Фармакокинетическая оценка препаратов Тромбитал и Тромбитал Форте: результаты двух рандомизированных перекрестных исследований биоэквивалентности

Резюме

Цель - ​исследование сравнительной фармакокинетики и установление биоэквивалентности препаратов Тромбитал и Тромбитал Форте лекарственному препарату Кардиомагнил®.

Материал и методы. Были проведены проспективные рандомизированные открытые перекрестные в двух периодах сравнительные исследования в двух группах добровольцев с однократным приемом препарата. В первом исследовании проводили сравнение 2 таблеток препарата Тромбитал [ацетил­салициловая кислота (АСК) 75 мг + магния гидроксид 15,2 мг] с 1 таблеткой препарата Кардиомагнил® (АСК 150 мг + магния гидроксид 30,39 мг); во 2-м - ​1 таблетки препарата Тромбитал Форте (АСК 150 мг + магния гидроксид 30,39 мг) и 1 таблетки препарата Кардиомагнил® (АСК 150 мг + магния гидроксид 30,39 мг). В качестве показателей биоэквивалентности были выбраны геометрические средние AUC, Cmax и Cmax/AUC. Заключение о биоэквивалентности в отношении АСК и салициловой кислоты (СК) принималось, если границы расчетных 90% доверительных интервалов (ДИ) для отношения указанных показателей находился в пределах 80-125%.

Результаты. 90% ДИ для отношения средних геометрических AUC 0-24 препарата Тромбитал к AUC 0-24 препарата Кардиомагнил® для АСК составил 90,42-107,98%, 89,90-110,66% - ​для СК; для отношения Cmax - ​94,97-115,18% и 88,71-105,98% соответственно; для отношения Cmax/AUC 0-24 и Cmax/AUC 0-∞ 96,27-116,37% и 92,24-102,46% соответственно. Во втором исследовании 90% ДИ для отношения средних геометрических AUC 0-24 препарата Тромбитал Форте к AUC 0-24 препарата Кардиомагнил® для АСК составил 89,33-109,74%, для СК - ​88,18-108,01%; для отношения AUC 0-∞ - ​89,33-109,74% и 88,18-108,01% соответственно; для отношения Cmax - ​91,14-110,88% и 96,06-113,08% соответственно; для отношения Cmax/AUC 0-24 и Cmax/AUC 0-∞ - ​90,12-114,38% и 98,90-115,33% соответственно. Полученные интервалы соответствуют установленным пределам эквивалентности для AUC (80,00-125,00%), Cmax (80,00-125,00%) и Cmax/AUC (80,00-125,00%). Случаи нежелательных явлений не различались (p>0,05) между группами.

Заключение. На основании полученных данных в 1-м и во 2-м исследовании был сделан вывод о биоэквивалентности препаратов Тромбитал и Тромбитал Форте препарату Кардиомагнил®. Отмечена хорошая переносимость препаратов во всех группах: серьезных и непредвиденных нежелательных явлений не выявлено.

Ключевые слова:Тромбитал; Тромбитал Форте; Кардиомагнил; тромбоциты; биоэквивалентность

Финансирование. Исследование проведено при спонсорской поддержке АО "ОТИСИФАРМ".

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Джиоева О.Н., Карева Е.Н., Кукес И.В., Соловьева Э.Ю. Фармакокинетическая оценка препаратов Тромбитал и Тромбитал Форте: результаты двух рандомизированных, перекрестных исследований биоэквивалентности // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 10, № 2. С. 28-37. DOI: https://doi.org/10.33029/2309-1908-2022-10-2-28-37

На отечественном рынке присутствует большое количество оригинальных препаратов и значительное количество их воспроизведенных аналогов. В связи с этим лечащий врач в своей практике часто сталкивается со сложностью выбора препарата, зачастую не имея представления о клинических исследованиях, проведенных для дженериков.

Оригинальные препараты довольно дороги, так как при их разработке проводят не только полномасштабные доклинические и клинические, но и в обязательном порядке фармакокинетические исследования. В среднем на создание оригинального препарата - ​от этапа разработки до регистрации - ​уходит от 12 до 15 лет [1]. В начале создания оригинальный препарат защищается патентом, после окончания его срока действия лекарственный препарат на законных основаниях может быть воспроизведен другими компаниями. При этом главное и единственное преимущество дженериков по сравнению с оригинальными препаратами заключается в более низкой стоимости [2, 3].

Исследование сравнительной фармакокинетики необходимо не только для того, чтобы продемонстрировать схожесть между исследуемым препаратом и препаратом сравнения по основным фармакокинетическим показателям, они позволяют перенести данные об эффективности и безопасности. При этом проведение специальных исследований по терапевтической эквивалентности исследуемого и сравниваемого препаратов не требуется.

Не всегда идентичный состав действующих веществ способен обеспечить сходство фармакокинетических характеристик препаратов, а следовательно, и их терапевтическую эквивалентность. На фармакокинетические характеристики могут влиять как различия в лекарственных формах (например, таблетки обычные и покрытые пленочной оболочкой), а также композиция вспомогательных веществ. В конечном итоге это может определять различный фармакокинетический профиль на первый взгляд одинаковых препаратов, например стабильность, растворимость и адсорбцию активной субстанции [4]. В связи с этим подбор состава вспомогательных веществ имеет такое же важное значение, как и использование качественной субстанции действующих веществ, а готовая лекарственная форма должна проходить специализированные тесты для уточнения показателей биоэквивалентности и оценки отдельных фармакокинетических свойств в рамках доклинических испытаний лекарственных средств.

Несмотря на практически вековой опыт применения ацетилсалициловая кислота (АСК) остается наиболее часто применяемым лекарственным средством. С конца 1890-х годов АСК использовалась для лечения различных воспалительных состояний [5]. Возможность ее применения в качестве антитромбоцитарного препарата, была сформулирована Дж. Вейном в 1971 г., а первые сообщения о клиническом подтверждении этой гипотезы были опубликованы в 1970-х годах [6].

В 1994 г. был опубликован метаанализ, подготовленный международной группой ученых, известной как Antithrombotic Trialists’ Collaboration, оценивший результаты 145 рандомизированных клинических исследований (РКИ). Этот анализ убедительно показал, что АСК достоверно снижает риск рецидивов сердечно-сосудистых осложнений у лиц, перенесших инфаркт миокарда и ишемический инсульт, а также страдающих другой сердечно-сосудистой патологией (стенокардия, мерцательная аритмия, хирургические сосудистые заболевания и др.) [7]. Позднее подобный метаанализ был выполнен повторно и объединил результаты уже 287 РКИ с участием 135 тыс. пациентов [8].

АСК быстро и полностью абсорбируется и распределяется в жидкой среде организма. После перорального приема АСК быстро метаболизируется и выделяется в виде салициловой кислоты (СК). Ввиду быстрого преобразования в СК концентрация АСК в плазме и моче быстро снижается, в то время как концентрация СК повышается, что делает оценку СК хорошим параметром для оценки биодоступности АСК [9]. Многие факторы, такие как лекарственная форма, скорость опорожнения желудка, объем крови, одновременный прием других препаратов, доза, физическая нагрузка и pH содержимого желудка, ​влияют на скорость и степень всасывания препарата [10, 11].

В настоящее время на российском рынке присутствуют несколько форм выпуска АСК - ​кишечнорастворимая и буферная формы, ​представленные как оригинальными, так и дженерическими препаратами. Буферная форма АСК, содержащая магния гидроксид, создает буферную среду, локально изменяя рН желудочного содержимого, что уменьшает повреждающее действие АСК на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта [12]. Несмотря на большое количество дженериков результаты их исследований в свободном доступе отсутствуют, таким образом, врач не имеет понятия, насколько тот или иной воспроизведенный препарат идентичен по фармакокинетическим свойствам оригинальному.

Цель исследования -сопоставить параметры фармакокинетики и установить биоэквивалентность препаратов, содержащих в качестве действующих веществ комбинацию АСК и магния гидроксида, а именно Тромбитала, таблеток, покрытых пленочной оболочкой (75 мг + 15,2 мг), и Тромбитала Форте, таблеток, покрытых пленочной оболочкой (т. п. п.о.) (150 мг + 30,39 мг) лекарственному препарату Кардиомагнил®, т. п. п.о. (150 мг + 30,39 мг).

Материал и методы

Тест сравнительной кинетики. До проведения исследования биоэквивалентности был проведен тест сравнительной кинетики растворения (ТСКР) 3 исследуемых препаратов в трех различных средах со значениями pH 1,2; 4,5 и 6,8 с расчетом коэффициента подобия. В случае вхождения показателя в установленные пределы критерия приемлемости (от 50 до 100) препараты считались эквивалентными по данному показателю, что давало основание переходить к клиническим испытаниям.

Клинические исследования. Исследования относились к III фазе, были выполнены по сходному дизайну (исследование сравнительной фармакокинетики и установление биоэквивалентности препаратов Тромбитал и Тромбитал Форте лекарственному препарату Кардиомагнил®), являлись проспективными рандомизированными открытыми перекрестными в двух периодах сравнительными, проводились в двух группах здоровых добровольцев с однократным приемом препарата натощак. Протокол исследований одобрен советом по этике Минздрава России (заседание Совета по этике Минздрава России № 109 от 08.09.2015), разрешение РКИ № 113 от 15.02.2016 и № 111 от 15.02.2016.

Популяция исследования. Расчет необходимой численности проведен в обоих исследованиях для уровня значимости 0,05 и мощности исследования 80%. Таким образом, количество рандомизированных пациентов в исследовании должно было составить 28 добровольцев.

Процедуры исследования. Рандомизация. Прием препарата. Забор крови. Графическая схема исследований представлена на рис. 1 и 2.

Рис. 1. Исследование сравнительной фармакокинетики и установление биоэквивалентности препаратов Тромбитал лекарственному препарату Кардиомагнил®

Рис. 2. Исследование сравнительной фармакокинетики и установление биоэквивалентности препаратов Тромбитал Форте лекарственному препарату Кардиомагнил®

Распределение добровольцев по группе осуществлялось методом создания рандомизационного списка для 28 добровольцев, распределенного по группам в соотношении 1:1, с помощью генератора случайных чисел при помощи валидированной программы.

В 1-м исследовании добровольцы принимали по 2 таблетки исследуемого препарата Тромбитал, 75 мг + 15,2 мг, производства ОАО "Фармстандарт-Лексредства" (Россия), во 2-м - ​по 1 таблетке Тромбитал Форте, 150 мг + 30,39 мг, производства ОАО "Фармстандарт-Лексредства" (Россия). В качестве препарата сравнения в обоих исследованиях использовался препарат Кардиомагнил®, 150 мг + 30,39 мг, производства "Такеда ГмбХ".

Отбор образцов крови. Общий объем крови для фармакокинетического исследования, собираемый у одного добровольца на I и II этапе, составил 120 мл. Объем каждого образца крови составил 4 мл; было собрано по 15 образцов крови на I и II этапе в промежутке 0-24 ч.

Для количественного определения АСК и СК в плазме крови использовался предварительно валидированный аналитический метод высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии.

Анализ фармакокинетических параметров. Выбранные для клинических исследований параметры фармакокинетики, безопасности и биоэквивалентности соответствовали методическим указаниям Минздравсоцразвития России и ФГБУ НЦЭСМП по изучению биоэквивалентности, представленным в Руководстве по экспертизе лекарственных средств [15]; они соответствуют общепринятым принципам оценки безопасности и биоэквивалентности лекарственных средств. После получения информации о содержании АСК и ее основного метаболита - ​СК - ​в плазме крови добровольцев в дискретные интервалы времени были рассчитаны следующие параметры, необходимые для оценки биоэквивалентности:

· максимальная концентрация (Cmax);

· время достижения максимальной концентрации (Tmax);

· площадь под кривой "концентрация действующего вещества - ​время" в интервале времени от 0 до момента отбора последней пробы биоматериала (AUC 0-24);

· площадь под кривой произведения времени на концентрацию лекарственного вещества в интервал времени от 0 до момента отбора последней пробы (AUMC 0-24), AUC 0-∞;

· общий клиренс (CI);

· среднее время пребывания в организме молекулы лекарственного препарата (MRT);

· стационарный объем распределения лекарственного вещества (Vd);

· константа скорости элиминации (Kel);

· период полувыведения (T1/2);

· соотношение Cmax/AUC 0-24, Cmax/AUC 0-∞.

Первичные параметры фармакокинетики - ​AUC для каждого исследуемого вещества от момента приема. В качестве вторичных параметров использовали Cmax АСК и СК, Tmax, T1/2, а также показатели относительной биодоступности [AUC 0-24(T)/AUC 0-24(R)], относительной скорости всасывания (Cmax/AUC 0-24).

Согласно правилам, статистическая проверка био­эквивалентности состояла в статистическом сравнении гео­метрических средних параметров, выбранных в качестве показателей биоэквивалентности (AUC, Cmax и Cmax/AUC).

Заключение о биоэквивалентности в отношении АСК и СК принималось, если границы расчетных 90% ДИ для отношения средних геометрических значений AUC 0-24, Cmax и Cmax/AUC 0-24 находились в пределах 80-125%.

Для определения концентрации АСК и СК в плазме крови использовали предварительно валидированный аналитический метод высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии.

Оценка безопасности. Параметры безопасности исследуемого препарата определяли по частоте возникновения нежелательных явлений (НЯ), изменению жизненно важных показателей (артериальное давление, частота сердечных сокращений, частота дыхательных движений, температура тела), изменению показателей лабораторных анализов относительно исходного уровня, изменения ЭКГ относительно исходного уровня.

Статистический анализ выполняли с применением языка программирования для статистической обработки данных, пакета статистических программ Statistica v.10 (StatSoft, USA). Выбор метода статистического анализа определялся типом исходных данных и видом распределения. Поскольку в исследовании участвовали менее 30 добровольцев в каждой группе (1-я и 2-я), то при сравнении данных между группами использовали только непараметрические тесты. Для оценки динамики в общей группе добровольцев использовались параметрические и непараметрические критерии. Проверка интервальных данных на нормальность проводилась с помощью критерия Шапиро-Уилка. Для нормального распределения использовался парный двусторонний t-критерий Стьюдента; для парных сравнений двух выборок, представленных количественным и качественным порядковым признаком, использовался непараметрический парный двусторонний Т-критерий Вилкоксона.

Уровень значимости был выбран равным 0,05 (5%), мощность критерия 0,8 (80%).

Результаты

ТСКР. Проведенный анализ кинетики растворения препаратов Тромбитал и Кардиомагнил® при трех различных значениях pH (pH 1,2; 4,5 и 6,8) показал их эквивалентность со значением коэффициента подобия 50,79; 64,37 и 57,45 соответственно (критерий приемлемости от 50 до 100) [16]. В отношении Тромбитала форте коэффициент подобия составил 69,18; 72,83 и 58,66 соответственно, что также подтверждало эквивалентность кинетики растворения с референтным препаратом (рис. 3) [17].

Рис. 3. Профиль растворения препаратов Тромбитал, Тромбитал Форте и Кардиомагнил® в ацетатном буферном растворе: А - ​pH 4,5; Б - ​pH 6,8.

В 1-е исследование биоэквивалентности в соответствии с протоколом были включены 33 здоровых добровольца от 18 до 44 лет, из них были рандомизированы 29 человек: 28 из основной группы и один дублер. Добровольцы были рандомизированы в 2 группы в соотношении 1:1 с различной последовательностью приема исследуемого препарата и препарата сравнения. 29 включенных добровольцев получили по 2 таблетки исследуемого препарата Тромбитал, 75 мг + 15,2 мг; 28 добровольцев получили по 1 таблетке препарата сравнения - ​Кардиомагнил®, 150 мг + 30,39 мг. Один доброволец досрочно завершил исследование и был заменен дублером. Таким образом, в анализ безопасности вошли данные 29 добровольцев, в анализ фармакокинетики и биоэквивалентности - ​данные 28 добровольцев.

Во 2-е исследование были включены 32 здоровых добровольца, из них рандомизированы в соотношении 1:1 и допущены к приему препарата 28 добровольцев от 18 до 36 лет. 28 добровольцев получили по 1 таблетке препарата Тромбитал Форте, 150 мг + 30,39 мг; 28 добровольцев получили по 1 таблетке препарата сравнения - ​Кардиомагнил®, 150 мг + 30,39 мг.

Учитывая, что длительность наблюдения для активного вещества и его метаболита (АСК и СК) была достаточной, т. е. AUC 0-24 >80% AUC 0-∞ были выбраны следующие показатели: AUC 0-24, AUC 0-∞, Cmax, Cmax/AUC 0-24, Cmax/AUC 0-∞.

Полученные фармакокинетические параметры для АСК и СК препаратов Тромбитал, Тромбитал Форте и Кардиомагнил® приведены в табл. 1-4.

Таблица 1. Сравнение фармакокинетики ацетилсалициловой кислоты при приеме 2 таблеток препарата Тромбитал и 1 таблетки препарата Кардиомагнил®

Примечание. Здесь и в табл. 2-4: т.п.п.о. - таблетки, покрытые пленочной оболочкой; 1 - ​парный двусторонний t-критерий Стьюдента; 2 - ​непараметрический парный двусторонний Т-критерий Вилкоксона; GEOM MEAN - ​геометрическое среднее; SD - ​стандартное отклонение.

Таблица 2. Сравнение фармакокинетики салициловой кислоты при приеме 2 таблеток препарата Тромбитал и 1 таблетки препарата Кардиомагнил®

Таблица 3. Сравнение фармакокинетики ацетилсалициловой кислоты при приеме 1 таблетки препарата Тромбитал Форте и 1 таблетки препарата Кардиомагнил®

Таблица 4. Сравнение фармакокинетики салициловой кислоты при приеме одной таблетки препарата Тромбитал Форте и одной таблетки препарата Кардиомагнил®

90% ДИ для отношения средних геометрических AUC 0-24 препарата Тромбитал к AUC 0-24 препарата Кардиомагнил® для АСК составил 90,42-107,98%, для основного метаболита (СК) - ​89,90-110,66%; AUC 0-∞ препарата Тромбитал к AUC 0-∞ препарата Кардиомагнил® составили 90,42-107,98% и 89,90-110,66% для АСК и СК, соответственно. Для отношения Cmax препарата Тромбитал к Cmax препарата Кардиомагнил® 90% ДИ составил 94,97-115,18% для АСК и 88,71-105,98% для СК. Для АСК 90% ДИ для отношения Cmax/AUC 0-24 и Cmax/AUC 0-∞ составил 96,27-116,37%, для СК - ​92,24-102,46%. Полученные интервалы соответствуют установленным пределам эквивалентности для AUC (80,00-125,00%), Cmax (80,00-125,00%) и Cmax/AUC (80,00-125,00%).

90% ДИ для отношения средних геометрических AUC 0-24 препарата Тромбитал Форте к AUC 0-24 препарата Кардиомагнил® для АСК составил 89,33-109,74%, для СК - ​88,18-108,01%; 90% ДИ для отношения AUC 0-∞ препа­рата Тромбитал Форте к AUC 0-∞ препарата Кардиомагнил® составили 89,33-109,74% и 88,18-108,01% для АСК и СК, соответственно. Для отношения Cmax препарата Тромбитал Форте к Cmax препарата Кардиомагнил® 90% ДИ составил 91,14-110,88% для АСК и 96,06-113,08% для СК. Для АСК 90% ДИ для отношения Cmax/AUC 0-24 и Cmax/AUC 0-∞ составил 90,12-114,38%, для СК - ​98,90-115,33%. Полученные интервалы соответствуют установленным пределам эквивалентности для AUC (80,00-125,00%), Cmax (80,00-125,00%) и Cmax/AUC (80,00-125,00%).

Оценка безопасности. Оба препарата в обоих исследованиях продемонстрировали удовлетворительный профиль безопасности. За время исследования не зарегистрировано ни одного летального исхода и ни одного случая серьезного НЯ. В 1-м исследовании был зарегистрирован лишь 1 случай досрочного вывода из исследования добровольца, после приема препарата Кардиомагнил® в связи с появлением НЯ (однократная рвота). В целом спектр нежелательных явлений (снижение уровня холестерина, тошнота, однократная рвота) не имел значительных отличий от характеристик безопасности препаратов АСК, согласно данным литературы. При сравнении частоты регистрации отдельных НЯ у добровольцев не выявлено достоверных различий (p>0,05) после приема исследуемых препаратов и препарата сравнения.

Обсуждение

АСК - ​препарат с антитромбоцитарной активностью, доказанной многочисленными рандомизированными плацебо-контролируемыми исследованиями, применяемый для вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. С целью уменьшения ульцерогенного действия в настоящее время активно применяются буферные формы АСК, представляющие собой комбинацию ее малых доз с невсасываемым антацидом (гидроксид магния, гидроксид алюминия) [14].

Генерический лекарственный препарат считается биоэквивалентным референтному, если 90% ДИ для отношения средних геометрических значений AUC и Cmax находится в пределах 80-125%. В соответствии с нормативными и научными требованиями при сравнении воспроизведенного лекарственного препарата и референтного лекарственного препарата рекомендуется перекрестный дизайн с приемом однократной дозы [18].

Прием 150 мг АСК позволил при минимальном риске для участников исследования обеспечить точное и достоверное определение в плазме крови добровольцев концентрации АСК и ее основного метаболита СК, не обладающего антиагрегантной активностью, однако необходимого для оценки полного фармакокинетического профиля препарата. Поскольку АСК быстро превращается в СК путем гидролиза и метаболизма первого прохождения в печени, максимальные концентрации АСК в плазме чрезвычайно чувствительны к незначительным изменениям растворения и дезинтеграции твердой лекарственной формы. Напротив, концентрации СК в плазме предсказуемы и относительно стабильны по сравнению с СК, что делает СК лучшим аналитом для сравнительных оценок биоэквивалентности.

Фармакокинетические параметры для воспроизведенного и референтного лекарственного препарата в 1-м и во 2-м исследованиях практически совпадали, с 90% ДИ для средних геометрических фармакокинетических параметров AUC 0-24, AUC 0-∞, Cmax, Cmax/AUC 0-24, Cmax/AUC 0-∞ АСК и СК, находящихся в пределах 80,00-125,00%. Различия по другим определяемым параметрам, представленным в табл. 1-4, также не имели статистического значения.

Достоверных различий в частоте регистрации НЯ и в 1-м, и во 2-м исследовании между препаратами не было, на основании чего сделан вывод о сопоставимой безопасности обоих препаратов.

Ограничения. Настоящее исследование проводилось на здоровых добровольцах, у которых не было показаний к назначению АСК. Это соответствует методическим указаниям Минздравсоцразвития России и ФГБУ "НЦЭСМП" по изучению биоэквивалентности, чтобы обеспечить чисто фармакологические сравнения без риска взаимодействия или влияния основных клинических состояний.

Заключение

Применение однократных доз 2 таблеток Тромбитала в 1-м исследовании и 1 таблетки Тромбитала Форте во 2-м фармакокинетически эквивалентно препарату Кардиомагнил® по параметрам AUC 0-24, Cmax и Cmax/AUC 0-24. Таким образом, рассчитанные 90% ДИ не выходят за установленные границы согласно Методическим указаниям Минздравсоцразвития (2008) и Руководству по экспертизе лекарственных средств [15], на основании чего можно заключить, что препараты Тромбитал и Тромбитал Форте биоэквивалентны препарату Кардиомагнил®. Отмечалась хорошая переносимость препаратов без каких-либо значимых различий между группами.

Литература

1. Institute of Medicine (US) Committee on Conflict of Interest in Medical Research, Education, and Practice; Lo B, Field MJ, editors. Conflict of Interest in Medical Research, Education, and Practice. Washington (DC): National Academies Press (US); 2009. E, The Pathway from Idea to Regulatory Approval: Examples for Drug Development. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22930/

2. Рудык Ю.С. К вопросу о терапевтической эквивалентности лекарственных средств // Рационал. фармакотер. 2007. № 2. C. 11-16.

3. Desai R.J., Sarpatwari A., Dejene S., Khan N.F., Lii J., Rogers J.R., Dutcher S.K., Raofi S., Bohn J., Connolly J.G., Fischer M.A., Kesselheim A.S., Gagne J.J. Comparative effectiveness of generic and brand-name medication use: A database study of US health insurance claims // PLoS Med. 2019. Vol. 16, N 3. P. e1002763. DOI: https://www.doi.org/10.1371/journal.pmed.1002763. PMID: 30865626; PMCID: PMC6415809.

4. Versantvoort C.H., Maliepaard M., Lekkerkerker F. Generics: what is the role of registration authorities // Neth J Med. 2008. Vol. 66, N 2. P. 62-66.

5. Bamigbola E., Attama A.A., Arute J.E. et al. Comparative bioequivalence assessment of Aspirin tablets marketed in Nigeria // International Journal of Health Research. 2009. Vol. 2, N 4. P. 375-379.

6. Рафальский В.В., Крикова А.В., Багликов А.Н. Особенности клинической фармакологии ацетилсалициловой кислоты как антитромботического препарата // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. Т. 8, № 7. С. 102-107.

7. Antiplatelet Trialists’ Collaboration Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy-I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. // BMJ. 1994. Vol. 308, N 6921. P. 81-106.

8. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // BMJ. 2002. Vol. 324. P. 71-86.

9. Angiolillo D.J., Bhatt D.L., Lanza F., Cryer B., Dong J.F., Jeske W., Zimmerman R.R., von Chong E., Prats J., Deliargyris E.N., Marathi U. Pharmacokinetic/pharmacodynamic assessment of a novel, pharmaceutical lipid-aspirin complex: results of a randomized, crossover, bioequivalence study // J Thromb Thrombolysis. 2019. Vol. 48, N 4. P. 554-562. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s11239-019-01933-7. PMID: 31420787; PMCID: PMC6800884.

10. Awtry A.E., Loscalzo J. Aspirin // Circulation. 2000. Vol. 101. P. 1206-1218.

11. Nayak R.K., Smyth R.D., Polk A., Herczeg T., Carter V. Effects of antacid on aspirin dissolution and bioavailability // J. Pharmacokinet. Biopharm. 1977. Vol. 5. N 12. P. 597-614.

12. Потупчик Т., Веселова О., Эверт Л., Окладникова Е., Анисимова М., Брюханова И. Буферные формы ацетилсалициловой кислоты: эффективность и безопасность // Врач. 2015, № 11. С. 26-30.

13. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том I. Москва : Гриф и К. 2019. 328 с. ISBN 978-8125-1858-5

14. Исследование сравнительной кинетики растворения препарата Тромбитан таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг + 15,2 мг, серия 10715 (ОАО "Фармстандарт-Лексредства", Россия) и препарата Кардиомагнил таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг + 30,39 мг, серия 11124232 (ООО "Такеда Фармасьютикалс", Россия

15. Исследование сравнительной кинетики растворения препарата Тромбитан форте таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг + 30,39 мг, серия 10715 (ОАО "Фармстандарт-Лексредства", Россия) и препарата Кардиомагнил таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг + 30,39 мг, серия 11082106 (ООО "Такеда Фармасьютикалс", Россия

16. European Medicines Agency. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on the Investigation of Bioequivalence CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1. 20 January 2010.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Обрезан Андрей Григорьевич
Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета, главный врач группы клиник «СОГАЗ МЕДИЦИНА», Санкт-Петербург, Российская Федерация
Вскрытие
МКК
Медицина сегодня
Представляем оргкомитет 17-го Национального конгресса терапевтов

Уважаемые коллеги! Представляем оргкомитет 17-го Национального конгресса терапевтов (с международным участием) , который состоится 12-14 октября в МВЦ "Крокус Экспо" (павильон 3, Зал 20, г. Москва). · Президент Российского научного медицинского общества терапевтов,...

IV Съезд онкологов Московской области

IV Съезд онкологов Московской области 7 октября 2022 года Активное развитие онкологической службы позволяет эффективно решать проблемы, возникающие на всех уровнях оказания помощи пациентам с онкозаболеваниями. Одним из успешных примеров такого взаимодействия является IV...

II Всероссийская конференция с международным участием "Воспаление глаза" 12 ноября 2022 года, Москва

II Всероссийская конференция с международным участием "Воспаление глаза" 12 ноября 2022 года, Москва Воспалительные заболевания глаза - широко распространенная и многогранная проблема, с которой может столкнуться в своей практике любой специалист. Найти оптимальные алгоритмы...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»