Фактор роста/дифференцировки 15 (GDF 15), терапия лираглутидом и клинические исходы у пациентов с сердечной недостаточностью

Резюме

Цели. Связи между фактором роста/дифференцировки‑15 (GDF‑15), сердечно-сосудистыми исходами и способностью переносить физические нагрузки у пациентов, недавно госпитализированных по поводу сердечной недостаточности (ГСН), с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (СНнФВ), неизвестны. Мы использовали данные исследования FIGHT (Functional Impact of GLP‑1 for Heart Failure Treatment, Функциональное влияние GLP‑1 при лечении сердечной недостаточности), чтобы устранить эти пробелы в имеющейся информации.

Методы и результаты. FIGHT - ​это рандомизированное клиническое исследование влияния лираглутида (по сравнению с плацебо) у 300 пациентов с СНнФВ и недавней ГСН. В моделях многопараметрической регрессии оценивали связи между исходным уровнем GDF‑15 и его изменением (с шагом 1000 пг/мл возрастания по сравнению с исходным уровнем через 30 дней), клиническими результатами (через 180 дней) и снижением способности переносить физическую нагрузку (расстояние в тесте 6-минутной ходьбы ≥45 м). Исходно (n=249) медиана уровня GDF‑15 составляла 3221 пг/мл (межквартильный диапазон - ​1938-5511 пг/мл). Среди участников, относившихся к самому высокому терцилю исходного уровня GDF‑15, было больше мужчин, и у них было больше сопутствующих заболеваний. После коррекции рост уровня GDF‑15 за 30 дней был связан с повышенным риском смерти или ГСН [отношение рисков 1,35; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,11-1,64]. Кроме того, более высокий исходный уровень GDF‑15 (с шагом 1000 пг/мл, до 6000 пг/мл) и возрастание уровня GDF‑15 за 30 дней были связаны с уменьшением дистанции 6-минутной ходьбы [отношение шансов (ОШ) 1,26; 95% ДИ 1,02-1,55 и ОШ 1,37; 95% ДИ 1,12-1,69 соответственно]. У пациентов, рандомизированных в группу лираглутида, уровни GDF‑15 оставались стабильными.

Заключение. Рост уровня GDF‑15 на протяжении 30 дней у пациентов с СНнФВ был независимо связан с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений и снижением способности переносить физическую нагрузку. Эти результаты поддерживают значимость изменения уровня GDF‑15 со временем при оценке риска прогрессирования СН.

Ключевые слова:GDF 15; сердечная недостаточность; лираглутид; агонист рецепторов GLP-1

* © Коллектив авторов, 2021. ESC Heart Failure публикуется John Wiley & Sons Ltd от имени Европейского общества кардиологии. Данная статья находится в открытом доступе в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs, допускающими использование и распространение информации на любом носителе при условии надлежащего цитирования оригинальной работы, ее некоммерческого использования и отсутствия каких-либо изменений или адаптаций. Впервые опубликована ESC Heart Failure. 2021; 8: 2608-2616. DOI: https://www.doi.org/10.1002/ehf2.13348

Sharma A., Greene S., Muthiah V., Fudim M., Ambrosy A.P., Sun J.-L., McNulty S.E., Hernandez A.F., Borlaug B.A., Velazquez E.J., Mentz R.J., DeVore A.D., Alhanti B., Margulies K., Felker G.M. Growth differentiation factor‑15, treatment with liraglutide, and clinical outcomes among patients with heart failure. ESC Heart Failure. 2021; 8: 2608-16.

DOI: https://www.doi.org/10.1002/ehf2.13348

У пациентов, недавно госпитализированных в связи с сердечной недостаточностью (ГСН), с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (СНнФВ), высок риск повторной госпитализации и смерти [1-3]. В частности, к клиническим приоритетам можно отнести способы, позволяющие выявить прогрессирование заболевания и повышенный риск неблагоприятных исходов в этой группе пациентов.

Фактор роста/дифференцировки‑15 (GDF‑15) относится к семейству трансформирующего фактора роста β и секретируется различными группами клеток, в том числе адипоцитами и миоцитами в ответ на окислительный стресс, механическое напряжение и ишемию [4]. Данных по прогностической роли однократного измерения уровня GDF‑15 или его изменения у пациентов с СНнФВ и недавней ГСН мало. Кроме того, в предшествовавших исследованиях получены противоречивые данные по связи между GDF‑15 и способностью переносить физические нагрузки при хронической стабильной СНнФВ [5, 6]. Связь GDF‑15 со способностью переносить физические нагрузки и клиническими исходами не изучалась в популяции высокого риска с СНнФВ и ухудшающейся сердечной недостаточностью (СН).

Недавно полученные данные говорят о том, что GDF‑15 может взаимодействовать с сигнальным путем глюкагоноподобного пептида‑1 (GLP‑1) [7, 8]. Агонисты рецепторов GLP‑1 снижают риск неблагоприятных сердечно-сосудистых (СС) исходов у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и безопасны для пациентов с СН [9, 10]. В настоящее время стало возможно определить, влияет ли прямое терапевтическое воздействие на этот путь на уровни GDF‑15 и риск СН [11-15]. Чтобы ответить на эти вопросы, мы использовали данные исследования FIGHT (Functional Impact of GLP‑1 for Heart Failure Treatment, Функциональное влияние GLP‑1 при лечении сердечной недостаточности) [16], чтобы определить: (i) связан ли GDF‑15 с повышенным риском СС-осложнений в дальнейшем; (ii) связан ли GDF‑15 со снижением способности переносить физическую нагрузку, изменениями показателей эхокардиографии (ЭхоКГ) и изменениями в симптомах СН; (iii) влияет ли лираглутид, агонист рецепторов GLP‑1, на уровни GDF‑15 в крови у пациентов с СНнФВ и недавней госпитализацией в связи с СН.

Методы

Результаты исследования FIGHT были опубликованы ранее [16]. Оно представляло собой двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование для оценки эффективности, безопасности и переносимости лираглутида (по сравнению с плацебо) у 300 пациентов с СНнФВ и недавней ГСН (в предшествующие 2 нед). Первичной конечной точкой был составной общий ранговый показатель времени до смерти, времени до повторной госпитализации в связи с СН и изменений в концентрации N-терминального мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP) через 180 дней по сравнению с исходной концентрацией.

Оценка биомаркеров

Образцы крови брали в исходный момент, через 30, 90 и 180 дней. Образцы брали из периферической вены в содержащие ЭДТА пробирки, сразу же центрифугировали и хранили при -70 °C до анализа. Концентрации GDF‑15 в образцах измеряли в центральной лаборатории, используя иммуноферментный сэндвич-анализ с моноклональными антителами (набор Elecsys GDF‑15, Roche Diagnostics, Индианаполис, Индиана) [17].

Конечные точки исследования

Это апостериорный гипотезообразующий анализ данных исследования FIGHT. Первичной конечной точкой, представляющей интерес для данного анализа, была смерть или госпитализация в связи с СН в течение 180 дней. Вторичные конечные точки включали снижение толерантности к физической нагрузке, что определялось как сокращение дистанции 6-минутной ходьбы (6МДХ) ≥45 м; улучшение качества жизни по оценке самого пациента, что определялось как улучшение показателя по опроснику для оценки кардиомиопатии, разработанному в Канзас-Сити (KCCQ) ≥5 баллов, и ухудшение функции левого желудочка (ЛЖ), что определялось либо как снижение фракции выброса (ФВ) ЛЖ на 5%, либо как увеличение объема ЛЖ на 5%. Изменения во вторичных конечных точках оценивали, сравнивая исходный момент и временную точку 180 дней.

Статистический анализ

Связи между терцилем по уровню GDF‑15 и исходными характеристиками описаны в табл. 1. Категориальные переменные приводились как количество (проценты), и различия между двумя группами оценивали с помощью критерия Пирсона χ2 или точного критерия Фишера. Непрерывные переменные приводились в виде медианы, 25-го и 75-го процентилей, и различия между тремя группами оценивали с помощью критерия Краскела-Уоллиса. Моделирование проводили посредством анализа завершенных случаев. Исходно имелось 249 пациентов с измерениями GDF‑15. Субпопуляция для оценки биомаркеров по демографическим характеристикам была сходна с общей популяцией клинического исследования. Для представляющих интерес клинических исходов использовали модель пропорциональных рисков Кокса (была проведена оценка допущения пропорциональности риска и показано, что это так). Посредством логистической регрессии оценивали связь между исходным уровнем GDF‑15 и его изменением (от исходного момента до временной точки 30 дней) и снижением KCCQ ≥5 баллов, снижением 6МДХ ≥45 м и ухудшением функции ЛЖ (определялось либо как снижение ФВ ЛЖ на 5%, либо как увеличение объема ЛЖ на 5%).

Таблица 1. Исходные демографические характеристики по терцилям уровня фактора роста/дифференцировки‑15

Примечание. АПФ - ​ангиотензин-превращающий фермент; БРА - ​блокатор рецепторов ангиотензина; ХОБЛ - ​хроническая обструктивная болезнь легких; рСКФ - ​расчетная скорость клубочковой фильтрации; hs-TnT - ​тропонин T, определенный высокочувствительным методом; NT-proBNP - ​N-терминальный мозговой натрийуретический пропептид; NYHA - ​Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация.

Модели регрессии были скорректированы на возраст, пол, наличие сахарного диабета, ФВ ЛЖ, расчетную скорость клубочковой фильтрации, концентрации NTproBNP и тропонина, наличие в прошлом инфаркта миокарда, индекс массы тела и наличие фибрилляции предсердий (при этом исходный уровень GDF‑15 добавляли к моделям при оценке связи между изменениями уровня GDF‑15 и исходами). Все непрерывные переменные проверяли на наличие линейности и проводили логарифмическое преобразование или двухэтапный линейный сплайн ряда переменных, которые не соответствовали этому допущению.

Эффект взаимодействия GDF‑15 и рандомизированной терапии показывал, влиял ли GDF‑15 на связь между рандомизированной терапией и исходами. Кроме того, мы оценили расширенную модель, включавшую все переменные, как было указано ранее, и добавили наличие инфаркта миокарда в анамнезе, индекс массы тела и фибрилляции предсердий в анамнезе. Данные анализировали посредством программного обеспечения SAS версии 9.4 (SAS, Кэри, Северная Каролина). Статистическая значимость определялась как значение p≤0,05.

Результаты

Исходные демографические характеристики

Среди 300 пациентов, включенных в исследование FIGHT, у 249 (83%) имелись данные по исходной концентрации GDF‑15. Медиана исходной концентрации GDF‑15 составляла 3221 пг/мл (межквартильный диапазон - ​1938-5511 пг/мл). Пациенты, относившиеся к самому высокому терцилю исходной концентрации GDF‑15, чаще были более пожилыми и мужского пола, у них были выше концентрации NT-proBNP и тропонина и ниже расчетная скорость клубочковой фильтрации (см. табл. 1).

Связь между исходным уровнем фактора роста/дифференцировки‑15 и исходами

После многопараметрической коррекции более высокий уровень GDF‑15 (с шагом 1000 пг/мл возрастания) не был связан с клиническими исходами через 180 дней, включая смерть или ГСН [скорректированное отношение рисков 1,05; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,00-1,11] (табл. 2). Связь между исходным уровнем GDF‑15 и 6МДХ была нелинейной: более высокий исходный уровень GDF‑15 (с шагом 1000 пг/мл возрастания) был связан со снижением 6МДХ на 45 м [скорректированное отношение шансов (кОШ) 1,26; 95% ДИ 1,02-1,55] до 6000 пг/мл, а более высокие значения GDF‑15 не были связаны с 6МДХ (кОШ 0,92; 95% ДИ 0,80-1,05). Исходный уровень GDF‑15 не был связан со снижением KCCQ (кОШ 1,00; 95% ДИ 0,91-1,08) или ухудшением функции ЛЖ (кОШ 1,07; 95% ДИ 0,95-1,19).

Таблица 2. Связи между исходным уровнем фактора роста/дифференцировки‑15 и его изменениями и клиническими исходами согласно моделям Кокса

Примечание. Здесь и в табл. А1 и А2: расшифровка всех аббревиатур приведена в тексте статьи. Отношение рисков для изменения уровня GDF‑15 на 1000 пг/мл составляет 1; a -скорректировано на исходный уровень GDF‑15, возраст, пол, наличие сахарного диабета, фракцию выброса левого желудочка, расчетную скорость клубочковой фильтрации, концентрации N-терминального мозгового натрийуретического пропептида и тропонина.

Связь между изменениями в уровне фактора роста/дифференцировки-15 через 30 дней и исходами

Возрастание уровня GDF‑15 через 30 дней было связано с повышенным риском смерти или ГСН через 180 дней (с шагом 1000 пг/мл возрастания уровня GDF‑15 больше изменения -500 пг/мл; скорректированное отношение рисков 1,35; 95% ДИ 1,11-1,64; см. табл. 2). Рост уровня GDF‑15 за 30 дней (с шагом 1000 пг/мл увеличения от исходного значения до значения через 30 дней) было связано с повышенным риском снижения 6МДХ более чем на 45 м (кОШ 1,37; 95% ДИ 1,12-1,69). Изменения в уровне GDF‑15 не сопровождались изменениями показателя KCCQ. Результаты, полученные в расширенной модели, коррелировали с этими данными (табл. A1 и A2).

Взаимодействие лираглутида и фактора роста/дифференцировки‑15

Ни исходный уровень GDF‑15, ни изменения через 30 дней не влияли на связь между рандомизацией в группу лираглутида или плацебо и изменениями в показателе KCCQ, 6МДХ, ухудшением функции ЛЖ или клиническими исходами через 180 дней (значения p для всех взаимодействий >0,05). Рандомизация в группу лираглутида по сравнению с плацебо не меняла уровень GDF‑15 в ходе последующего наблюдения, с отсутствием статистически значимых различий между изменениями уровня GDF‑15 от исходного момента до временных точек 30, 90 и 180 дней (p>0,05 для всех временных точек; см. рисунок).

Изменение в уровне фактора роста/дифференцировки‑15 (GDF‑15) со временем по группам рандомизации в исходный момент

Обсуждение

У пациентов с СНнФВ, перенесших недавнюю ГСН, в исследовании FIGHT мы получили следующие основные результаты: (i) повышение уровня GDF‑15 с течением времени было связано с ростом риска в дальнейшем СС-осложнений; (ii) и более высокий исходный уровень GDF‑15, и его рост в течение 30 дней были связаны со снижением способности переносить физическую нагрузку, что оценивалось по 6МДХ; (iii) терапия лираглутидом не влияла на уровень GDF‑15. Эти результаты указывают на то, что краткосрочные изменения уровня GDF‑15 играют роль в выявлении прогрессирования СН у пациентов с СНнФВ и недавней ГСН.

Прогностическая роль GDF‑15 при стабильной СНнФВ была показана в ряде исследований [5, 18-21]. Наши результаты уникальны и распространяются на полученные ранее результаты, поскольку демонстрируют прогностическую ценность краткосрочных изменений в уровне GDF‑15, помимо его исходного значения. Кроме того, прогностическая роль изменений в уровне GDF‑15 у пациентов с СНнФВ и недавней ГСН ранее не описана. Эти результаты поддерживают ранее полученные данные по наличию связи между изменениями уровня GDF‑15 в течение 1 года и СС-исходами, а также значимость траектории изменения уровня GDF‑15, а не только его отдельного измерения [18]. Наши данные не согласуются с данными ранее проводившихся анализов у амбулаторных пациентов с СНнФВ и пациентов с СН и сохраненной фракцией выброса, в которых GDF‑15 и другие новые биомаркеры (ST‑2 и галектин‑3) демонстрировали лишь некоторую связь с изменениями в функциональных показателях [6].

Выявление пациентов с СНнФВ, у которых возможно ухудшение функциональных показателей с течением времени, остается важной с клинической точки зрения задачей, однако найти биомаркер, который может отражать физические возможности пациента, пока сложно [6]. В исследовании HF-ACTION (The Heart Failure: A Controlled Trial Investigating Outcomes of Exercise Training, Сердечная недостаточность: контролируемое исследование по оценке результатов физических упражнений) было показано, что у участников с хронической стабильной СНнФВ более высокий исходный уровень GDF‑15 был связан с более выраженным снижением толерантности к физическим нагрузкам в исходный момент [5].

Сходные результаты были получены в исследовании IRONOUT (Iron Repletion effects on Oxygen UpTake in Heart Failure, Влияние добавок железа на связывание кислорода при сердечной недостаточности) [6]. Настоящие результаты расширяют эти ранее полученные данные, указывая на то, что и исходный уровень GDF‑15, и его изменения за 30 дней связаны с последующим снижением 6МДХ, подчеркивая возможную роль многократных последовательных измерений уровня GDF‑15 для выявления тех, у кого высок риск ухудшения функционального статуса после ГСН. Это согласуется с ранее проведенным анализом, в котором было показано преимущество многократных измерений уровня биомаркера при СН [22]. Кроме того, в идущих сейчас исследованиях оценивается роль основанного на уровне GDF‑15 подбора доз препаратов при СН [23].

Фактор роста/дифференцировки‑15 в настоящее время начинает рассматриваться как возможный эндокринный маркер алиментарного стресса и мишень при похудании, поскольку он потенциально действует через сигнальный путь GLP‑1 [8, 24]. Лираглутид тоже продемонстрировал эффективность в снижении массы тела [25-27]. Насколько нам известно, в данном анализе впервые показано, что на уровень GDF‑15 не влияют агонист рецепторов GLP‑1, валсартан (в сравнении с плацебо) [18] и сакубитрил/валсартан (в сравнении с эналаприлом) [20]. Наши результаты расширяют эти предшествующие результаты и позволяют лучше понять роль GDF‑15 при СНнФВ, указывая на то, что на GDF‑15 не влияет медикаментозная регуляция пути GLP‑1, ренин-ангиотензиновой системы или пути неприлизина.

Ограничения

Наши результаты имеют ограничения, свойственные апостериорным анализам. Исследование FIGHT может не представлять всю популяцию пациентов с СНнФВ. Не у всех участников имелись образцы, а некоторые участники после исходного момента были цензурированы вследствие смерти; поэтому результаты, возможно, нельзя распространять на всех пациентов. Однако использование имеющихся образцов для проведения повторных измерений уровня GDF‑15 в исходный момент и через 30 дней в рамках рандомизированного исследования позволяет провести гипотезообразующую оценку прогностической ценности GDF‑15 и изменений его уровня при терапии лираглутидом. Популяция участников нашего исследования может не давать возможности выявить небольшие, но статистически значимые различия в уровне GDF‑15 между группами лечения. Более короткий период наблюдения в исследовании FIGHT может ограничивать способность к выявлению дальнейших связей между исходным уровнем GDF‑15, клиническими исходами и группами лечения.

Мы не привели данные по применению метформина, поскольку исследование FIGHT включает как пациентов с сахарным диабетом, так и без него. Поэтому на любую коррекцию результатов на основании применения метформина в исходный момент будет влиять показание к назначению препарата, что может привести к выявлению ошибочных связей. Медикаментозная терапия в соответствии с рекомендациями в изучавшейся популяции применялась неоптимально, что может повлиять на уровни биомаркеров - ​однако эти результаты отражают подход к медикаментозной терапии в реальных условиях у пациентов с СНнФВ и ухудшением СН [28].

Заключение

У пациентов с СНнФВ и недавней ГСН изменение уровня GDF‑15 с течением времени было статистически значимо связано с прогрессированием СН, включая СС-осложнения и снижение способности переносить физические нагрузки. Уровни GDF‑15 оставались стабильными у пациентов, рандомизированных в группу лираглутида. Для подтверждения этих результатов понадобятся новые исследования, однако полученные нами данные поддерживают потенциальную роль оценки изменений в уровне GDF‑15 у пациентов с СНнФВ в предсказании риска клинических событий и ухудшения функционального статуса.

Конфликт интересов. Шарма А. сообщает о получении поддержки от Канадского института исследований в области здравоохранения (номер гранта 175095), программы поддержки молодых клинических исследователей 1 Исследовательского фонда Santé Quebec (FRSQ), фонда Альберты "Инновационные решения в области медицины", гранта для молодых исследователей Европейского общества кардиологии, компаний "Рош Диагностикс", "Берингер-Ингельхейм", "Новартис" и "Такеда". Фудим М. сообщает о получении гонорара за консультации от компаний "Аксон Терапиз" (AxonTherapies) и "Даксор" (Daxor). Ментц Р. Дж. сообщил о получении гонораров от компании "Рош". Greene S. получил награду Американского общества сердечной недостаточности/Фонда неотложной медицинской помощи для молодых исследователей острой сердечной недостаточности, учрежденную компанией "Новартис"; получал поддержку исследований от компаний "Амджен", "Бристол-Майерс Сквибб" и "Новартис"; является членом экспертных советов компаний "Амджен" и "Цитокинетикс"; и является консультантом компаний "Амджен" и "Мерк". Других конфликтов интересов не имеется.

Финансирование этого анализа и измерений уровня GDF‑15 обеспечила компания "Рош Диагностикс". Исследование FIGHT финансировалось Национальным институтом заболеваний сердца, легких и крови (National Heart, Lung, and Blood Institute, NHLBI).

Литература/References

1. Benjamin E.J., Muntner P., Alonso A., Bittencourt M.S., Callaway C.W., Carson A.P., Chamberlain A.M., Chang A.R., Cheng S., Das S.R., Delling F.N, Djousse L., Elkind M.S.V., Ferguson J.F., Fornage M., Jordan L.C., Khan S.S., Kissela B.M., Knutson K.L., Kwan T.W., Lackland D.T., Lewis T.T., Lichtman J.H., Longenecker C.T., Loop M.S., Lutsey P.L., Martin S.S., Matsushita K., Moran A.E., Mussolino M.E., O’Flaherty M., Pandey A., Perak A.M., Rosamond W.D., Roth G.A., Sampson U.K.A., Satou G.M., Schroeder E.B., Shah S.H., Spartano N.L., Stokes A., Tirschwell D.L., Tsao C.W., Turakhia M.P., VanWagner L.B., Wilkins J.T., Wong S.S., Virani S.S., American Heart Association Council on and Prevention Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee Epidemiology. Heart disease and stroke statistics - 2019 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2019; 139: e209.

2. Sharma A., Zhao X., Hammill B.G., Hernandez A.F., Fonarow G.C., Felker G.M., Yancy C.W., Heidenreich P.A., Ezekowitz J.A., DeVore A.D. Trends in noncardiovascular comorbidities among patients hospitalized for heart failure: insights from the Get With The Guidelines - Heart Failure registry. Circ Heart Fail. 2018; 11: e004646.

3. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D., Bueno H., Cleland J.G.F., Coats A.J.S., Falk V., González-Juanatey J.R., Harjola V.-P., Jankowska E.A., Jessup M., Linde C., Nihoyannopoulos P., Parissis J.T., Pieske B., Riley J.P., Rosano G.M.C., Ruilope L.M., Ruschitzka F., Rutten F.H., van der Meer P., ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2016; 37, 2129-2200m: 2129-200.

4. Kempf T., Eden M., Strelau J., Naguib M., Willenbockel C., Tongers J., Heineke J., Kotlarz D., Xu J., Molkentin J.D., Niessen H.W., Drexler H., Wollert K.C. The transforming growth factor-β superfamily member growth-differentiation factor- 15 protects the heart from ischemia/reperfusion injury. Circ Res. 2006; 98: 351-60.

5. Sharma A., Stevens S.R., Lucas J., Fiuzat M., Adams K.F., Whellan D.J., Donahue M.P., Kitzman D.W., Piña I.L., Zannad F., Kraus W.E., O’Connor C.M., Felker G.M. Utility of growth differentiation factor-15, a marker of oxidative stress and inflammation, in chronic heart failure: insights from the HF-ACTION study. JACC Hear Fail. 2017; 5: 724-34.

6. Fudim M., Kelly J.P., Jones A.D., AbouEzzeddine O.F., Ambrosy A.P., Greene S.J., Reddy Y.N.V., Anstrom K.J., Alhanti B., Lewis G.D., Hernandez A.F., Felker G.M. Are existing and emerging biomarkers associated with cardiorespiratory fitness in patients with chronic heart failure? Am Heart J. 2020; 220: 97-107.

7. Januzzi J.L., Suchindran S., Hoffmann U., Patel M.R., Ferencik M., Coles A., Tardif J.-C., Ginsburg G.S., Douglas P.S., PROMISE Investigators. Single-molecule hsTnI and short-term risk in stable patients with chest pain. J Am Coll Cardiol. 2019; 73: 251-60.

8. Xiong Y., Walker K., Min X., Hale C., Tran T., Komorowski R., Yang J., Davda J., Nuanmanee N., Kemp D., Wang X. Longacting MIC-1/GDF15 molecules to treat obesity: evidence from mice to monkeys. Sci Transl Med. 2017; 9: 1-12.

9. Kristensen S.L., Rørth R., Jhund P.S., Docherty K.F., Sattar N., Preiss D., Køber L., Petrie M.C., McMurray J.J.V. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7: 776-85.

10. Redouane B., Greene S.J., Fudim M., Vaduganathan M., Ambrosy A.P., Sun J.-L., DeVore A.D., McNulty S.E., Mentz R.J., Hernandez A.F., Felker G.M., Cooper L.B., Borlaug B.A., Velazquez E.J., Margulies K.B., Sharma A. Effects of liraglutide on worsening renal function among patients with heart failure with reduced ejection fraction. Circ Heart Fail. 2020; 13: e006758.

11. Patel S., Alvarez-Guaita A., Melvin A., Rimmington D., Dattilo A., Miedzybrodzka E.L., Cimino I., Maurin A.C., Roberts G.P., Meek C.L., Virtue S., Sparks L.M., Parsons S.A., Redman L.M., Bray G.A., Liou A.P., Woods R.M., Parry S.A., Jeppesen P.B., Kolnes A.J., Harding H.P., Ron D., Vidal-Puig A., Reimann F., Gribble F.M., Hulston C.J., Farooqi I.S., Fafournoux P., Smith S.R., Jensen J., Breen D., Wu Z., Zhang B.B., Coll A.P., Savage D.B., O’Rahilly S. GDF15 provides an endocrine signal of nutritional stress in mice and humans. Cell Metab. 2019; 29: 707-718.e8.

12. Cosentino F., Grant P.J., Aboyans V., Bailey C.J., Ceriello A., Delgado V., Federici M., Filippatos G., Grobbee D.E., Hansen T.B., Huikuri H.V., Johansson I., Jüni P., Lettino M., Marx N., Mellbin L.G., Östgren C.J., Rocca B., Roffi M., Sattar N., Seferović P.M., Sousa-Uva M., Valensi P., Wheeler D.C., ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines on diabetes, prediabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2019; 41: 1-69.

13. Seferović P.M., Coats A.J., Ponikowski P., Filippatos G., Huelsmann M., Jhund P.S., Polovina M.M., Komajda M., Seferović J., Sari I., Cosentino F., Ambrosio G., Metra M., Piepoli M., Chioncel O., Lund L.H., Thum T., De Boer R.A., Mullens W., Lopatin Y., Volterrani M., Hill L., Bauersachs J., Lyon A., Petrie M.C., Anker S., Rosano G.M.C. European Society of Cardiology/Heart Failure Association position paper on the role and safety of new glucose-lowering drugs in patients with heart failure. Eur J Heart Fail. 2019; 4.

14. Sharma A., Cooper L.B., Fiuzat M., Mentz R.J., Ferreira J.P., Butler J., Fitchett D., Moses A.C., O’Connor C., Zannad F. Antihyperglycemic therapies to treat patients with heart failure and diabetes mellitus. JACC: Heart Failure. 2018; 6: 813-22.

15. Sharma A., Pagidipati N.J., Califf R.M., McGuire D.K., Green J.B., Demets D., George J.T., Gerstein H.C., Hobbs T., Holman R.R., Lawson F.C., Leiter L.A., Pfeffer M.A., Reusch J., Riesmeyer J.S., Roe M.T., Rosenberg Y., Temple R., Wiviott S., McMurray J., Granger C. Impact of regulatory guidance on evaluating cardiovascular risk of new glucose-lowering therapies to treat type 2 diabetes mellitus: lessons learned and future directions. Circulation. 2020; 141: 843-62.

16. Margulies K.B., Hernandez A.F., Redfield M.M., Givertz M.M., Oliveira G.H., Cole R., Mann D.L., Whellan D.J., Kiernan M.S., Felker G.M., McNulty S.E., Anstrom K.J., Shah M.R., Braunwald E., Cappola T.P., for the NHLBI Heart Failure Clinical Research Network. Effects of liraglutide on clinical stability among patients with advanced heart failure and reduced ejection fraction: a randomized clinical trial. JAMA - J Am Med Assoc. 2016; 316: 500-8.

17. Wollert K.C., Kempf T., Giannitsis E., Bertsch T., Braun S.L., Maier H., Reim M., Christenson R.H. An automated assay for growth differentiation factor 15. J Appl Lab Med An AACC Publ. 2017; 1: 510-21.

18. Anand I.S., Kempf T., Rector T.S., Tapken H., Allhoff T., Jantzen F., Kuskowski M., Cohn J.N., Drexler H., Wollert K.C. Serial measurement of growth-differentiation factor-15 in heart failure: relation to disease severity and prognosis in the valsartan heart failure trial. Circulation. 2010; 122: 1387-95.

19. Gaggin H.K., Szymonifka J., Bhardwaj A., Belcher A., de Berardinis B., Motiwala S., Wang T.J., Januzzi J.L. Jr. Head-to-head comparison of serial soluble ST2, growth differentiation factor-15, and highly-sensitive troponin T measurements in patients with chronic heart failure. JACC Hear Fail. 2014; 2: 65-72.

20. Bouabdallaoui N., Claggett B., Zile M.R., McMurray J.J.V., O’Meara E., Packer M., Prescott M.F., Swedberg K., Solomon S.D., Rouleau J.L., for the PARADIGM-HF Investigators and Committees. Growth differentiation factor-15 is not modified by sacubitril/valsartan and is an independent marker of risk in patients with heart failure and reduced ejection fraction: the PARADIGM-HF trial. Eur J Heart Fail. 2018; 20: 1701-9.

21. Suthahar N., Meems L.M.G., Ho J.E., Boer R.A. Sex-related differences in contemporary biomarkers for heart failure: a review. Eur J Heart Fail. 2020; 22: 775-88.

22. Israr M.Z., Salzano A., Yazaki Y., Voors A.A., Ouwerkerk W., Anker S.D., Cleland J.G., Dickstein K., Metra M., Samani N.J., Ng L.L., Suzuki T., BIOSTAT-CHF Consortium (see Appendix). Implications of serial measurements of natriuretic peptides in heart failure: insights from BIOSTATCHF. Eur J Heart Fail. 2020; 22: 1486-90.

23. Kimmoun A., Cotter G., Davison B., Takagi K., Addad F., Celutkiene J., Chioncel O., Solal A.C., Diaz R., Damasceno A., Duengen H.D., Filippatos G., Goncalvesova E., Merai I., Metra M., Ponikowski P., Privalov D., Sliwa K., Sani M.U., Voors A.A., Shogenov Z., Mebazaa A. Safety, tolerability and efficacy of rapid optimization, helped by NTproBNP and GDF-15, of Heart Failure therapies (STRONG-HF): rationale and design for a multicentre, randomized, parallel-group study. Eur J Heart Fail. 2019; 21: 1459-67.

24. Frikke-Schmidt H., Hultman K., Galaske J.W., Jørgensen S.B., Myers M.G. Jr, Seeley R.J. GDF15 acts synergistically with liraglutide but is not necessary for the weight loss induced by bariatric surgery in mice. Mol Metab. 2019; 21: 13-21.

25. Gadde K.M., Martin C.K., Berthoud H.R., Heymsfield S.B. Obesity: pathophysiology and management. J Am Coll Cardiol. 2018; 71: 69-84.

26. Pi-Sunyer X., Astrup A., Fujioka K., Greenway F., Halpern A, Krempf M., Lau D.C.W., le Roux C.W., Ortiz R.V., Jensen C.B., Wilding J.P.H., SCALE Obesity and Prediabetes NN 8022-1839 Study Group. A randomized, controlled trial of 3.0 mg of liraglutide in weight management. N Engl J Med. 2015; 373: 11-22.

27. Sharma A., Ambrosy A.P., DeVore A.D., Margulies K.B., McNulty S.E., Mentz R.J., Hernandez A.F., Michael Felker G., Cooper L.B., Lala A., Vader J., Groake J.D., Borlaug B.A., Velazquez E.J. Liraglutide and weight loss among patients with advanced heart failure and a reduced ejection fraction: insights from the FIGHT trial. ESC Hear Fail. 2018; 5: 1035-43.

28. Ferreira J.P., Rossignol P., Machu J.L., Sharma A., Girerd N., Anker S.D., Cleland J.G., Dickstein K., Filippatos G., Hillege H.L., Lang C.C., ter Maaten J.M., Metra M., Ng L., Ponikowski P., Samani N.J., van Veldhuisen D.J., Zwinderman A.H., Voors A., Zannad F. Mineralocorticoid receptor antagonist pattern of use in heart failure with reduced ejection fraction: findings from BIOSTAT-CHF. Eur J Heart Fail. 2017; 19: 1284-93.

Приложение А

Таблица А1. Связь между исходным уровнем фактора роста/дифференцировки-15 и исходами

Таблица А2. Связь между изменениями в уровне фактора роста/дифференцировки-15 и исходами

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Обрезан Андрей Григорьевич
Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета, главный врач группы клиник «СОГАЗ МЕДИЦИНА», Санкт-Петербург, Российская Федерация
Вскрытие
МКК
Медицина сегодня
Съезд хирургов ФМБА России

Съезд хирургов ФМБА России " Высокотехнологичная медицинская помощь: концепция безопасности и единого хирургического пространства " 14-15 октября 2022 года, г. Санкт-Петербург Впервые в истории хирургическая безопасность будет изучена столь подробно! Отныне "S afe surgery "...

Председатель организационного комитета 17-го Национального конгресса терапевтов - министр здравоохранения Российской Федерации - Михаил Альбертович Мурашко

Председатель организационного комитета 17-го Национального конгресса терапевтов - министр здравоохранения Российской Федерации - Михаил Альбертович Мурашко В программе конгресса запланированы более 150 образовательных секций, симпозиумов, клинических разборов, мастер-классов...

Представляем оргкомитет 17-го Национального конгресса терапевтов

Уважаемые коллеги! Представляем оргкомитет 17-го Национального конгресса терапевтов (с международным участием) , который состоится 12-14 октября в МВЦ "Крокус Экспо" (павильон 3, Зал 20, г. Москва). · Президент Российского научного медицинского общества терапевтов,...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»