Аппарат для микротоковой терапии миокарда при хронической сердечной недостаточности: первое клиническое исследование у человека*

Резюме

Цели. Большинство устройств для амбулаторного лечения сердечной недостаточности (СН) II и III класса используют электрические импульсы. Однако для надлежащей работоспособности миокарда необходим также постоянный градиент электрического потенциала, который может нарушаться при заболеваниях со структурными изменениями сердца. Мы исследовали возможность проведения процедуры и безопасность хронического воздействия микротока на сердце, а также возможное улучшение работоспособности сердца под его действием. Результаты этого исследования должны послужить руководством при разработке 2-группового рандомизированного контролируемого исследования фазы II.

Методы и результаты. В одногрупповом нерандомизированном пилотном исследовании участвовали 10 пациентов (9 мужчин; средний возраст 62±12 лет) и 2 центра; последующее наблюдение продолжалось в течение 6 мес. Все пациенты страдали сердечной недостаточностью (СН) III функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (New York Heart Association; NYHA) и неишемической дилатационной кардиомиопатией, а фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составляла <35%. Для доставки к сердцу постоянного микротока хирургическим путем было имплантировано соответствующее устройство. На исходном уровне, при выписке из стационара и в 6 временных точках во время последующего наблюдения выполняли следующие исследования: эхокардиографическое определение ФВЛЖ и конечно-диастолического/конечно-систолического диаметра левого желудочка; тест 6-минутной ходьбы; оценка ФК СН по NYHA и качества жизни (краткая форма опросника оценки состояния здоровья из 36 пунктов). Проведение воздействия микротока было возможным и безопасным; какие-либо нежелательные явления, связанные с устройством или с лечением, не возникали. На протяжении последующего наблюдения получены данные о быстрой и значимой эффективности (р<0,005) в виде улучшений ФВЛЖ, конечно-диастолического диаметра левого желудочка, а также проходимого за 6 мин расстояния. У 8 пациентов произошло улучшение в виде изменения класса NYHA с III до I (у 7 - уже через 14 дней после операции); у 1 - до II класса; и у 1 - до II/III класса. Также значимо улучшились оценки по опроснику состояния здоровья из 36 пунктов.

Заключение. Проведение хронического воздействия микротоков на сердце является возможным и безопасным, приводит к быстрому и стойкому улучшению функции сердца и практически к нормализации размеров сердца в течение нескольких дней. Настолько же быстро улучшились класс по NYHA и качество жизни.

Ключевые слова:сердечная недостаточность, электрический микроток, электроосмос, градиент электрического потенциала

*© 2021 Коллектив авторов. ESC Heart Failure, опубликовано John Wiley & Sons Ltd по поручению Европейского общества кардиологов. Эта статья находится в открытом доступе в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons с указанием авторства, допускающими использование, распространение и воспроизведение информации на любом носителе, если оригинальная публикация соответствующим образом цитируется и не используется в коммерческих целях.

Kosevic D., Wiedemann D., Vukovic P., Ristic V., Riebandt J., Radak U., Brandes K., Goettel P., Duengen H.-D., Tahirovic E., Kottmann T., Voss H.W., Zdravkovic M., Putnik S., Schmitto J.D., Mueller J., Rame J.E., Peric M. Cardio-microcurrent device for chronic heart failure: first-in-human clinical study. ESC Heart Failure 2021; 8: 962-970.

Введение

Лечение сердечной недостаточности осуществляется поэтапно [1, 2]. Если, несмотря на оптимальное фармакологическое лечение, продолжается снижение сердечной функции, может рассматриваться возможность аппаратного лечения [3, 4]. Однако использование устройств для сердечной ресинхронизирующей терапии (СРТ) или модуляции сократимости миокарда может рассматриваться лишь у небольшого количества пациентов, учитывая ограничения, выявленные в клинических исследованиях (связанные с продолжительностью комплекса QRS) или с принципом действия аппарата (доставка запускающего импульса, и, как следствие, зависимость от регулярного ритма) [1, 2]. Возможность применения механических систем поддержки миокарда при кардиомиопатии рассматривается в случае прогрессирования заболевания до терминальной стадии [5-8].

Пациенты, которым требуется СРТ, характеризуются наличием умеренно выраженных симптомов в виде снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и сердечной недостаточности (СН) II или III функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (New York Heart Association; NYHA). Частота летальных исходов среди пациентов с III ФК по NYHA доходит до 26% на протяжении 20 мес с момента установления диагноза или до 76% в течение 8 лет [9,10]. В возможностях лечения этих пациентов, которые представляют собой целевую популяцию с неудовлетворенной медицинской потребностью, действительно существует огромная брешь. С одной стороны, они не удовлетворяют требованиям к имплантации перечисленных электрических устройств, обеспечивающих непостоянный результат лечения. С другой стороны, с учетом риска возникновения нежелательных явлений (НЯ) при использовании устройств поддержки желудочка симптомы СН у этих пациентов часто не расцениваются как достаточно серьезные для обоснования хирургической имплантации подобной системы [6, 11-16].

В настоящей работе мы описываем результаты 2-центрового исследования фазы I первого применения у человека с имплантацией устройства, доставляющего постоянный, не вызывающий возбуждения субпороговый микроток непосредственно к сердцу, полностью независимо от электрокардиографического статуса. Применение этого вмешательства основывается на предположении о том, что в поддержании достаточной функции миокарда центральную роль играет градиент электрического потенциала. В это исследование были включены амбулаторные пациенты без ишемической болезни сердца с III ФК СН по NYHA, у которых отмечались значимое снижение ФВЛЖ и дистанции 6-минутной ходьбы до 250 м; исследование было спланировано с целью получения информации для последующего рандомизированного контролируемого исследования фазы II.

Методы

Дизайн исследования и контроль его проведения. Исследование (номер в реестре клинических исследований DRKS00015708) было проведено с мая 2019 по апрель 2020 г. В 2 европейских центрах в одногрупповое открытое исследование были включены в общей сложности 10 пациентов. Протокол исследования был одобрен этическими советами организаций (одобрение № 1168/2018; 31/4) и компетентными национальными органами (одобрение № 515-05-00067-18-1; 84/04). Все пациенты подписали письменное информированное согласие.

Первичными конечными точками были возможность проведения процедуры и безопасность по показателям частоты НЯ; вторичными конечными точками были смертность от всех причин, показатели эффективности в виде улучшения функциональных характеристик миокарда - ФВЛЖ, конечно-диастолического диаметра ЛЖ (КДДЛЖ) и конечно-систолического диаметра ЛЖ (КСДЛЖ), регистрируемых по данным количественной эхокардиографии (ЭхоКГ), теста с 6-минутной ходьбой, определения класса по NYHA, а также качество жизни, связанное со здоровьем, определяемое по краткой форме опросника оценки здоровья жизни из 36 пунктов (36-Item Short-Form Health Survey; SF-36).

Основными критериями включения были наличие СН с низкой ФВЛЖ, вызванной неишемической дилатационной кардиомиопатией (класс III по NYHA), ФВЛЖ 35% или менее, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение максимально переносимыми дозами препаратов, не изменявшейся более 30 дней, а также продолжительность СН менее 5 лет.

Основными критериями исключения были перенесенные кардиологические хирургические процедуры, а также наличие любого другого имплантированного электронного устройства.

Каждому пациенту хирургически имплантировали сердечное микротоковое устройство (cardiac microcurrent device, C-MIC; Berlin Heals, Берлин, Германия), способное подавать постоянный, не возбуждающий подпороговый микроток непосредственно к сердцу через катушечный электрод, помещенный в полости правого желудочка (ПЖ) и плоского электрода, установленного интраперикардиально на эпикард ЛЖ. Терапевтический ток у всех пациентов был установлен на одном и том же фиксированном значении. На момент имплантации ни одному из пациентов, включенных в данное исследование, не было установлено какое-либо другое устройство, такое как аппарат для СРТ или имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор. Конструкция данного устройства позволяет использовать его одновременно с имплантируемыми кардиовертерами-дефибрилляторами, искусственными водителями ритма или другими устройствами в случае наличия обоснованного медицинского показания к их применению.

В ходе 6-месячного периода последующего наблюдения требовалось проведение обследований перед выпиской из больницы, на 10-й день после имплантации, а также через 2 и 4 нед и через 2, 4 и 6 мес после имплантации. При каждом визите регистрировали медицинский анамнез за прошедший период времени, включая класс по NYHA и применявшиеся медицинские препараты. Во время каждого визита производили заполнение опросника о качестве жизни, связанного с состоянием здоровья (SF‑36), трансторакальную ЭхоКГ и тест 6-минутной ходьбы, а также проверка имплантата через беспроводное соединение (адаптер системы связи с медицинскими имплантатами; Medical Implant Communication Service Adapter) для проверки надлежащего терапевтического тока, срока службы батареи, а также дополнительных технических параметров для обеспечения надлежащего функционирования устройства. В конце исследования данное устройство деактивировали.

Описание устройства. Устройство C-MIC, которое подает микроток, совместимо с обычным водителем ритма. Электрод в ПЖ не отличается от электродов внутренних дефибрилляторов. Контактный электрод для эпикарда ЛЖ представляет собой тонкий, очень гибкий, плоский электрод с токопроводящим покрытием на одной стороне (рис. 1). Процедура имплантации плоских электродов аналогична процедуре, используемой при установке эпикардиальных электродов аппарата для СРТ в случае неуспеха при доступе через коронарный синус. Устройство можно программировать при помощи внешнего радиомодуля (рис. 2).

Рис. 1. Имплантируемое устройство с левожелудочковым плоским электродом и правожелудочковым катушечным электродом

Рис. 2. Схематическое изображение конфигурации системы

IMD - имплантируемое микротоковое устройство (implantable microcurrent device); ЛЖ - левый желудочек; MICS - система связи с медицинскими имплантатами (Medical Implant Communication Service); ПК - персональный компьютер; ПЖ - правый желудочек; USB -универсальная последовательная шина (universal serial bus).

Процедура имплантации. В положении пациента лежа на спине, под общей анестезией, в левой подключичной области создается подкожный карман для имплантируемого устройства. После обеспечения доступа к подключичной вене под флуороскопическим контролем трансвенозным доступом в ПЖ помещается электрод для него. Мягкий заякоренный кончик этого электрода фиксируют к трабекулам верхушки ПЖ. В четвертом межреберном промежутке слева производят разрез длиной от 5 до 6 см. Осуществляют продольный разрез перикарда и в перикардиальное пространство вводят плоский электрод для ЛЖ, прикладывая его токопроводящую сторону лицевой поверхностью к эпикарду свободной стенки ЛЖ. Затем плоский электрод прикрепляют к перикарду и фиксируют 4 швами, по 1 на каждом углу. Разрез перикарда ушивают простыми швами. После проведения проводника через туннель в карман в подключичной области плоский электрод ЛЖ и электрод ПЖ соединяют с имплантируемым устройством, которое затем помещают в карман и фиксируют в нужном положении. Ушивают разрез, использованный для создания кармана, и разрез на стенке грудной клетки. Устройство активируют через 24 ч после процедуры имплантации.

Последующее наблюдение. Исследователи регистрировали все НЯ, оценка которых проводилась независимым комитетом по мониторингу данных.

На исходном уровне, а также во время каждого последующего визита наблюдения для оценки изменений ФВЛЖ, КДДЛЖ и КСДЛЖ выполняли 2-мерную ЭхоКГ. ФВЛЖ рассчитывали по методу Симпсона.

Во время каждого визита по стандартизованной процедуре пациенты проходили тест 6-минутной ходьбы [17]. Качество жизни оценивали при помощи опросника SF-36.

Статистика. Анализ данных проводили в соответствии с принципом намерения применить вмешательство (intention-to-treat). Первичный статистический анализ провели путем определения описательных статистических параметров. После подтверждения с помощью критерия Шапиро-Уилка нормальности распределения в выборках, при помощи статистического анализа динамических изменений с использованием критериев t для парных выборок проводили сравнение значений на исходном уровне и значений через 14 дней и 6 мес после имплантации. В случае отсутствия нормального распределения в выборках или представления данных в виде шкалы порядка использовали знаковый ранговый критерий Уилкоксона. Статистически значимым считался уровень р<0,05. В ходе проведения коррекции по множественности сравнений для сравнения измеренных значений с исходным уровнем использовали анализ смешанной модели с повторными измерениями. Все статистические анализы были выполнены с помощью пакета статистического программного обеспечения SAS (SAS, Cary, USA, NC).

Результаты

Популяция участников исследования. Демографические характеристики на исходном уровне и оптимизированные лекарственные препараты для лечения СН у 10 пациентов, которым провели имплантацию микротокового аппарата, представлены в табл. 1.

Таблица 1. Демографические характеристики и препараты для лечения сердечной недостаточности на исходном уровне

Примечание. АПФ - ангиотензин-превращающий фермент; БРАИН - блокатор рецепторов ангиотензина, ингибитор неприлизина; SD - стандартное отклонение (standard deviation).

Средняя продолжительность последующего наблюдения за пациентами в этом исследовании составила 6 мес (185±7 дней; диапазон 170-196). Табл. 2 представляет клинические характеристики на исходном уровне и при последующем наблюдении через 14 дней и через 6 мес после имплантации. На протяжении периода последующего наблюдения смертность в популяции участников исследования была нулевой. У 1 пациента после операции при рентгенологическом исследовании было выявлено неправильное расположение плоского электрода (установлен в переднебоковом положении, большая его часть находится над ПЖ), что по закону Ома привело к низкому или по меньшей мере недостаточному потоку тока через миокард ЛЖ, поскольку плоский электрод и электрод для ПЖ были расположены на слишком близком расстоянии через стенку ПЖ.

Первичная конечная точка. Процедура имплантации у всех пациентов прошла без осложнений. Непосредственно после завершения хирургической процедуры у всех пациентов было возможно прекращение искусственной вентиляции легких. Существенный перикардиальный выпот не возник ни у одного из пациентов. Какие-либо НЯ, связанные с аппаратом или лечением микротоком, не возникали.

Поскольку подаваемый ток крайне слаб - аналогичен по силе физиологически возникающим токам в живых биологических системах, НЯ, вызванные этим током, не ожидались и не наблюдались. Пациенты не ощущали этот ток и не могли различить состояния, когда он был выключен или включен. Явления аритмий или стимуляции нервов выявлены не были. Напротив, у 1 пациента с наличием пароксизмальной фибрилляции предсердий на исходном уровне после нескольких недель микротоковой терапии фибрилляция предсердий прекратилась.

Нежелательные явления. Первичная конечная точка исследования достигнута, возможность проведения и безопасность процедуры документально подтверждены у всех пациентов. В общей сложности зарегистрировано 17 НЯ у 9 пациентов. 15 НЯ были расценены как легкие: 13 из них были преходящими и исчезли ко 2-му дню после операции, а оставшиеся 2 НЯ (подъем левого купола диафрагмы и гастроэзофагеальный рефлюкс), возникшие у одного и того же пациента, на момент визита на 4-м месяце не выявлялись. Пациент, которому электрод для ЛЖ был установлен неправильно, перенес 2 серьезных НЯ: прогрессирование СН и необходимость в поддерживающем медикаментозном лечении (левосимендан) в условиях стационара с 50-го по 97-й дни после установки аппарата. Преходящими легкими НЯ были фибрилляция предсердий (у 1 пациента, только после операции), синусовая брадикардия, болевой синдром, кашель, кожное кровоизлияние в месте операционного разреза, незначительный ателектаз легкого, небольшой плевральный выпот, подагра, подкожная эмфизема и ощущение покалывания в пальцах рук.

Вторичная конечная точка продемонстрировала значимую эффективность воздействия во всей когорте по всем определявшимся параметрам, таким как ФВЛЖ, КДДЛЖ/КСДЛЖ ЛЖ, тест 6-минутной ходьбы, ФК по NYHA и общие оценки качества жизни.

Таблица 2. Клинические характеристики на исходном уровне и при последующем наблюдении

Примечание. КДДЛЖ - конечно-диастолический диаметр левого желудочка; КСДЛЖ - конечно-систолический диаметр левого желудочка; ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка; MCS - Индекс психического здоровья (Mental Component Summary); NYHA - Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация; PCS -Индекс физического здоровья (Physical Component Summary); r -диапазон (range); SF-36 - краткая форма опросника оценки состояния здоровья из 36 пунктов. Значения представлены в виде среднего значения ± SD.

Эхокардиографические параметры. ФВЛЖ, КДДЛЖ и КСДЛЖ измеряли при помощи двумерной ЭхоКГ на исходном уровне и во время всех визитов последующего наблюдения (рис. 3А и 3Б). По сравнению со значениями на исходном уровне эти 3 показателя продемонстрировали статистически значимое улучшение во время всех визитов последующего наблюдения. Табл. 2 демонстрирует численные значения (со статистической значимостью) для всех 3 показателей на исходном уровне и во время визитов последующего наблюдения через 2 нед и через 6 мес.

Переносимость физической нагрузки - тест 6-минутной ходьбы. За исключением визита последующего наблюдения на 3-й день, тест 6-минутной ходьбы выполняли во время всех регулярных визитов. Табл. 2 демонстрирует средние значения на исходном уровне и средние расстояния через 14 дней и 6 мес после имплантации, с указанием статистической значимости отличий. По сравнению с расстоянием, измеренным на исходном уровне, все различия дистанций, зарегистрированные на протяжении периода последующего наблюдения, были высоко статистически значимыми (рис. 3В).

Классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. На исходном уровне все пациенты относились к ФК III СН по классификации NYHA. К 6-му месяцу 8 пациентов относились к классу I по NYHA, 1 пациент относился к классу II и 1 пациент - к классу II/III СН (рис. 3Г). По сравнению с классом на исходном уровне улучшения класса по NYHA на момент всех визитов были высокозначимыми. Табл. 2 демонстрирует классы СН по NYHA (с рассчитанным значением р) через 14 дней и через 6 мес после имплантации устройства.

Опросник качества жизни, связанного с состоянием здоровья, краткий опросник для оценки состояния здоровья по 36 пунктам. Результаты оценки связанного с состоянием здоровья качества жизни по опроснику SF-36 продемонстрировали высоко значимое улучшение относительно исходного уровня 2 общих оценок - индекса физического здоровья и индекса психического здоровья во время всех визитов на протяжении всего периода последующего наблюдения. Рис. 3Д и 3Е изображают динамику оценок на протяжении периода проведения исследования. Табл. 2 представляет численные значения на исходном уровне, а также через 2 нед и через 6 мес после имплантации устройства.

Обсуждение

В пилотном исследовании первого применения у человека воздействие постоянного, не вызывающего возбуждения подпорогового электрического микротока непосредственно на сердце у пациентов с умеренно выраженными симптомами (NYHA III) и низкой ФВЛЖ было выполнимой и безопасной процедурой и сопровождалось клинически значимыми результатами, указывающими на эффективность воздействия - такими как улучшение работоспособности сердца, класса по NYHA и качества жизни.

Использование воздействия микротока основывается на представлении о том, что ненарушенный физиологический эндогенный постоянный градиент потенциала (электрического поля) в клетках или органах является необходимым предварительным условием восстановления нарушенной функции; это соображение особенно важно в случае тканей, обладающих собственной электрической активностью, таких как миокард, в случае нарушения их функции [18-22]. Интенсивность микротока в данном конкретном случае была выбрана специально таким образом, чтобы он индуцировал электрическое поле, интенсивность которого соответствует интенсивности, возникающей в физиологических условиях, что, как можно предположить, должно компенсировать нарушенный или отсутствующий градиент потенциалов.

Рис. 3. Изменения средних значений всех изученных показателей в интервале между исходным уровнем и визитом последующего наблюдения через 6 мес (завершение исследования)

По сравнению со значениями на исходном уровне все измеренные показатели продемонстрировали высокозначимые различия, за исключением значений, установленных в момент, непосредственно предшествовавший выписке пациента (А-Е). 6-MWD - тест 6-минутной ходьбы (6 min walk distance); д - дни; КДДЛЖ - конечно-диастолический диаметр левого желудочка; КСДЛЖ - конечно-систолический диаметр левого желудочка; ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка; м - мес; MCS - Индекс психического здоровья (Mental Component Summary); NYHA - Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация; PCS - Индекс физического здоровья (Physical Component Summary); перед выпиской - в момент перед выпиской (pre-discharge); SF-36, краткая форма опросника оценки состояния здоровья из 36 пунктов; н - нед.

В физической и регенеративной терапии все больше, чаще и во все более разнообразных формах используют внешние микротоки [23]. Однако хроническое, длительное применение не пульсирующего постоянного тока для лечения заболевания внутренних органов со значимым его поражением ранее не описывалось.

После 14 дней лечения микротоком средняя ФВЛЖ у пациентов с СН III ФК по NYHA улучшилась на 8 процентных пунктов, а среднее расстояние 6-минутной ходьбы увеличилось приблизительно на 100%. Кроме того, за этот непродолжительный период лечения произошло значимое снижение КДДЛЖ (более чем на 7 мм). Высокозначимое улучшение класса по NYHA и качества жизни, определяемого по опроснику SF-36, также наступало быстро, в раннем периоде после начала терапии. Улучшение функции сердца относительно исходного уровня удерживалось на протяжении 6 месяцев после имплантации. Более того, у 9 из 9 пациентов, у которых этот показатель изучали, удалось выявить уменьшение митральной регургитации (р=0,016). У 1 пациента митральную регургитацию не определяли. У этого единственного пациента с неправильно наложенным плоским электродом какие-либо признаки эффективного воздействия не наблюдались. Мы можем предположить, что это отсутствие улучшения было вызвано недостаточным потоком тока через миокард ЛЖ, а не самим микротоком, и что наблюдавшееся ухудшение соответствует естественному течению сердечной недостаточности.

Учитывая ограничения данного исследования (открытое, одногрупповое, с участием 10 пациентов, не рандомизированное), нельзя исключить возможность наличия систематической ошибки, в частности поскольку в данном пилотном исследовании недостаточно использованы объективные параметры оценки улучшения функции сердца. Тем не менее не представляется полностью невозможной вероятность того, что микроток способен оказывать положительное воздействие на функцию сердца, и, как следствие, на переносимость физических нагрузок, класс по NYHA и качество жизни пациентов [11, 13, 14, 24-28]. В частности, требует дальнейших размышлений наблюдаемое быстрое улучшение.

Отек миокарда. На основании экспериментальных данных биофизики давно предполагали, что процессы развития, регенерации, поддержания ткани и передачи сигналов контролируются внутриклеточными и внеклеточными эндогенными электрическими полями [19, 20, 29] Эндогенный электрический микроток отвечает за большое количество различных эффектов. Он способен модулировать воспаление, оказывая подавляющее регулирующее воздействие на провоспалительные цитокины, регулировать функцию макрофагов и активацию T-клеток [30-33].

Нельзя не ожидать, что воздействие миктотока на миокард в качестве способа компенсации нарушенного эндогенного градиента потенциалов, может привести к обратному ремоделированию, которое может являться первичным механизмом улучшения функции сердца, продемонстрированного в течение 2-недельного периода в данном исследовании [34-36]. Развитие отека миокарда значимо нарушает функцию сердца даже в случае лишь минимального увеличения (всего на несколько процентных пунктов) объема жидкости в интерстиции [37-39]. Скорость фильтрации жидкости, проходящей через микрососудистое русло миокарда (капилляры и венулы), описывается уравнением Старлинга-Ландиса. Помимо зависимости от разницы гидростатического и осмотического коллоидного давления плазмы, эта скорость фильтрации жидкости также зависит от проницаемости микрососудистого русла миокарда. Гликокаликс внутренней поверхности сосудов, осуществляющих обмен жидкости, имеет высокий отрицательный заряд. Поддержание этого отрицательного заряда критически важно для предотвращения отека. Изменение этого отрицательного заряда или его нейтрализация в гликокаликсе будет модифицировать проницаемость микрососудов и, в свою очередь, индуцировать развитие отека миокарда [38, 40, 41].

Термин "электроосмос" в физике используется для описания феномена движения жидкости, вызванного электрическим полем, расположенным параллельно поверхностям, например, капилляров [42]. В биологии электроосмотический поток является известным механизмом транспорта, который может задействовать мелкие канальные структуры гетерогенной ткани, такие как щелевые контакты или капилляры, а также, в частности, может выявляться в областях с высокой электрической активностью [43, 44]. Единственным необходимым предварительным условием осмотического потока является расположение электрического поля параллельно поверхности, в которой требуется индуцировать этот поток [42, 45, 46]. Поэтому микрососудистый баланс жидкости зависит от интактного эндогенного градиента электрического потенциала. Нарушение эндогенного поля приводит путем нарушений гликокаликса и электроосмоса к нарушению баланса жидкости и к развитию отека миокарда [38, 40, 41].

Быстрое развитие эффекта микротока на работоспособность миокарда может быть следствием эффектов электроосмоса. В этом исследовании нарушенные или отсутствующие эндогенные электрические поля заменяются внешним электротоком физиологической силы. Одной из характеристик электроосмоса является то, что он приводит к заметному влиянию в момент включения микротока. Эта характеристика может объяснить, почему после активации микротокового аппарата развивается такой быстрый эффект.

Естественно, при отсутствии полученных в биологической модели данных, позволяющих сделать окончательный вывод по этому вопросу, а также с учетом современного уровня знаний об эффектах микротоков мы не можем исключить наличия других механизмов, отличных от упомянутого электроосмоса и отвечающих за наблюдаемые результаты.

Влияние хронического отека миокарда углубленно не изучалось, также неизвестно, в какой мере отек миокарда способствует патологическим процессам при СН. Некоторые доказательства свидетельствуют о том, что разобщение возбуждения и сокращения, вызываемое отеком миокарда, вызывает нарушение сократимости и отек миокарда стимулирует интенсивный синтез коллагена в интерстиции, индуцирует фиброз [47,48].

Ограничения. Отсутствие рандомизации и небольшое количество пациентов, а также возможность систематической ошибки являются очевидными ограничениями, накладываемыми на заключительные выводы по данным настоящего пилотного исследования; они должны быть преодолены в будущих исследованиях. В будущих рандомизированных исследованиях можно будет установить, является ли наблюдаемый полезный эффект значимым и стойким у пациентов, длительно получающих основанную на данных доказательной медицины поддерживающую терапию СН. Кроме того, предстоит установить, является ли данный ранний ответ в виде улучшения индексов размера и функции ЛЖ уже через 2 нед и сохраняющийся до 6 мес стойким и надежным у пациентов, длительно получающих основанную на данных доказательной медицины поддерживающую терапию СН [49]. Наконец, хотя первичными конечными точками данного исследования были возможность проведения и безопасность процедуры, отсутствие объективного параметра, такого как уровень N‑терминального фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида, позволяющего подтвердить улучшение работоспособности сердца, является важным недостатком. В дизайн последующих исследований следует включить определение N‑терминального фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида.

Заключение

В этом исследовании получены первые доказательные данные о том, что процедура воздействия микротока непосредственно на сердце является выполнимой и безопасной и она способна индуцировать клинически значимые улучшения у пациентов с умеренно выраженными симптомами, которые являются целевой популяцией с неудовлетворенной медицинской потребностью. Мы получили информацию о раннем значимом улучшении работоспособности миокарда. Механизмом, лежащим в его основе, может быть восстановление эндогенных градиентов электрического потенциала, улучшающих функционирование миокарда. Быстрота, с которой возникают эти улучшения, свидетельствует о том, что микроток опосредуемо через электроосмос может оказывать прямое влияние на отек миокарда, который часто сопровождает СН. Восстановление функции миокарда в такой краткий период времени может иметь большое значение для пациентов с прогрессирующей СН, которые пребывают в порочном круге застойной декомпенсации, нейрогормональной активации и дисфункции миокарда. Насколько нам известно сейчас, данное терапевтическое вмешательство в виде воздействия микротока можно применять у всех пациентов, независимо от результатов ЭхоКГ. Поэтому подход на основе использования микротокового аппарата может представлять собой революционное терапевтическое вмешательство, отличающееся от действующих стандартов оказания медицинской помощи и заслуживающее дальнейшего клинического изучения.

Конфликт интересов. Авторы Геттель П., Брандес К. и Мюллер Дж. являются сотрудниками компании Berlin Heals, которая разработала данный аппарат.

Финансирование. Исследование финансировалось компанией Berlin Heals.

Автор для корреспонденции

Mueller Johannes (Мюллер Йоханнес)

E-mail: jmueller@berlinheals.de

Литература/References

1. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D., Bueno H., Cleland J.G.F., Coats A.J.S., Falk V., González-Juanatey J.R., Harjola V.P., Jankowska E.A., Jessup M., Linde C., Nihoyannopoulos P., Parissis J.T., Pieske B., Riley J.P., Rosano G.M.C., Ruilope L.M., Ruschitzka F., Rutten F.H., van der Meer P., ESC Scientific Document Group. 2016 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2016; 37: 2129-200.

2. Yancy C.W., Jessup M., Bozkurt B., Butler J., Casey D.E., Colvin M.M., Drazner M.H., Filippatos G.S., Fonarow G.C., Givertz M.M., Hollenberg S.M. 2017 ACC/AHA/HFSA focused update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the man-agement of heart failure: a report of the American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America. Circulation. 2013; 128: e240-327.

3. Borggrefe M.M., Lawo T., Butter C., Schmidinger H., Lunati M., Pieske B., Misier A.R., Curnis A., Bocker D., Remppis A., Kautzner J., Stuhlinger M., Leclerq C., Taborsky M., Frigerio M., Parides M., Burkhoff D., Hindricks G. Randomized, double blind study of non-excitatory, cardiac contractility modulation electrical impulses for symptomatic heart failure. Eur Heart J. 2008; 29: 1019-28.

4. Moss A.J., Hall W.J., Cannom D.S., Klein H., Brown M.W., Daubert J.P., Estes N.A.M. III, Foster E., Greenberg H., Higgins S.L., Pfeffer M.A., Solomon S.D., Wilber D., Zareba W. Cardiac-resynchronization therapy for the prevention of heart-failure events. N Engl J Med. 2009; 361: 1329-38.

5. Estep J.D., Starling R.C., Horstmanshof D.A., Milano C.A., Selzman C.H., Shah K.B., Loebe M., Moazami N., Long J.W., Stehlik J., Kasirajan V., Haas D.C., O’Connell J.B., Boyle A.J., Farrar D.J., Rogers J.G., ROADMAP Study Investigators. Risk assessment and comparative effectiveness of left ventricular assist device and medical management in ambulatory heart failure patients. J Am Coll Cardiol. 2015; 66: 1747-61.

6. Ambardekar A.V., Kittleson M.M., Palardy M., Mountis M.M., Forde-McLean R.C., DeVore A.D., Pamboukian S.V., Thibodeau J.T., Teuteberg J.J., Cadaret L., Xie R., Taddei-Peters W., Naftel D.C., Kirklin J.K., Stevenson L.W., Stewart G.C. Outcomes with ambulatory advanced heart failure from the Medical Arm of Mechanically Assisted Circulatory Support (MedaMACS) Registry. J Heart Lung Transplant. 2019; 38: 408-17.

7. Stehlik J., Mountis M., Haas D., Palardy M., Ambardekar A.V., Estep J.D., Ewald G., Russell S.D., Robinson S., Jorde U., Taddei-Peters W.C., Jeffries N., Richards B., Khalatbari S., Spino C., Baldwin J.T., Mann D., Stewart G.C., Aaronson K.D., REVIVAL Investigators. Quality of life and treatment preference for ventricular assist device therapy in ambulatory advanced heart failure: a report from the REVIVAL study. J Heart Lung Transplant. 2020; 39: 27-36.

8. Potapov E.V., Antonides C., Crespo-Leiro M.G., Combes A., Färber G., Hannan M.M., Kukucka M., de Jonge N., Loforte A., Lund L.H., Mohacsi P., Morshuis M., Netuka I., Özbaran M., Pappalardo F., Scandroglio A.M., Schweiger M., Tsui S., Zimpfer D., Gustafsson F. 2019 EACTS Expert Consensus on long-term mechanical circulatory support. Eur J Cardiothorac Surg. 2019; 56: 230-70.

9. Caraballo C., Desai N.R., Mulder H., Alhanti B., Wilson F.P., Fiuzat M., Felker G.M., Piña I.L., O’Connor C.M., Lindenfeld J., Januzzi J.L. Clinical implications of the New York Heart Association classification. J Am Heart Assoc. 2019; 8: e014240.

10. Biton Y., Rosero S., Moss A., Zareba W., Kutyifa V., Baman J., Barsheshet A., McNitt S., Polonsky B., Goldenberg I. Long-term survival with implantable cardioverter-defibrillator in different symptomatic functional classes of heart failure. Am J Cardiol. 2018; 121: 615-20.

11. Noor M.R., Lane R.E., Dar O. Cardiac Resynchronization Therapy for Heart Failure. In Raja S., (ed). Cardiac Surgery. Cham: Springer International Publishing, 2020. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-030-24174-2_66

12. Cleland J.G., Abraham W.T., Linde C., Gold MR., Young J.B., Claude Daubert J., Sherfesee L., Wells G.A., Tang A.S.L. An individual patient meta-analysis of five randomized trials assessing the effects of cardiac resynchronization therapy on morbidity and mortality in patients with symptomatic heart failure. Eur Heart J. 2013; 34: 3547-56.

13. Balla C., Cappato R. When to choose cardiac resynchronization therapy in chronic heart failure: type and duration of the conduction delay. Eur Heart J Suppl. 2019; 21: B31-B35.

14. Hernandez N., Huang D.T. Updated clinical evidence for effective cardiac resynchronization therapy in congestive heart failure and timing of implant. Card Electrophysiol Clin. 2019; 11: 55-65.

15. Starling R.C., Estep J.D., Horstmanshof D.A., Milano C.A., Stehlik J., Shah K.B., Bruckner B.A., Lee S., Long J.W., Selzman C.H., Kasirajan V., Haas D.C., Boyle A.J., Chuang J., Farrar D.J., Rogers J.G., ROADMAP Study Investigators. Risk assessment and comparative effectiveness of left ventricular assist device and medical management in ambulatory heart failure patients. JACC Heart Fail. 2017; 5: 518-27.

16. Samman-Tahhan A., Hedley J.S., McCue A.A., Bjork J.B., Georgiopoulou V.V., Morris A.A., Butler J., Kalogeropoulos A.P. INTERMACS profiles and outcomes among non-inotrope-dependent outpatients with heart failure and reduced ejection fraction. JACC Heart Fail. 2018; 6: 743-53.

17. ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 166: 111-7.

18. McCaig C.D., Rajnicek A.M., Song B., Zhao M. Controlling cell behavior electrically: current views and future potential. Physiol Rev. 2005; 85: 943-78.

19. Robinson K.R. The responses of cells to electrical fields: a review. J Cell Biol. 1985; 101: 2023-7.

20. McCaig C.D., Song B., Rajnicek A.M. Electrical dimensions in cell science. J Cell Sci. 2009; 122: 4267-76.

21. McCaig C.D., Zhao M. Physiological electrical fields modify cell behaviour. Bioessays. 1997; 19: 819-26.

22. Liu Q., Song B. Electric field regulated signaling pathways. Int J Biochem Cell Biol. 2014; 55: 264-8.

23. Naclerio F., Seijo M., Karsten B., Brooker G., Carbone L., Thirkell J., Larumbe-Zabala E. Effectiveness of combining microcurrent with resistance training in trained males. Eur J Appl Physiol. 2019; 119: 2641-53.

24. Abraham W.T., Kuck K.-H., Goldsmith R.L., Lindenfeld J.A., Reddy V.Y., Carson P.E., Mann D.L., Saville B., Parise H., Chan R., Wiegn P., Hastings J.L., Kaplan A.J., Edelmann F., Luthje L., Kahwash R., Tomassoni G.F., Gutterman D.D., Stagg A., Burkhoff D., Hasenfuß G. A randomized controlled trial to evaluate the safety and efficacy of cardiac contractility modulation. JACC Heart Fail. 2018; 6: 874-83.

25. Mentz R.J., Butler J. Cardiac contractility modulation: the next cardiac resynchronization therapy or another renal sympathetic denervation? J Card Fail. 2015; 21: 24-6.

26. Müller D., Remppis A., Schauerte P., Schmidt-Schweda S., Burkhoff D., Rousso B., Gutterman D., Senges J., Hindricks G., Kuck K.H. Clinical effects of long-term cardiac contractility modulation (CCM) in subjects with heart failure caused by left ventricular systolic dysfunction. Clin Res Cardiol. 2017; 106: 893-904.

27. Zile M.R., Lindenfeld J., Weaver F.A., Zannad F., Galle E., Rogers T., Abraham W.T. Barorefiex activation therapy in patients with heart failure with reduced ejection fraction. J Am Coll Cardiol. 2020; 76: 1-13.

28. Borggrefe M., Mann D.L. Cardiac contractility modulation in 2018. Circulation 2018; 138: 2738-40.

29. Zhao M., Song B., Pu J., Wada T., Reid B., Tai G., Wang F., Guo A., Walczysko P., Gu Y., Sasaki T., Suzuki A., Forrester J.V., Bourne H.R., Devreotes P.N., McCaig C.D., Penninger J.M. Electrical signals control wound healing through phosphatidylinositol-3-OH kinase-γ and PTEN. Nature. 2006; 442: 457-60.

30. Macfelda K., Kapeller B., Holly A., Podesser B.K., Losert U., Brandes K., Goettel P., Mueller J. Bioelectrical signals improve cardiac function and modify gene expression of extracellular matrix components: bioelectrical signals and heart failure. ESC Heart Fail. 2017; 4: 291-300.

31. Hoare J.I., Rajnicek A.M., McCaig C.D., Barker R.N., Wilson H.M. Electric fields are novel determinants of human macro-phage functions. J Leukoc Biol. 2016; 99: 1141-51.

32. Arnold C.E., Rajnicek A.M., Hoare J.I., Pokharel S.M., Mccaig C.D., Barker R.N., Wilson H.M. Physiological strength electric fields modulate human T cell activation and polarisation. Sci Rep. 2019; 9: 17604.

33. Lin F., Baldessari F., Gyenge C.C., Sato T., Chambers R.D., Santiago J.G., Butcher E.C. Lymphocyte electrotaxis in vitro and in vivo. J Immunol. 2008; 181: 2465-71.

34. Mann D.L., Barger P.M., Burkhoff D. Myocardial recovery and the failing heart. J Am Coll Cardiol. 2012; 60: 2465-72.

35. Simpson L.J., Reader J.S., Tzima E. Mechanical regulation of protein translation in the cardiovascular system. Front Cell Dev Biol. 2020; 8: 34.

36. Hedhli N., Pelat M., Depre C. Protein turnover in cardiac cell growth and survival. Cardiovasc Res. 2005; 68: 186-96.

37. Jeserich M., Föll D., Olschewski M., Kimmel S., Friedrich M.G., Bode C., Geibel. Evidence of myocardial edema in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy. Clin Cardiol. 2012; 35: 371-6.

38. Dongaonkar R.M., Stewart R.H., Geissler H.J., Laine G.A. Myocardial microvascular permeability, interstitial oedema, and compromised cardiac function. Cardiovasc Res. 2010; 87: 331-9.

39. Ciutac A.M., Dawson D. The role of infiammation in stress cardiomyopathy. Trends Cardiovasc Med. 2020; S1050-1738(20)30042-6.

40. Gotloib L., Shostak A., Galdi P., Jaichenko J., Fudin R. Loss of microvascular negative charges accompanied by interstitial edema in septic rats’ heart. Circ Shock. 1992; 36: 45-56.

41. Mehta D., Malik A.B. Signaling mechanisms regulating endothelial permeability. Physiol Rev. 2006; 86: 279-367.

42. Wiley D., Fimbres Weihs G. Electroosmosis. In: Drioli E., Giorno L. (eds). Encyclopedia of Membranes. Springer Berlin Heidelberg, Berlin, Heidelberg. 2015. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3- 642-40872-4_2079-1

43. Pietak A., Levin M. Exploring instructive physiological signaling with the bioelectric tissue simulation engine. Front. Bioeng. Biotechnol. 2016; 4: 55.

44. Fischbarg J., Hernandez J.A., Rubashkin A.A., Iserovich P., Cacace V.I., Kusnier C.F. Epithelial fiuid transport is due to electro-osmosis (80%), plus osmosis (20%). J Membr Biol. 2017; 250: 327-33.

45. McLaughlin S., Poo M.M. The role of electro-osmosis in the electric-field-induced movement of charged macromolecules on the surfaces of cells. Biophys J. 1981; 34: 85-93.

46. Andreev V.P. Cytoplasmic electric fields and electroosmosis: possible solution for the paradoxes of the intracellular transport of biomolecules. PLoS One. 2013; 8: e61884.

47. Li G.-R., Zhang M., Satin L.S., Baumgarten C.M. Biphasic effects of cell volume on excitation-contraction coupling in rabbit ventricular myocytes. Am J Physiol-Heart Circ Physiol. 2002; 282: H1270-H1277.

48. Desai K.V., Laine G.A., Stewart R.H., Cox C.S. Jr., Quick C.M., Allen S.J., Fischer U.M. Mechanics of the left ventricular myocardial interstitium: effects of acute and chronic myocardial edema. Am J Physiol-Heart Circ Physiol. 2008; 294: H2428-H2434.

49. Wilcox J., Yancy C.W. Stopping medication for heart failure with improved ejection fraction. Lancet. 2019; 393: 8-10.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Обрезан Андрей Григорьевич
Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета, главный врач группы клиник «СОГАЗ МЕДИЦИНА», Санкт-Петербург, Российская Федерация
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
МКК
Медицина сегодня
Пост-релиз "Молекулярная диагностика"

Молекулярная диагностика на страже "биопорядка": как современные технологии позволяют выжить в век эпидемий Новые технологии молекулярной диагностики в эпоху COVID-19/пандемий Обеспечение массового экспресс-тестирования населения - приоритетная задача, которая поможет...

"Муковисцидоз: из детства во взрослую жизнь"

Всероссийская школа по Муковисцидозу с международным участием "Муковисцидоз: из детства во взрослую жизнь" С 24 по 25 ноября 2021 года профессионалы в области педиатрии, терапии, пульмонологии, гастроэнтерологии, эндокринологии, генетики, диетологии, микробиологии,...

Амбулаторный прием 24 ноября.

Коморбидность - бич современного общества и головная боль для каждого терапевта. Как минимизировать комбинации препаратов и, как следствие, побочных эффектов у больных с сочетанной патологией? Именно этот злободневный вопрос мы задали ведущим экспертам российского...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»