: FOXP3, CTLA4, CBL и SOCS.

Одну из причин того, что у женщин имеется более интенсивная экспрессия АПФ2, определяющая устойчивость к инфицированию SARS-CoV‑2, связывают с тем, что ген, кодирующий синтез АПФ2, также расположен на Х-хромосоме [2]. Однако пока неясно, связано это с действием эстрогенов или обусловлено феноменом Х-инактивации [21]. В пользу эстроген-зависимого механизма усиления экспрессии АПФ2 свидетельствует тот факт, что активность этого процесса значительно снижается в период постменопаузы [22], но и в этот период она остается значительно больше, чем у мужчин. При этом тот факт, что более высокая экспрессия гена АПФ2 у женщин не приводит к повышению риска инфицирования SARS-CoV‑2, объясняется тем, что ген TMPRSS 2, кодирующий необходимый для проникновения вируса в клетку фермент, контролируется андроген-чувствительным активатором [2].

Большой интерес к экспрессии АПФ2 при COVID‑19 связан не только и не столько с механизмами инфицирования SARS-CoV‑2, сколько с его участием в превращении ангиотензина II в ангиотензин 1-7, обладающий эффектами, противоположными основному действию ангиотензина II, а также ангиотензин I в неактивный метаболит - ангиотензин 1-9 (Ang1-9) [22] (см. рисунок).

В присутствии дезинтегратора и металлопротеиназы 17 (ADAM17), также известного как ФНОα-превращающий фермент (Tumor necrosis factor-Alpha Converting Enzyme, TACE), АПФ2 утрачивает связь с мембраной и попадает в свободный кровоток [23]. Несмотря на то что пока неясно, в какой именно степени циркулирующая форма АПФ2 влияет на чувствительность к SARS-CoV‑2 и поражение сердца, имеющиеся данные позволяют уверенно говорить о высокой диагностической ценности определения данной формы АПФ2 в крови для оценки состояния РААС при COVID‑19 [2]. Известно, что увеличение количества растворимого АПФ2 выявляется при остром тяжелом повреждении легких [6], прогрессирующей сердечной недостаточности, причем прямо пропорционально степени тяжести и обратно пропорционально фракции выброса левого желудочка, коррелируя с неблагоприятными клиническими исходами [2], после инфаркта миокарда [24].

Предполагают, что образование растворимой формы АПФ2 при COVID‑19 происходит также под воздействием цитокинов, обладающих аналогичными ADAM17 свойствами. Возможно, что среди больных, страдающих сердечной недостаточностью, более выраженное увеличение в плазме крови АПФ2 выявляется у мужчин, определяя их более высокую заболеваемость и смертность от COVID‑19 [2].

Установлено также, что женщины обладают более интенсивной экспрессией и активностью рецепторов AT2, обеспечивающих не только более устойчивый иммунитет против SARS-CoV‑2, но и защиту от сердечно-сосудистых осложнений, обусловленную усилением образования оксида азота (NO-), угнетением пролиферации, снижением агрегационной способности тромбоцитов [25]. Кроме того, различия поведенческих паттернов между мужчинами и женщинами рассматриваются в качестве гендерных особенностей восприимчивости и течения COVID‑19. Среди них наиболее значимы соблюдение санитарно-гигиенических норм, приверженность к лечению, особенности пищевого поведения, образ жизни и некоторые другие факторы [2].

Понятие "острое повреждение миокарда" при COVID‑19 как самостоятельное представление о конкретном варианте поражения сердца весьма условно. В понимании, сложившемся на данный момент, это симптомокомплекс, а точнее синдром поражения сердца, развившийся в непосредственной связи с ОРДС, вызванным инфицированием SARS-CoV‑2.

Первым высокоспецифичным маркером цитолиза кардиомиоцитов, обратившим на себя внимание у больных COVID‑19, оказался тропонин (I и Т), увеличение содержания которого в крови практически сразу после начала пандемии стали рассматривать как результат некроза кардиомиоцитов, обусловленного не только развитием у них инфаркта миокарда [16].

Результаты обследования более 2700 госпитализированных пациентов с лабораторно подтвержденной инфекцией SARS-CoV‑2 из 5 госпиталей Нью-Йорка в 2020 г., свидетельствуют о том, что повышение уровня тропонина I является не только маркером повреждения миокарда, но и независимым фактором риска смерти и неблагоприятного прогноза в целом. Установлено, что даже умеренное (от 1 до 3 раз выше верхней границы нормы или от >0,03 до 0,09 нг/мл) повышение этого маркера в крови больных COVID‑19 связано с увеличением риска смерти в 1,75 раза, а более чем 3-кратный рост (>0,09 нг/мл) сопровождался увеличением частоты летального исхода в 3 раза [2]. Таким образом, увеличение количества тропонина I и Т принято считать независимым фактором риска смерти, оценка которого во многих странах введена в рутинную практику обследования больных COVID‑19 независимо от наличия показаний со стороны ССС [16].

Неожиданные данные были получены в 2021 г. T.S. Metkus и соавт. в исследовании, результаты которого свидетельствуют о том, что выявленная на основании анализа уровня тропонина в крови у 243 интубированных больных c ОРДС и COVID‑19 частота повреждения миокарда была значительно меньше, чем у больных с ОРДС без коронавирусной инфекции [отношение шансов (ОШ) 0,55, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,36-0,84; р=0,005] [16].

Факт увеличения количества кардиоспецифичных маркеров повреждения в крови больных COVID‑19 не мог не мотивировать к поиску причин и изучению механизмов цитолиза кардиомиоцитов. Противостояние точек зрения об актуальности прямого инфицирования кардиомиоцитов вирусом SARS-CoV‑2 продолжается до настоящего времени. В частности, результаты исследования образцов миокарда, полученных при аутопсии 80 больных, умерших в Гамбурге в 2020 г. от осложнений COVID‑19, свидетельствуют о различных вариантах инфицирования сердечной мышцы. Несмотря на обнаружение вирусной РНК в миокарде, выявить признаки присутствия вируса SARS-CoV‑2 удалось не в кардиомиоцитах, а в интерстиции и инфильтрирующих макрофагах. Это стало возможно благодаря методу гибридизации in situ, позволяющему обнаруживать и локализовать вирусную нуклеиновую кислоту (ДНК или РНК) в срезах ткани или в цитологических образцах с использованием меченых зондов нуклеиновой кислоты с комплементарными последовательностями целевой вирусной нуклеиновой кислоты. Кроме того, исследователям не удалось выявить ни одного случая миокардита, соответствующего критериям Далласа: массивные клеточные инфильтраты и некроз отсутствовали [26].

Большинство исследователей и клиницистов, изучающих различные аспекты COVID‑19, сходятся во мнении об уникальности патогенетических механизмов повреждения сердца при этом заболевании, фундаментальные знания о возникновении которых в значительной степени облегчают понимание индуцированных SARS-CoV‑2 патологических состояний. Однако отсутствие строго специфических для данной инфекции маркеров поражения сердца на данный момент не позволяет разработать четкие критерии диагностики и подходы к лечению осложнений COVID‑19.

G. Giustino и соавт. предложили не ограничиваться определением количества тропонина для верификации повреждения миокарда. Результаты проведенного ими ретроспективного многоцентрового международного исследования, включившего обследование более 300 больных COVID‑19, свидетельствуют о необходимости учитывать также изменения, обнаруженные при эхокардиографии (ЭхоКГ), поскольку это помогает более точно выявлять пациентов высокого риска внутрибольничной смертности [16].

Следует отметить, что повышение уровня кардиоспецифичных маркеров цитолиза у больных COVID‑19 позволяет лишь заподозрить повреждение миокарда. При этом дифференциальная диагностика между различными вариантами поражения сердца, как правило, представляет большие сложности. В частности, верификация миокардита на основании клинических проявлений (от бессимптомного до фульминантного), связанных по времени с COVID‑19, значительно осложняется ввиду несоответствия уровня повышения тропонинов в крови состоянию больного, неоднозначных результатов ЭхоКГ, отсутствия тотального проведения эндомиокардиальной биопсии (ЭМБ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Несмотря на то что РНК SARSCoV2 была обнаружена в интерстиции миокарда и в кардиомиоцитах [26], большинство исследователей на данный момент основным механизмом развития миокардита при COVID‑19 считают системное воздействие цитокинов и других медиаторов воспаления. Лишь у небольшого количества пациентов с подозрением на миокардит удается выявить наличие генома SARSCoV2 в тканях сердца, еще реже обнаружить изменения в миокарде, соответствующие критериям Далласа (лимфоцитарную инфильтрацию в сочетании с некрозом кардиомиоцитов или без него) при отсутствии признаков вирусных частиц. Подобная картина соответствует представлениям о запуске вирусом SARSCoV2 каскада гиперинфляционных реакций, приводящих к иммуноопосредованному повреждению миокарда [27]. Гораздо чаще выявленные изменения свидетельствуют об актуальности иных механизмов повреждения миокарда, включающих поражение сосудов и нарушение регионарного кровообращения и микроциркуляции [28]. В литературе также описаны случаи обнаружения мРНК SARS-CoV‑2 в миокарде умерших больных при полном отсутствии признаков миокардита по результатам аутопсии [29].

Установлено, что острое повреждение миокарда чаще сочетается с полиорганной недостаточностью на фоне тяжелого течения COVID‑19, а истинный миокардит, соответствующий современным критериям и учитывающим отсутствие ангиографических признаков ИБС, других сердечно-сосудистых и внесердечных причин, встречается крайне редко [30]. Кроме того, предполагают, что развитие кардиогенного шока при COVID‑19, нередко имитирующего фульминантный миокардит, обусловлено наличием респираторного ацидоза и гипоксии, "цитокиновым штормом" и избыточным накоплением внутриклеточного кальция, индуцирующего апоптоз кардиомиоцитов [26].

Среди лабораторных показателей, изменения которых регистрируются при COVID‑19, наряду с увеличением количества тропонина T и I фигурируют лимфоцитопения у 83% пациентов, а также лейкопения и тромбоцитопения, выявляемые у трети больных. Наряду с этим для данной инфекции характерно увеличение количества неспецифических маркеров воспаления (ферритина и С-реактивного белка), маркеров тромбообразования (D-димеров) [31] и сердечной недостаточности (NT-proBNP) [32].

Метаанализ результатов 13 клинических исследований, включивших 2248 пациентов, в том числе из ранней вспышки COVID‑19 в Китае, свидетельствует о высокой прогностической ценности NT-proBNP для выявления пациентов с высоким риском развития неблагоприятных событий при данной инфекции [33]. Позднее J. Caro-Codón и соавт. на основании анализа результатов обследования 3080 пациентов с подтвержденной инфекцией SARS-CoV‑2, обратившихся в отделение неотложной помощи в Мадриде, пришли к выводу о том, что уровень NT-proBNP при COVID‑19 позволяет прогнозировать не только декомпенсацию хронической сердечной недостаточности и появление новых случаев нарушений сердечного ритма, но и риск смерти от всех причин во время наблюдения [32].

Изменения на электрокардиограмме при миокардите лишены строгой специфичности и касаются целого ряда ЭКГ-паттернов: от нарушений ритма и проводимости до нарушений процессов реполяризации (подъема ST и инверсии зубца T) [26].

Методом визуализации первой линии при подозрении на острый миокардит, ассоциированный с COVID‑19, является трансторакальная ЭхоКГ, позволяющая выявить тотальную и регионарную гипокинезию, обратимое утолщение стенок левого желудочка и расширение полостей сердца [26]. Однако известно, что эти изменения не являются строго патогномоничными для миокардита и могут отражать последствия других вариантов повреждения миокарда, развивающихся при COVID‑19 [26]. Так, в частности, в ряде случаев у пациентов с COVID‑19 миокардит проявляется в виде паттернов синдрома такоцубо, симулируя данный синдром, исключить который можно лишь по результатам ЭМБ [34]. Однако и сам синдром такоцубо, развивающийся, по мнению ряда исследователей, на фоне инфицирования SARS-CoV‑2 в результате каскада гиперинфляционных реакций, вполне может являться причиной MINOCA (myocardial infarction with nonobstructive coronary arteries, инфаркт миокарда без обструктивного поражения коронарных артерий) у больных COVID‑19 [35].

МРТ - более предпочтительный метод визуализации, обеспечивающий неинвазивную морфофункциональную оценку состояния миокарда, но не позволяющий идентифицировать этиологию изменений в сердце при COVID‑19. Кроме того, верифицировать полученные результаты можно лишь с помощью ЭМБ, проведение которой либо клинически не оправдано, либо технически невыполнимо. Именно поэтому большинство специалистов рекомендуют с осторожностью прибегать к использованию термина "миокардит" в контексте COVID‑19, когда речь идет лишь о повышении уровня тропонинов в крови, а результаты ЭМБ и МРТ сердца отсутствуют [26].

Развитие перикардита - еще одна особенность поражения сердца при COVID‑19. В литературе имеются описания различных вариантов данной патологии: от единственного клинически значимого проявления инфицирования SARS-CoV‑2 [36] до недиагностированных случаев перикардита [37]; от гидроперикарда и жизнеугрожающей тампонады сердца до развития констриктивного перикардита [36]. Однако, как правило, речь идет о едином процессе, объединяющем поражение миокарда и перикарда в силу актуальности системных патогенетических механизмов повреждения сердца при COVID‑19.

Результаты многоцентрового исследования, проведен­ного в Испании в 2019-2020 гг., убедительно демонстрируют не только неожиданно высокую частоту возникновения острого миоперикардита (ОМП), индуцированного вирусом SARS-CoV‑2, но и дают представление об особенностях клинического течения данной патологии. Так, анализ клинических данных, полученных при обследовании 1 463 693 пациентов, госпитализированных в отделения неотложной помощи 62 госпиталей Испании, позволил установить следующие особенности возникновения и течения миоперикардита при данной инфекции [38]. Во-первых, частота развития ОМП у больных с COVID‑19 вдвое больше, чем среди пациентов без COVID‑19, обратившихся за неотложной помощью по поводу острой патологии сердца, и в 4 раза превышает заболеваемость в популяции в целом. Во-вторых, молодой возраст является основным фактором риска развития ОМП у больных, инфицированных SARS-CoV‑2. В-третьих, в 20% случаев развития ОМП, связанного с COVID‑19, отмечено атипичное течение заболевания с отсутствием боли в грудной клетке и специфических изменений на ЭКГ. В-четвертых, для ОМП, связанного с COVID‑19, характерны более значимые отклонения от нормы уровня в крови NT-BNP и показателей ЭхоКГ, бóльшая потребность в вазопрессорной поддержке и тяжелое течение.

Поскольку приведенное исследование включало анализ данных, полученных в ходе наблюдения за пациентами в условиях стационара, вышеприведенные выводы нельзя в полной мере экстраполировать на ситуацию, связанную с частотой развития и особенностями течения миоперикардита при COVID‑19 в целом, так как не рассматривались отдаленные случаи, возникшие после госпитализации [36]. Тем не менее очевидно, что развитие данного осложнения требует особого внимания по причине диагностических сложностей, связанных с атипичным течением, и высоким риском госпитальной смертности [38]. Кроме того, полученные данные позволяют уверенно рекомендовать включение SARS-CoV‑2 в перечень вирусов, вызывающих развитие миоперикардита.

Течение и прогноз COVID‑19 в значительной мере ухудшают нарушения сердечного ритма. Среди причин развития данного осложнения рассматривают воздействие основных патогенетических факторов, индуцированных SARS-CoV‑2, к которым относятся "цитокиновый шторм", прямое повреждение миокарда, воспаление, электролитные нарушения, лихорадка, гипоксия. Ятрогенные воздействия, обусловленные побочными явлениями ранее используемых для лечения COVID‑19 лекарственных препаратов, со временем утратили свою актуальность вследствие отказа от их применения по мере накопления опыта лечения данной инфекции.

Наиболее распространенным типом аритмий у больных COVID‑19 являются фибрилляция и трепетание предсердий. Установлено, что данный вид нарушений ритма сердца возникает в виде рецидивов у 23-33% больных на фоне тяжелого течения COVID‑19, сопровождающегося развитием сепсиса или ОРДС, а также у 10% больных регистрируется впервые, ухудшая прогноз течения данной инфекции [39].

Развитие желудочковых нарушений ритма (желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков) связывают с острым повреждением миокарда при инфицировании SARS-CoV‑2, в пользу чего свидетельствует прямая зависимость между вероятностью развития данных аритмий и уровнем тропонина в крови больных COVID‑19 [16]. Частота возникновения пируэтной тахикардии torsade de pointes значительно сократилась по мере отказа от применения противовирусных препаратов, способствующих удлинению интервала Q-T [40].

Гипоксия, обусловленная развитием ОРДС, обладает аритмогенным эффектом благодаря способности увеличивать концентрацию внеклеточного калия, приводить к снижению порога деполяризации и ускорению проводимости. Данный фактор также снижает внутриклеточный pH и повышает содержание цитозольного кальция, вызывающих раннюю и позднюю деполяризацию миокарда левого желудочка [41].

Не вызывает сомнения и тот факт, что острое повреждение почек, которое выявляется у 27% больных с COVID‑19 [42] и сопровождается нарушением водно-электролитного баланса более чем в 7% случаев [43], провоцирует возникновение рецидивов и новых случаев аритмий.

О нарушениях в системе гемостаза, возникающих у больных, инфицированных вирусом SARS-CoV‑2, стало известно сразу после начала пандемии, поскольку тяжелое течение COVID‑19 часто сопровождалось развитием диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии (ДВС-синдромом). У таких пациентов отмечалось увеличение количества D-димера и продукта деградации фибрина (ПДФ) - полимерной молекулы, более крупного фрагмента, чем D-димер, увеличение протромбинового времени (ПВ) и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), а также тромбоцитопения [29]. Несмотря на большой интерес к этой проблеме, до сих пор нет единого мнения о сходстве между классическим и COVID-индуцированным ДВС-синдромами. В результате ряда исследований было установлено, что характерными признаками генерализованной коагулопатии при COVID‑19 является увеличение активности фактора V, волчаночного антикоагулянта и снижение активности ингибитора фактора Виллебранда ADAMST13. Было также отмечено, что данные изменения сопровождаются вполне объяснимым с точки зрения патофизиологии ДВС-синдрома усилением тромбиногенеза [29].

Результаты исследования отечественных ученых под руководством Л.П. Папаян позволяют понять механизмы усиления тромбиногенеза у больных COVID‑19, поскольку убедительно свидетельствуют об этом и о снижении эффективности системы протеина С - основной естественной антикоагулянтной системы организма человека [44, 45]. Еще большее сродство с классическим ДВС-синдромом придает выявленное при тяжелом течении COVID‑19 повышение активности ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI‑1) и тканевого активатора плазминогена (t-PA) [29].

Чаще всего при COVID‑19 развивается венозная тромбоэмболия (ВТЭ), связанная с возникновением гиперкоагуляции, повреждением стенки сосуда (эндотелия) и венозным стазом, составляющим триаду Вирхова. Частота развития ВТЭ, среди которых наиболее клинически значимыми являются тромбозы глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), по данным разных исследований, колеблется от 20 до 43%. Однако истинная частота возникновения тромботических осложнений пока неизвестна, поскольку результаты аутопсий свидетельствуют о большой распространенности микротромбозов в результате развития локального (местного) гиперкоагуляционного процесса, приводящего к прямому тромбозу артерии, а не к тромбоэмболии [29].

Отдельной проблемой, связанной с нарушениями гемостаза при COVID‑19, является увеличение частоты тромботических осложнений вне телесного контура, т. е. при проведении гемодиализа и использовании экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) крови, даже у пациентов, принимающих антикоагулянтные препараты [23]. Несмотря на то что частота развития артериальных тромбозов, обусловленных инфицированием SARS-CoV‑2, значительно меньше, чем ВТЭ (кумулятивная частота артериальных тромбозов составляет 3,7%), характерной особенностью является увеличение случаев острой ишемии конечностей и инсультов, связанных с тромбозами крупных сосудов у больных молодого возраста [29].

Оптимизм, связанный с появлением в начале пандемии информации о снижении частоты развития инфаркта миокарда в популяциях разных стран, в значительной мере сдерживают результаты ретроспективных исследований, свидетельствующие о том, что страх перед COVID‑19, помешавший своевременной диагностике инфаркта, впоследствии привел к увеличению количества таких осложнений, как кардиогенный шок, острая и застойная сердечная недостаточность, устойчивая желудочковая тахикардия/фибрилляция, а также смерть в стационаре [46].

Наиболее информативными лабораторными маркерами развития тромботических осложнений считаются D-димер и ПДФ. Значения этих показателей коррелируют с тяжестью заболевания, риском развития тромботических осложнений и смерти. Несмотря на то что увеличение количества D-димера >1 мкг/мл ассоциируется с 18-кратным повышенным риском смерти, повышение уровня D-димера без других клинических маркеров тромбоза, по мнению ряда авторов, не должно быть поводом для назначения антикоагулянтных препаратов [29]. Установлено также, что увеличение ПВ, АЧТВ и тромбоцитопения, индуцированные SARS-CoV‑2, не коррелируют с тяжестью заболевания или исходом. Предполагают, что умеренное увеличение АЧТВ происходит под влиянием антифосфолипидных антител, вырабатываемых у некоторых пациентов при тяжелом течении COVID‑19. Несмотря на то что механизмы повышения активности фактора Виллебранда (vWF) и фактора VIII при COVID‑19 изучены недостаточно, они могут рассматриваться в качестве маркеров дисфункции эндотелия, развивающейся при этом заболевании [29]. Среди причин тромбоцитопении при COVID‑19 рассматривают прямое поражение костного мозга SARS-CoV‑2, которое подавляет гемопоэз, а также вызывает истощение мегакариоцитарного ростка вследствие массивного привлечения тромбоцитов в тромбообразование [29].

Наряду с традиционными лабораторными показателями, изменения которых при COVID‑19 продемонстрировали высокую диагностическую и прогностическую ценность, появились данные о возможном использовании других тестов. Так, в частности, стало известно, что отношение нейтрофилов к лимфоцитам (Neutrophil to lymphocyte ratio, NLR) и отношение тромбоцитов к лимфоцитам (Platelet to lymphocyte ratio, PLR) напрямую коррелируют с заболеваемостью и смертностью больных, инфицированных SARS-CoV‑2 [47]. Однако для использования в широкой клинической практике этих лабораторных маркеров необходимы дополнительные исследования, позволяющие точнее оценить их прогностическую ценность и понять патофизиологические аспекты этого лабораторного феномена при COVID‑19.

Несмотря на снижение частоты заболеваемости и смертности от COVID‑19, интерес к изучению данной инфекции нисколько не угасает. Это связано как с появлением новых штаммов SARS-CoV‑2, так и с последствиями перенесенной инфекции.

Термин "долгий COVID" (Long COVID), пришедший в лексикон официальной медицины из социальных сетей в 2020 г., стал основой для обсуждения обширной проблемы, связанной с последствиями COVID‑19 [16]. На данный момент под термином "долгий COVID", или post-acute sequelae of COVID‑19 (PASC) (продолжающийся симптоматический COVID‑19), принято считать период сохранения симптоматики в течение 4-12 нед от начала заболевания; свыше 12 нед - постковидный синдром или хронический ковид [16]. Фактически все эти периоды являются этапами реконвалесценции больного после перенесенного COVID‑19, представление о которых, вполне возможно, со временем будет пересмотрено. Наиболее частыми симптомами, наблюдающимися в период реконвалесценции, являются симптомы поражения сердечно-сосудистой, легочной и нервной систем, включающие астению, сердцебиение, боль в груди, одышку, "туман в голове" и проявления дизавтономии (вегетативной дисфункции) [16].

По разным данным, частота развития "долгого COVID‑19" колеблется от 30 до 80%. Однако эти выводы касаются преимущественно госпитализированных пациентов, представляющих собой организованные группы наблюдения, и не отражают ситуацию в популяции [16].

Так, исследование по изучению стойких последствий COVID‑19, начатое в Италии в 2020 г., позволило установить, что 87% пациентов испытывают постоянную усталость и одышку даже через 60 дней после начала заболевания [16]. Наличие у 33% пациентов кашля и одышки в качестве симптомов поражения ССС спустя 60 дней после начала заболевания было отмечено в другом когортном исследовании, проведенном в Мичигане в 2020 г., сообщившем, тем не менее, о потере для наблюдения ≈50% пациентов [48]. Установлено также, что высокий риск развития длительного COVID‑19 имеют пожилые пациенты, страдающие хроническими заболеваниями. При этом ≈20% молодых людей в возрасте 18-34 лет без сопутствующей патологии также имеют склонность к сохранению симптомов спустя 2-3 нед [16].

К числу специфических симптомов поражения ССС относятся боль в грудной клетке и сердцебиение, возникающие в течение 60 дней после начала заболевания у 20 и 14% пациентов соответственно [16]. По мере увеличения групп наблюдения пациентов, перенесших COVID‑19, растет интерес к синдрому постуральной тахикардии (Postural Оrthostatic Tachycardia Syndrome, POTS), который характеризуется изменением частоты сердечных сокращений и толерантности к физической нагрузке при перемене положения тела [49], механизмы которого до конца не изу­чены [16]. Предполагается, что развитие данного синдрома при COVID‑19 связано с белком АПФ2, экспрессируемым на поверхности нейронов, взаимодействие которого с SARS-CoV‑2 является причиной ортостатической гипотензии и нарушений сердечного ритма в результате дисфункции вегетативной нервной системы [16].

Проведенный анализ литературных данных привел к заключению о том, что поражение сердечно-сосудистой системы при COVID‑19 происходит в результате прямого воздействия SARS-CoV‑2 на эндотелиоциты, перициты и кардиомиоциты, а также опосредованного вследствие развития системного эндотелиита, дисфункции микроциркуляции, гиперцитокинемии, гипоксии и гиперкоагуляции. Несмотря на то что отдаленные последствия этой инфекции по-прежнему довольно сложно прогнозировать и предотвратить, имеющиеся знания уже сейчас позволяют обеспечить выбор оптимального патогенетического лечения и рассчитывать на снижение риска развития осложнений от COVID‑19 впоследствии.

Литература

1. World Health Organization. The global burden of disease: 2004 update. World Health Organization, 2008. 146 p. URL: https://apps.who.int/iris/handle/10665/43942

2. Megiorni F., Pontecorvi P., Gerini G., Anastasiadou E., Marchese C., Ceccarelli S. Sex-related factors in cardiovascular complications associated to COVID-19 // Biomolecules. 2022. Vol. 12, N 1. Abstr. 21. DOI: https://doi.org/10.3390/biom12010021

3. Xu X., Chen P., Wang J. et al. Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission // Sci. China Life Sci. 2020. Vol. 63, N 3. P. 457-460. DOI: https://doi.org/10.1007/s11427-020-1637-5

4. Jin Y., Yang H., Ji W. et al. Virology, epidemiology, pathogenesis, and control of COVID-19 // Viruses. 2020. Vol. 12, N 4. Abstr. 372. DOI: https://doi.org/10.3390/v12040372

5. Varg Z., Flammer A.J., Steiger P. et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19 // Lancet. 2020. Vol. 395. P. 1417-1418.

6. Петрищев Н.Н., Халепо О.В., Вавиленкова Ю.А., Власов Т.Д. COVID-19 и сосудистые нарушения (обзор литературы) // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2020. Т. 19, № 3. С. 90-98. DOI: https://doi.org/10.24884/1682-6655-2020-19-3-90-98

7. Shilts J., Crozier T.W.M., Greenwood E.J.D. et al. No evidence for basigin/CD 147 as a direct SARS-CoV-2 spike binding receptor // Sci. Rep. 2021. Vol. 11. Abstr. 413. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-020-80464-1

8. Barrett T.J., Bilaloglu S., Cornwell M. et al. Platelets contribute to disease severity in COVID-19 // J. Thromb. Haemost. 2021. Vol. 19, N 12. P. 3139-3153. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.15534

9. Raj V.S., Mou H., Smits S.L. et al. Dipeptidyl peptidase 4 is a functional receptor for the emerging human coronavirus-EMC // Nature. 2013. Vol. 495, N 7440. P. 251-254. DOI: https://doi.org/10.1038/nature12005

10. Qi F., Qian S., Zhang S. et al. Single cell RNA sequencing of 13 human tissues identify cell types and receptors of human coronaviruses // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2020. Vol. 526, N 1. P. 135-140. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2020.03.044

11. Alexander Y., Osto E., Schmidt-Trucksass A. et al. Endothelial function in cardiovascular precision medicine: a position paper on behalf of the European Society of Cardiology // Cardiovasc. Res. 2020. Vol. 117, N 1. P. 29-42. DOI: https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa085

12. Evans P.C., Ed Rainger G., Mason J.С. et al. Endothelial dysfunction in COVID-19: a position paper of the ESC Working Group for Atherosclerosis and Vascular Biology, and the ESC Council of Basic Cardiovascular Science // Cardiovasc. Res. 2020. Vol. 116, N 14. P. 2177-2184. DOI: https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa230

13. Гурин А.М. Структурно-функциональные особенности сердечной мышечной ткани человека // Современные наукоемкие технологии. 2009. № 11, прил. С. 28-40.

14. Menter T., Haslbauer J.D., Nienhold R. et al. Postmortem examination of COVID-19 patients reveals diffuse alveolar damage with severe capillary congestion and variegated findings in lungs and other organs suggesting vascular dysfunction // Histopathology. 2020. Vol. 77, N 2. P. 198-209.

15. Whittaker E., Bamford A., Kenny J. et al.; PIMS-TS Study Group and EUCLIDS and PERFORM Consortia. Clinical characteristics of 58 children with a pediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 // JAMA. 2020. Vol. 324, N 3. P. 259-269. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.10369

16. Chilazi M., Duffy E.Y., Thakkar A. et al. COVID and cardiovascular disease: what we know in 2021 // Curr. Atheroscler. Rep. 2021. Vol. 23, N 7. Abstr. 37. DOI: https://doi.org/10.1007/s11883-021-00935-2

17. Tavazzi G., Pellegrini C., Maurelli M. et al. Myocardial localization of coronavirus in COVID-19 cardiogenic shock // Eur. J. Heart Fail. 2020. Vol. 22, N 5. P. 911-915.

18. Zhou Y., Fu B., Zheng X. et al. Pathogenic T cells and inflammatory monocytes incite inflammatory storm in severe COVID-19 patients // Natl Sci. Rev. 2020. Vol. 7, N 6. P. 998-1002. DOI: https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa041

19. Kubasiak L.A., Hernandez O.M., Bishopric N.H. et al. Hypoxia and acidosis activate cardiac myocyte death through the Bcl-2 family protein BNIP3 // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2002. Vol. 99. P. 12 825-12 830.

20. Han H., Xie L., Liu R. et al. Analysis of heart injury laboratory parameters in 273 COVID-19 patients in one hospital in Wuhan, China // J. Med. Virol. 2020. Vol. 92, N 7. P. 819-823. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.25809

21. Wehbe Z., Hammoud S.H., Yassine H.M. et al. Molecular and biological mechanisms underlying gender differences in COVID-19 severity and mortality // Front. Immunol. 2021. Vol. 12. Article ID 659339. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.659339

22. Brojakowska A., Narula J., Shimony R. et al. Clinical implications of SARS-CoV-2 interaction with renin angiotensin system: JACC Review Topic of the Week // J. Am. Coll. Cardiol. 2020. Vol. 75, N 24. P. 3085-2095. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.04.028

23. Gupta A., Madhavan M.V., Sehgal K. et al. Extrapulmonary manifestations of COVID-19 // Nat. Med. 2020. Vol. 26, N 7. P. 1017-1032. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0968-3

24. Ishyama Y., Gallagher P.E., Averill D.B. et al. Upregulation of angiotensin-converting enzyme 2 after myocardial infarction by blockade of angiotensin II receptors // Hypertension. 2004. Vol. 43. P. 970-976.

25. Wang K., Chen W., Zhang Z. et al. CD 147-spike protein is a novel route for SARS-CoV-2 infection to host cells // Signal Transduct. Target. Ther. 2020. Vol. 5, N 1. Abstr. 283. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-020-00426-x

26. Castiello T., Georgiopoulos G., Finocchiaro G. et al. COVID-19 and myocarditis: a systematic review and overview of current challenges // Heart Fail. Rev. 2022. Vol. 27, N 1. P. 251-261. DOI: https://doi.org/10.1007/s10741-021-10087-9

27. Escher F., Pietsch H., Aleshcheva G. et al. Detection of viral SARS-CoV-2 genomes and histopathological changes in endomyocardial biopsies // ESC Heart Fail. 2020. Vol. 7, N 5. P. 2440-2447.

28. Trogen B., Gonzalez F.J., Shust G.F. COVID-19-associated myocarditis in an adolescent // Pediatr. Infect. Dis. J. 2020. Vol. 39, N 8. P. e204-e205. DOI: https://doi.org/10.1097/INF.0000000000002788

29. Cryer M.J., Farhan S., Kaufmann C.C. et al. Prothrombotic milieu, thrombotic events and prophylactic anticoagulation in hospitalized COVID-19 positive patients: a review // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2022. Vol. 28. Article ID 10760296221074353. DOI: https://doi.org/10.1177/10760296221074353

30. Salamanca J., Díez-Villanueva P., Martínez P. et al. COVID-19 "fulminant myocarditis" successfully treated with temporary mechanical circulatory support // JACC Cardiovasc. Imaging. 2020. Vol. 13, N 11. P. 2457-2459. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcmg.2020.05.003

31. Zhou F., Yu T., Du R. et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult in patients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study // Lancet. 2020. Vol. 395. P. 1054-1062.

32. Caro-Codon J., Rey J.R., Buno A. et al.; CARD-COVID Investigators. Characterization of NT-proBNP in a large cohort of COVID-19 patients // Eur. J. Heart Fail. 2021. Vol. 23, N 3. P. 456-464. DOI: https://doi.org/10.1002/ejhf.2095

33. Sorrentino S., Cacia M., Leo I. et al. B-type natriuretc peptide as biomarker of COVID-19 disease severity - a meta-analysis // J. Clin. Med. 2020. Vol. 9. Abstr. 2957.

34. Sala S., Peretto G., Gramegna M. et al. Acute myocarditis presenting as a reverse tako-tsubo syndrome in a patient with SARS-CoV-2 respiratory infection // Eur. Heart J. 2020. Vol. 41, N 19. P. 1861-1862. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa286

35. Meyer P., Degrauwe S., Van Delden C. et al. Typical tako-tsubo syndrome triggered by SARS-CoV-2 infection // Eur. Heart J. 2020. Vol. 41, N 19. Abstr. 1860. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa306

36. Kumar N.R., Patel S., Norwood B. Subacute cardiac tamponade in a COVID-19 patient despite negative testing // Cureus. 2022. Vol. 14, N 9. Article ID e29090. DOI: https://doi.org/10.7759/cureus.29090

37. Tung-Chen Y. Acute pericarditis due to COVID-19 infection: an underdiagnosed disease? // Med. Clin. (Barc.). 2020. Vol. 155, N 1. P. 44-45. DOI: https://doi.org/10.1016/j.medcli.2020.04.007

38. Miro Ò., Sabate M., Jimenez S. et al.; Spanish Investigators on Emergency Situations TeAm (SIESTA) network; SIESTA network. A case-control, multicentre study of consecutive patients with COVID-19 and acute (myo)pericarditis: incidence, risk factors, clinical characteristics and outcomes // Emerg. Med. J. 2022. DOI: https://doi.org/10.1136/emermed-2020-210977 Online ahead of print.

39. Gopinathannair R., Merchant F.M., Lakkireddy D.R. et al. COVID-19 and cardiac arrythmias: a global perspective on arrythmias characteristics and management strategies // J. Interv. Card. Electrophysiol. 2020. Vol. 59, N 2. P. 329-336.

40. Duckheim M., Schreieck J. COVID-19 and cardiac arrhythmias // Hamostaseologie. 2021. Vol. 41, N 5. P. 372-378. DOI: https://doi.org/10.1055/a-1581-6881

41. Lazzerini P.E., Boutjdir M., Capecchi P.L. COVID-19, arrythmic risk, and inflammation: mind the gap! // Circulation. 2020. Vol. 142, N 1. P. 7-9.

42. Dherange P., Lang J., Qian P. et al. Arrhythmias and COVID-19: a review // JACC Clin. Electrophysiol. 2020. Vol. 6, N 9. P. 1193-1204.

43. Shi S., Qin M., Shen B. et al. Association of cardiac injury with mortality in hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan, China // JAMA Cardiol. 2020. Vol. 5, N 7. P. 802-810.

44. Матвиенко О.Ю., Корсакова Н.Е., Лернер А.А. и др. Состояние плазменного звена гемостаза у пациентов с коронавирусной инфекцией, вызванной вирусом SARS-CоV-2 // Тромбоз, гемостаз и реология. 2020. № 4. С. 52-56. DOI: https://doi.org/10.25555/THR.2020.4.0945

45. Матвиенко О.Ю., Смирнова О.А., Лернер А.А. и др. Оценка состояния системы гемостаза у пациентов с коронавирусной инфекцией с помощью теста генерации тромбина // Бюллетень медицинской науки. 2021. № 2 (22). С. 95-98. DOI: https://doi.org/10.31684/25418475_2021_2_95

46. Tam C.F., Cheung K.S., Lam S. et al. Impact of coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak on ST-segment-elevation myocardial infarction care in Hong Kong, China // Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. 2020. Vol. 13, N 4. Article ID e006631.

47. Basbus L., Lapidus M.I., Martingano I. et al. Neutrophil to lymphocyte ratio as a prognostic marker in COVID-19 // Medicina (B Aires). 2020. Vol. 80, suppl. 3. P. 31-36.

48. Chopra V., Flanders S.A., O’Malley M. et al. Sixty-day outcomes among patients hospitalized with COVID-19 // Ann. Intern. Med. 2021. Vol. 174, N 4. P. 576-578. DOI: https://doi.org/10.7326/M20-5661

49. Johansson M., Stahlberg M., Runold M. et al. Long-haul post-COVID-19 symptoms presenting as a variant of postural orthostatic Tachycardia syndrome: the Swedish experience // JACC Case Rep. 2021. Vol. 3, N 4. P. 573-580. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaccas.2021.01.009

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Обрезан Андрей Григорьевич
Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета, главный врач группы клиник «СОГАЗ МЕДИЦИНА», Санкт-Петербург, Российская Федерация
Вскрытие
МКК
Медицина сегодня
IX Междисциплинарная международная конференция: "Актуальные вопросы микрохирургии". Памяти Н.О. Миланова.

Приветствуем вас в новом 2023 году, который мы встретили с надеждой и неизменно с планами на будущее! Традиционно в феврале ученики Николая Олеговича Миланова, сотрудники основанной им кафедры в Сеченовском Университете, планируют проведение уже девятой мемориальной...

Тромботические проблемы при цереброваскулярной патологии и коморбидных процессах

Уважаемые коллеги! 10.02.2023 состоится Совместный научно-образовательный симпозиум Национальной Ассоциации по тромбозу и гемостазу и ФГБНУ "Научный центр неврологии" "Тромботические проблемы при цереброваскулярной патологии и коморбидных процессах". Начало регистрации в...

Приглашаем специалистов Сибирского федерального округа 9-10 февраля посетить Школу РОАГ!

Приглашаем специалистов Сибирского федерального округа 9-10 февраля посетить Школу РОАГ! Успешно продолжается образовательная работа общероссийского проекта "Школы РОАГ". Очередная встреча пройдет 9-10 февраля в онлайн-формате и объединит врачей Иркутска, Кемерово, а также...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»