Эффекты дапаглифлозина у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса и хронической обструктивной болезнью легких: анализ результатов исследования DAPA-HF*

Резюме

Цели. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является важным сопутствующим заболеванием при сердечной недостаточности (СН) со сниженной фракцией выброса (СНнФВ) и связана с ухудшением исходов и частой субоптимальной терапией вследствие недостаточного назначения β-блокаторов. Вследствие вышесказанного дополнительные эффективные препараты имеют особенно важное значение для пациентов с ХОБЛ. Целью данной работы было изучение исходов, связанных с ХОБЛ, в ретроспективном анализе исследования дапаглифлозина в профилактике неблагоприятных исходов при сердечной недостаточности (Dapagliflozin And Prevention of Adverse-outcomes in Heart Failure, DAPA-HF).

Методы и результаты. Мы изучили, будут ли эффекты дапаглифлозина в исследовании DAPA-HF изменяться в зависимости от статуса ХОБЛ. Первичным исходом была композитная конечная точка эпизода прогрессирования СН или сердечно-сосудистая смерть. В общей сложности 585 (12,3%) из 4744 рандомизированных пациентов имели ХОБЛ в анамнезе. Пациенты с ХОБЛ с были пожилыми мужчинами с курением в анамнезе, более выраженным нарушением функции почек и более высоким исходным уровнем N-терминального предшественника натрийуретического пептида, лечившихся β-блокатором или антагонистами альдостерона. Частота первичного исхода была выше у пациентов с ХОБЛ, чем у пациентов без него [18,9 (95% доверительный интервал 16,0-22,2 в сравнении с 13,0 (12,1-14,0) на 100 пациенто-лет; отношение рисков для ХОБЛ в сравнении с отсутствием ХОБЛ 1,44 (1,21-1,72); р<0,001]. Эффект дапаглифлозина на первичный исход в сравнении с плацебо был постоянным у пациентов с ХОБЛ [ОР 0,67 (95% доверительный интервал 0,48-0,93)] и без ХОБЛ [0,76 (0,65 - 0,87); значение р для взаимодействия 0,47].

Заключение. В исследовании DAPA-HF у 1 из 8 пациентов с СНнФВ отмечалась сопутствующая ХОБЛ. У участников с ХОБЛ риск первичного исхода был повышен. Польза лечения дапаглифлозином в отношении заданных исходов была стабильной у пациентов с ХОБЛ и без нее.

Регистрационные данные исследования: идентификатор ClinicalTrials.gov NCT03036124.

Ключевые слова:сердечная недостаточность, дапаглифлозин, хроническая обструктивная болезнь легких

Dewan P., Docherty K.F., Bengtsson O., de Boer R.A., Desai A.S., Drozdz J., Hawkins N.M., Inzucchi S.E., Kitakaze M., Køber L., Kosiborod M.N., Langkilde A.M., Lindholm D., Martinez F.A., Merkely B., Petrie M.C., Ponikowski P., Sabatine M.S., Schou M., Sjöstrand M., Solomon S.D., Verma S., Jhund P.S., McMurray J.J.V. Effects of dapagliflozin in heart failure with reduced ejection fraction and chronic obstructive pulmonary disease: an analysis of DAPA-HF. European Journal of Heart Failure. 2021; 23: 632-43. DOI: https://www.doi.org10.1002/ejhf.2083

ВВЕДЕНИЕ

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) чаще встречается у пациентов с сердечной недостаточностью (СН), чем в общей популяции [1-3]. Хотя это наиболее вероятно отражает общую этиологическую роль курения в развитии каждого состояния, также предполагается, что воспаление и оксидативный стресс вносят существенный вклад в их развитие [1-3]. ХОБЛ имеет важное значение при СН по двум основным причинам. Во-первых, среди пациентов с СН у больных с ХОБЛ отмечаются худшие исходы, включая более высокую летальность [1-6]. Во-вторых, сопутствующая ХОБЛ влияет на применение отдельных препаратов для лечения СН [1-3, 7]. Врачи могут неохотно назначать β-блокаторы пациентам с СН и ХОБЛ из-за их бронхоспастических эффектов, несмотря на то что они являются жизненно важными для пациентов с СН со сниженной фракцией выброса (СНнФВ). Несмотря на то что данные препараты показаны и в целом хорошо переносятся большинством пациентов с ХОБЛ даже в условиях высокого риска, новые данные также показывают, что β-блокаторы могут повышать риск госпитализации по поводу респираторных заболеваний у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ [8, 9]. У пациентов с данной патологией также рекомендуется избегать применения гидралазина и изосорбида динитрата, так как данная комбинация может приводить к ухудшению газообмена и гипоксиемии [7]. Аналогично гипокалиемия, вызванная β-адреномиметиками, глюкокортикоидами и производными ксантина, может привести к снижению параметров безопасности дигоксина у пациентов с ХОБЛ в сравнении с пациентами без нее с повышенным риском аритмий [7, 10, 11].

Таким образом, возникает потребность в новых препаратах как в дополнение к стандартной терапии, так и в некоторых случаях в качестве альтернативы по причине ее непереносимости у данных пациентов группы высокого риска с СНнФВ и ХОБЛ. В недавнем исследовании было выявлено, что специфические ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа показали снижение летальности и риска госпитализации по поводу СН у пациентов с СНнФВ [12-14]. В данном ретроспективном анализе мы изучили эффекты дапаглифлозина у пациентов с СНнФВ с ХОБЛ и без нее, включенных в исследование дапаглифлозина в профилактике неблагоприятных исходов при сердечной недостаточности (исследование DAPA-HF) [12, 15, 16].

МЕТОДЫ

Исследование DAPA-HF представляло собой рандомизированное двойное слепое управляемое исходами исследование у пациентов с СНнФВ [12, 15, 16]. Эффективность и безопасность дапаглифлозина в дозе 10 мг 1 раз в сутки совместно со стандартной терапией сравнивалась с соответствующим плацебо. Дизайн, исходные характеристики и первичные результаты были опубликованы [12, 15, 16]. Протокол был утвержден этическими комитетами 410 участвующих учреждений (20 стран), и все пациенты подписывали письменное информированное согласие. Исследование проводилось в соответствии с принципами, описанными в Хельсинкской декларации [17].

Участники исследования

Критерии включения предполагали наличие СН с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤40%, возраст ≥18 лет, функциональный класс (ФК) по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) II-IV, повышение уровня N-терминального предшественника натрийуретического пептида (NT-proBNP) и использование оптимальной фармакологической терапии. Протоколом требовалось применение препаратов, рекомендованных руководствами, включая β-блокаторы, за исключением наличия противопоказаний/непереносимости. Основные критерии исключения: симптоматическая гипотензия/систолическое артериальное давление <95 мм рт.ст., расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м2 (или быстрое снижение функции почек) и сахарный диабет 1-го типа. Исключений в отношении ХОБЛ или бронхиальной астмы не предусматривалось.

Выявление хронической обструктивной болезни легких и контрольное наблюдение в исследовании

Наличие ХОБЛ в анамнезе, зарегистрированное исследователем, определяли по отметке в индивидуальной регистрационной карте. Конкретных указаний в отношении диагноза ХОБЛ не предоставлялось. Исследователи отмечали диагноз бронхиальной астмы аналогичным образом. Исключений, связанных с заболеваниями органов дыхания или лечением респираторных заболеваний, не предусматривалось, хотя исследователей просили исключать пациентов с прочими состояниями, при которых ожидаемая продолжительность жизни составляла <2 лет. Визиты контрольного наблюдения после рандомизации осуществлялись через 14, 60, 120, 240, 360 дней и каждые 4 мес в последующем.

Исходы в исследовании

Первичным исходом исследования была композитная конечная точка прогрессирования СН (госпитализация по поводу СН или экстренное обращение за медицинской помощью по поводу СН, требующее внутривенного введения препаратов) либо сердечно-сосудистая смерть в зависимости от того, что наступит ранее. Заданные вторичные конечные точки включали госпитализацию по поводу СН или сердечно-сосудистую смерть; госпитализации по поводу СН (первая и повторные) и сердечно-сосудистую смерть; изменение от исходного уровня выраженности симптомов в течение 8 мес по опроснику кардиомиопатии Канзас-Сити (KCCQ-TSS) [18]; частоту ухудшения функции почек и смерть от любых причин (из-за низкого количества явлений со стороны почек в целом данная конечная точка не рассматривалась в настоящем анализе). Помимо заданных исходов, мы также анализировали следующее: (i) общую суммарную оценку по KCCQ (KCCQ-OSS) и клиническую суммарную оценку по KCCQ (KCCQ-CSS); (ii) не сердечно-сосудистую смерть, с учетом потенциального влияния ХОБЛ на качество жизни и смерть от респираторных причин и инфекции. Заданные анализы безопасности включали любые серьезные нежелательные явления (НЯ), НЯ, связанные с отменой исследуемого препарата, НЯ, представляющие интерес и лабораторные данные, заслуживающие внимания.

Статистический анализ

В первичном анализе рассматривались пациенты с зарегистрированной исследователем ХОБЛ в анамнезе, включая небольшое количество пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой; пациенты с наличием только бронхиальной астмы изучались в дополнительных анализах (дополнительные материалы онлайн.

Исходные характеристики были представлены как средние значения (стандартные отклонения), медианы (межквартильные диапазоны) или процентные значения. Временные данные до развития явлений оценивались с использованием оценок Каплана-Мейера и моделей пропорциональных рисков Кокса со стратификацией по статусу диабета и коррекцией по наличию госпитализации по поводу СН в анамнезе (за исключением не сердечно-сосудистой смерти и смерти от любых причин) и в зависимости от распределения по группам терапии. Мы использовали полупараметрическую модель пропорциональных отношений для анализа общего количества явлений (включая рецидивы), как описано ранее. Мы также выполняли коррекцию на эффект статуса ХОБЛ в 2 дополнительных моделях: модель 1 включала возраст, пол, регион, систолическое артериальное давление, фибрилляцию предсердий в анамнезе, СН класса III/IV по NYHA, ФВЛЖ, логарифм NT-proBNP, рСКФ и статус курения. Модель 2 предусматривала дополнительную коррекцию по исходному назначению β-блокаторов и антагонистов альдостерона (АА). Мы анализировали среднее изменение оценки по KCCQ-TSS от исходного до 8 мес. Анализы безопасности выполнялись у рандомизированных пациентов, получивших не менее 1 дозы дапаглифлозина или плацебо (8 из 4744 пациентов были исключены). Взаимодействие статуса ХОБЛ с эффектом терапии на развитие заданных исходов безопасности испытывалось в модели логистической регрессии с эффектом взаимодействия исходного статуса ХОБЛ с терапией.

Все анализы были выполнены с использованием Stata версии 16.1 (Stata Corp., Колледж-Стейшн, Техас, США). Значение р<0,05 считалось статистически значимым.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В общей сложности у 585 (12,3%) из 4744 рандомизированных пациентов имелась ХОБЛ, у 299 (12,6%) в группе дапаглифлозина и у 286 (12,1%) в группе плацебо.

Характеристики пациентов

В табл. 1 показаны исходные характеристики пациентов с ХОБЛ и без нее. Пациенты с данной патологией в сравнении с пациентами без нее чаще были мужского пола, старше и курили в настоящее время или в прошлом. У пациентов с ХОБЛ отмечались более низкие (худшие) медианы оценок по KCCQ-TSS и худшее распределение функционального класса по NYHA в сравнении с пациентами без ХОБЛ. У аналогичной доли пациентов с ХОБЛ и без нее в анамнезе имелась ишемическая болезнь сердца, но у пациентов с ХОБЛ функция почек была нарушена в большей степени, наблюдалась более высокая распространенность фибрилляции предсердий и более высокая медиана уровня NT-proBNP в сравнении с пациентами без ХОБЛ. У пациентов с ХОБЛ лишь несколько была снижена вероятность лечения β-блокаторами, но также была снижена вероятность назначения альдостероновых антагонистов (АА). У пациентов с ХОБЛ, получавших β-блокаторы, была снижена вероятность применения неселективных антагонистов и повышена вероятность назначения селективных агонистов-β1 адренорецепторов в сравнении в пациентами с ХОБЛ.

Из пациентов с ХОБЛ 213 (36,4%) получали ингаляционные β-адреномиметики, 138 (23,6%) - антагонисты мускариновых рецепторов и 71 (12,1%) получал глюкокортикоиды (дополнительные материалы онлайн, табл. S1). Исходные характеристики пациентов с ХОБЛ и без нее, рандомизированных в группы плацебо и дапаглифлозина, были аналогичны (дополнительные материалы онлайн, табл. S1).

Из 585 пациентов с ХОБЛ исследователи также сообщили о диагнозе бронхиальной астмы у 56, дополнительно у 133 пациентов исследователи зарегистрировали только диагноз бронхиальной астмы (дополнительные материалы онлайн, табл. S2 и S3). Пациенты только с бронхиальной астмой в сравнении с пациентами с ХОБЛ отличались в нескольких аспектах, например были моложе, среди них было больше женщин и у них в анамнезе реже встречалось курение. Между пациентами с ХОБЛ и бронхиальной астмой также отмечались некоторые сходства (в сравнении с пациентами без ХОБЛ/бронхиальной астмы), включая худшую оценку по KCCQ, более низкую рСКФ и более высокую распространенность фибрилляции предсердий. Хотя применение β-блокаторов у пациентов только с бронхиальной астмой было высоким (91,0%), оно было ниже, чем в любой другой группе. Напротив, применение глюкокортикоидов у пациентов с бронхиальной астмой было выше, чем у пациентов с только ХОБЛ.

Показатели госпитализации и летальности у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и без нее

Первичный исход

Частота первичного композитного исхода (на 100 пациенто-лет) была выше у пациентов с ХОБЛ в сравнении с пациентами без нее [18,9, 95% доверительный интервал (ДИ) 16,0-22,2 в сравнении с 13,0, 95% ДИ 12,1-14,0] (табл. 2, рис. 1, графическое резюме и дополнительные материалы онлайн, рис. S1). Повышение риска сохранялось после коррекции на прочие прогностические переменные и применение β-блокаторов или АА. Повышение риска было несколько выше при включении рецидивирующих событий (табл. 2). На рис. 2 показано, что избыточный риск, связанный с ХОБЛ, был аналогичен риску, связанному с хронической болезнью почек и диабетом, и выше по сравнению с прочими рассматривавшимися сопутствующими заболеваниями.

Таблица 1. Исходные характеристики: все пациенты и пациенты с хронической обструктивной болезнью легких и без нее

Примечание. Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение или медиана (межквартильный диапазон) для непрерывных показателей и n (%) для категорийных показателей.

иАПФ - ингибитор ангиотензин-превращающего фермента; ФП - фибрилляция предсердий; БРА - блокатор рецепторов ангиотензина; БРАИН - блокатор рецепторов ангиотензина - ингибитор неприлизина; ИМТ - индекс массы тела; АКШ - аортокоронарное шунтирование; ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких; СРТ - сердечная ресинхронизирующая терапия; ДАД - диастолическое артериальное давление; рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации; СН - сердечная недостаточность; ЧСС - частота сердечных сокращений; ИКД - имплантируемый кардиовертер-дефебриллятор; KCCQ-TSS - опросник кардиомиопатии Канзас-Сити, общая оценка симптомов; АА - антагонист альдостерона; NT-proBNP - N-терминальный предшественник натрийуретического пептида; NYHA - Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация; ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство; САД - систолическое артериальное давление.

a - 4 пациента исключены.

Таблица 2. Клинические результаты в зависимости от статуса хронической обструктивной болезни легких

Примечание. ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких; СС, сердечно-сосудистый; СН - сердечная недостаточность; ОР - отношение рисков; KCCQ - опросник кардиомиопатии Канзас-Сити; ОР - отношение рисков; SD - стандартное отклонение.

Риски и отношения частот с коррекцией на рандомизированную терапию и исходную предшествующую госпитализацию по поводу СН (за исключением не сердечно-сосудистой смерти и смерти от любых причин) со стратификацией по статусу диабета.

События ухудшения СН - госпитализация по поводу СН/экстренное обращение, требующее внутривенной терапии СН. Модель 1 с коррекцией по возрасту, полу, региону, систолическому артериальному давлению, анамнезу фибрилляции предсердий, классу III/IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, фракции выброса левого желудочка, N-терминальному предшественнику натрийуретического пептида (логарифм), расчетной скорости клубочковой фильтрации и статусу курения.

Модель 2 с коррекцией, как в модели 1 и дополнительно по исходному назначению β-блокатора и антагониста альдостерона.

a - указывает на различие средних значений между пациентами с ХОБЛ и без ХОБЛ.

События прогрессирования застойной сердечной недостаточности

Риск прогрессирования СН был также значительно выше у пациентов с ХОБЛ в сравнении с пациентами без нее.

Летальность

Напротив, общая частота явлений сердечно-сосудистой смерти у пациентов с ХОБЛ была лишь несколько повышена, и риск с коррекцией не был значительно повышен. Тем не менее риск смерти от любых причин без коррекции и с ней был выше у пациентов с ХОБЛ по причине значительного повышения (в 2 раза) риска не сердечно-сосудистой смерти (табл. 2). Избыточная смертность от некардиоваскулярных причин у пациентов с ХОБЛ была связана с инфекцией и "прочими" причинами (дополнительные материалы онлайн, рис. S2).

Частота летальных исходов и госпитализации у пациентов только с астмой (в сравнении с пациентами только с ХОБЛ) показана в дополнительных материалах онлайн, рис. S3. Учитывая небольшое количество больных в последней группе (n=133), формальное статистическое тестирование не выполнялось, хотя частота госпитализаций по поводу СН была почти такой же высокой у пациентов с ХОБЛ (тем не менее летальность была аналогична таковой у пациентов без ХОБЛ или бронхиальной астмы).

Рис. 1. Эффективность дапаглифлозина в исследовании DAPA-HF в зависимости от исходного статуса хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)

СН - сердечная недостаточность.

Симптомы и качество жизни, оцениваемые по опроснику кардиомиопатии Канзас-Сити у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и без нее

На рис. 3А показано влияние ХОБЛ на самостоятельную оценку состояния здоровья. Все сферы KCCQ, кроме одной, были значительно хуже у пациентов с ХОБЛ в сравнении с пациентами без нее. На рис. 3B представлено состояние здоровья у пациентов с ХОБЛ в сравнении с пациентами с прочими распространенными сопутствующими заболеваниями. Каждая из оценок KCCQ была ниже (хуже) у пациентов с ХОБЛ в сравнении с участниками с прочими сопутствующими заболеваниями.

Влияние дапаглифлозина на показатели госпитализации и летальности

В табл. 3 и на рис. 1 показан эффект дапаглифлозина в сравнении с плацебо на заданные исходы в зависимости от статуса ХОБЛ.

Первичный исход

Эффект дапаглифлозина на первичный исход в сравнении с плацебо был стабильным у пациентов с ХОБЛ [отношение рисков (ОР) 0,67, 95% ДИ 0,48-0,93] и без ХОБЛ (ОР 0,76, 95% ДИ 0,65-0,87; значение р для взаимодействия 0,47) (табл. 3 и рис. 1).

События прогрессирования застойной сердечной недостаточности

Польза дапаглифлозина в сравнении с плацебо в отношении событий прогрессирования СН была также стойкой у пациентов с ХОБЛ и без нее (табл. 3 и рис. 1).

Летальность

Эффекты дапаглифлозина на сердечно-сосудистую смертность (значение р для взаимодействия 0,47) и летальность от любых причин (значение р для взаимодействия 0,96) было также постоянным у пациентов с ХОБЛ и без нее (табл. 3 и рис. 1).



Рис. 2. Риск первичного исхода и смертности от любых причин, связанных с основными сопутствующими заболеваниями

Многофакторная модель

Все отношения рисков с коррекцией на предшествующую госпитализацию по поводу СН; рандомизированную терапию, возраст, расовую принадлежность и пол исходно; ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких; ИМ - инфаркт миокарда; ХБП - хроническая болезнь почек; столбцы показывают отношение рисков рассматриваемого исхода для каждого из сопутствующих заболеваний с 95% ДИ.

Влияние дапаглифлозина на симптомы и качество жизни, оцениваемые с использованием опросника кардиомиопатии Канзас-Сити

В запланированном анализе KCCQ улучшения по KCCQ-TSS при применении дапаглифлозина в сравнении с плацебо были аналогичны у пациентов с ХОБЛ и без нее (значение р для взаимодействия 0,87), то же самое наблюдалось в экспериментальных анализах KCCQ-CSS и KCCQ-OSS (табл. 3 и рис. 4).

Абсолютная польза дапаглифлозина у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и без нее

При применении общего снижения относительного риска (26%) к частоте явлений в группе плацебо, у пациентов с ХОБЛ наблюдалось снижение абсолютного риска, при котором на 5,9 меньше пациентов отмечали первичный исход на 100 пациенто-лет. Эквивалентное снижение у пациентов без ХОБЛ составило 3,9 пациента на 100 пациенто-лет.

При применении общего снижения относительного риска (30%) к частоте явлений в группе плацебо, у пациентов с ХОБЛ наблюдалось снижение абсолютного риска, при котором на 5,3 меньше пациентов отмечали событие прогрессирования СН на 100 пациенто-лет контрольного наблюдения. Эквивалентное снижение у пациентов без ХОБЛ составило 2,8 на 100 пациенто-лет.

Эквивалентные значения для смерти от любых причин были на 2,3 ниже на 100 пациенто-лет для пациентов с ХОБЛ и на 1,5 ниже на 100 пациенто-лет для пациентов без ХОБЛ.

Заданные оценки безопасности

Доля пациентов, прекративших применение исследуемого препарата в группе плацебо, была выше у пациентов с ХОБЛ в сравнении с пациентами без нее (табл. 4). Тем не менее частота отмены препарата в группах дапаглифлозина и плацебо была аналогичной у пациентов с ХОБЛ и без нее (значение р для взаимодействия 0,57).

Нежелательные явления, связанные со снижением объема циркулирующей крови, отмечались у 7,7% пациентов в группе плацебо и у 8,4% пациентов в группе дапаглифлозина у пациентов с ХОБЛ в сравнении с 6,7 и 7,4% соответственно у пациентов без ХОБЛ (табл. 4 и графическое резюме). Частота НЯ со стороны почек была количественно (но не значимо) ниже у пациентов, получавших дапаглифлозин в сравнении с пациентами, получавшими плацебо, у пациентов с ХОБЛ и без нее (значение р для взаимодействия 0,81).

ОБСУЖДЕНИЕ

В исследовании DAPA-HF пациенты с ХОБЛ были старше и чаще относились к мужскому полу с курением в анамнезе и фибрилляцией предсердий, с более выраженными нарушениями функции почек и более высоким уровнем NT-proBNP в сравнении с участниками без ХОБЛ. У пациентов с данной патологией была несколько снижена вероятность лечения β-блокатором или АА, а также отмечались более тяжелые функциональные ограничения и снижение качества жизни в сравнении с участниками без ХОБЛ.



Рис. 3. Оценки по отдельным сферам опросника кардиомиопатии Канзас-Сити (KCCQ) исходно в зависимости от наличия хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) (A). Исходные оценки по KCCQ, связанные с основными сопутствующими заболеваниями (B)

Столбцы показывают средние значения для общей оценки симптомов KCCQ, суммарной клинической оценки KCCQ и общей суммарной оценки KCCQ для каждого основного рассматриваемого сердечно-сосудистого заболевания.

Во время контрольного наблюдения у пациентов с ХОБЛ отмечалась более высокая частота первичной композитной конечной точки и ключевых вторичных конечных точек; у меньшего количества пациентов отмечались клинически значимые улучшения (и больше событий прогрессирования) симптомов и качества жизни в сравнении с пациентами без ХОБЛ. Эффективность и переносимость дапаглифлозина были аналогичны у участников с ХОБЛ и без нее, с большим снижением абсолютного риска госпитализации и смерти у пациентов с ХОБЛ по причине более высокой общей частоты событий. Средние показатели облегчения симптомов и повышения качества жизни были количественно выше у пациентов с ХОБЛ в сравнении с пациентами без нее.

Таблица 3. Клинические исходы в зависимости от рандомизированной терапии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и без нее



Примечание. ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких; СС - сердечно-сосудистая; СН - сердечная недостаточность; ОР - отношение рисков; KCCQ - опросник кардиомиопатии Канзас-Сити; SD - стандартное отклонение.

Риски и отношения частот с коррекцией на исходную предшествующую госпитализацию по поводу СН (за исключением смерти от любых причин) со стратификацией по статусу диабета.

События ухудшения СН - госпитализация по поводу СН/экстренное обращение, требующее внутривенной терапии СН.

В исследовании DAPA-HF у 12,3% пациентов отмечалась сопутствующая ХОБЛ, что весьма схоже с частотой, описанной в большинстве прочих исследований, включая исследование PARADIGM-HF, в котором эта распространенность составила 12,9% [4-6, 19-21]. Тем не менее этот показатель, вероятно, ниже фактической распространенности ХОБЛ у не отобранных пациентов с СНнФВ по двум причинам. Во-первых, критерии включения и исключения, применявшиеся в исследованиях, включая требование применения β-блокатора у пациентов при отсутствии противопоказаний или непереносимости, вероятно привели к более низкому включению пациентов с тяжелой ХОБЛ. Во-вторых, использование спирометрии, вероятно, позволило бы выявить недиагностированную ХОБЛ. Тем не менее распространенность ХОБЛ в недавних исследованиях регистров была ненамного выше. В Долгосрочном регистре СН Европейского общества кардиологии распространенность ХОБЛ составила 14,1% [22]. Кроме того, 23% в данном регистре отмечали СН с сохранной фракцией выброса (СНсФВ), и ХОБЛ более часто встречается при СНсФВ, чем при СНнФВ [1-3]. Доля пациентов с ХОБЛ с СНнФВ в регистре в США составила 16,5% [23]. В крупном азиатском регистре распространенность ХОБЛ составила 8,3% (от 4,7 до 11% в разных странах Азии) [24].

Как и ожидалось, у пациентов с ХОБЛ в исследовании DAPA-HF наблюдалось больше неблагоприятных характеристик, включая более старший возраст и более частый анамнез гипертензии и, что примечательно, фибрилляции предсердий. Вопрос о том, что β-агонисты повышают риск фибрилляции предсердий, поднимался ранее [1].

Хотя курение в анамнезе, как и ожидалось, чаще отмечалось у пациентов с ХОБЛ, частота ишемическая болезнь сердца не возросла в данной группе. Мы также установили, что у пациентов с ХОБЛ наблюдался более высокий уровень NT-proBNP, хотя это было выражено лишь умеренно (и отмечалось только у пациентов без фибрилляции предсердий). Клинически значимых различий в фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) между пациентами с ХОБЛ и без нее не отмечалось. Последние данные сильно противоречат значительно более высокой доле пациентов с ХОБЛ, у которых отмечался класс СН III/IV по NYHA и значительно более низким (худшим) оценкам по KCCQ-TSS (и прочим оценкам по KCCQ) у пациентов с ХОБЛ в сравнении с пациентами без нее. Фактически все сферы KCCQ, кроме одной, были хуже у пациентов с ХОБЛ в сравнении с пациентами с большинством прочих сопутствующих заболеваний.



Рис. 4. Эффекты рандомизированной терапии на оценки по опроснику кардиомиопатии Канзас-Сити (KCCQ) от исходного до 8 мес в зависимости от наличия хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)

Таблица 4. Заданные исходы безопасности и отмена препарата в зависимости от рандомизированной терапии и наличия хронической обструктивной болезни легких a

Примечание. НЯ - нежелательное явление; ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких; ОШ - отношение шансов.

ОШ (95% доверительный интервал) с коррекцией по исходному статусу диабета.

a - только в популяции безопасности, за исключением отмены по любой причине.

Хотя в контролируемом исследовании СН по изучению исходов физических упражнений (Heart Failure: A Controlled Trial Investigating Outcomes of Exercise Training trial, HF-ACTION) отмечалось аналогичное общее среднее снижение оценки по KCCQ-OSS (-8 баллов), мы не знаем какого-либо другого описания влияния ХОБЛ по сферам качества жизни/состояния здоровья или любых оценок влияния ХОБЛ по сравнению с прочими сопутствующими заболеваниями [5].

В отличие от большинства предшествующих исследований, мы установили, что частота применения β-блокаторов у пациентов с ХОБЛ была высокой (92,3%), хотя и ниже, чем у пациентов без ХОБЛ (96,6%, р<0,001). Данная находка может показывать, что рекомендации руководств по СН о том, что ХОБЛ не является противопоказанием к применению β-блокаторов, могли учитываться в данной отдельной популяции клинического исследования[5, 19, 20, 25, 26]. Тем не менее более удивительной была находка, что АА также значительно реже применялись у пациентов с ХОБЛ, несмотря на худший функциональный класс. Вероятным объяснением является высокая распространенность нарушения функции почек у пациентов с ХОБЛ в сравнении с пациентами без ХОБЛ [27].

Даже после поправки на демографические характеристики, сопутствующие заболевания, основную терапию, модифицирующую течение болезни и NT‑proBNP, ХОБЛ оставалась независимым прогностическим фактором первичного исхода, хотя влияние на события прогрессирования СН было выше, чем влияние на сердечно-сосудистую смерть. Тем не менее наблюдалась явная взаимосвязь ХОБЛ со смертью от любых причин из-за более высокого риска не сердечно-сосудистой смерти у пациентов с ХОБЛ. Избыточный риск, связанный с ХОБЛ, был очевиден в сравнении с прочими распространенными сопутствующими заболеваниями, аналогичный риск наблюдался лишь для хронической болезни почек и диабета; нам неизвестно о каких-либо сравнительных анализах подобного типа.

Эти данные и наши более ранние наблюдения по симптомам/качеству жизни поднимают два вопроса о взаимосвязи ХОБЛ с СНнФВ. Первый заключается в том, почему ХОБЛ связана с ухудшением симптомов и функционального класса и более высоким риском госпитализации по поводу СН. Это может просто объясняться тем, что пациенты отмечают дополнительное влияние 2 нарушений (кардиологического и респираторного), вызывающих одышку и непереносимость физических нагрузок (и, возможно, дополнительное бремя фибрилляции предсердий). Это не объясняет более высокий уровень натрийуретического пептида у пациентов с синусовым ритмом, что может быть связано с влиянием ХОБЛ на давление в легочной артерии и функцию правого желудочка [1, 7, 28].

Польза дапаглифлозина была аналогичной у пациентов с ХОБЛ и без нее как в отношении событий прогрессирования СН, так и в отношении летальных исходов. Этот результат имеет особенно важное значение, так как риск у пациентов с ХОБЛ был выше, следовательно, снижение абсолютного риска у данных лиц было выше чем у участников без ХОБЛ, а также в связи с тем, что оно сохранялось, несмотря на дополнительный риск не сердечно-сосудистой смертности в группе ХОБЛ (который был почти в 2 раза выше).

Дапаглифлозин переносился также хорошо, как и плацебо у пациентов с ХОБЛ и без нее. Данное сохранение эффективности и переносимости очень важно с учетом риска, с которым сталкиваются пациенты с ХОБЛ, и более ограниченными альтернативными вариантами терапии, как минимум у некоторых из таких пациентов [28, 29].

Ограничения

У данного исследования есть некоторые ограничения. Анализ не был запланирован и доля пациентов с ХОБЛ была относительно небольшой в сравнении с пациентами без ХОБЛ. Наличие ХОБЛ регистрировалось исследователями, и вероятно, что фактическая распространенность ХОБЛ была выше, если бы у всех пациентов выполнялась спирометрия. Участники были отобраны в рандомизированном контролируемом исследовании, и вероятно, их состояние здоровья было в целом лучше, чем у пациентов в реальной практике. Исследователей просили не включать пациентов с прочими состояниями, при которых ожидаемая продолжительность жизни составляет <2 лет, что могло привести к исключению пациентов с тяжелой ХОБЛ. Высокая частота применения β-блокаторов также указывает на то, что участники исследования представляли более здоровых пациентов, получавших лучшее лечение и включенных в центрах, практикующих доказательную медицину.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в исследовании DAPA-HF примерно у 1 из 8 пациентов с СНнФВ наблюдалась сопутствующая ХОБЛ. У участников с данной патологией симптомы и функциональные ограничения были выражены в большей степени, чем у пациентов без данного заболевания, а также был повышен риск госпитализации по поводу СН и смерти от любых причин. Снижение относительного риска при применении дапаглифлозина для всех заданных конечных точек заболеваемости и смертности было одинаковым у пациентов с ХОБЛ и без нее (снижение абсолютного риска было выше у пациентов с ХОБЛ из-за более высокого исходного риска), также как и облегчение симптомов. Дапаглифлозин одинаково хорошо переносился пациентами с ХОБЛ и без нее в сравнении с плацебо.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Дополнительная вспомогательная информация: URL:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ejhf.2083.

Финансирование. Исследование DAPA-HF финансировалось компанией "АстраЗенека". Профессор МакМюррей получал поддержку от Центра совершенствования исследований Британского фонда кардиологии, грант RE/18/6/34217.

Автор для корреспонденции

МакМюррей Джон Д. В. (John J.V. McMurray)

E-mail: john.mcmurray@glasgow.ac.uk

Литература/References

1. Hawkins N.M., Petrie M.C., Jhund P.S., Chalmers G.W., Dunn F.G., McMurray J.J. Heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: diagnostic pitfalls and epidemiology. Eur J Heart Fail. 2009; 11: 130-9.

2. Pellicori P., Cleland J.G., Clark A.L. Chronic obstructive pulmonary disease and heart failure: a breathless conspiracy. Heart Fail Clin. 2020; 16: 33-44.

3. Jaiswal A., Chichra A., Nguyen V.Q., Gadiraju T.V., Le Jemtel T.H. Challenges in the management of patients with chronic obstructive pulmonary disease and heart failure with reduced ejection fraction. Curr Heart Fail Rep. 2016; 13: 30-6.

4. Staszewsky L., Wong M., Masson S., Barlera S., Carretta E., Maggioni A.P., Anand I.S., Cohn J.N., Tognoni G., Latini R.; Valsartan Heart Failure Trial Investigators. Clinical, neurohormonal, and inflammatory markers and overall prognostic role of chronic obstructive pulmonary disease in patients with heart failure: data from the Val-HeFT heart failure trial. J Card Fail. 2007; 13: 797-804.

5. Mentz R.J., Schulte P.J., Fleg J.L., Fiuzat M., Kraus W.E., Piña I.L., Keteyian S.J., Kitzman D.W., Whellan D.J., Ellis S.J., O’Connor C.M. Clinical characteristics, response to exercise training, and outcomes in patients with heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: findings from Heart Failure and A Controlled Trial Investigating Outcomes of Exercise TraiNing (HF-ACTION). Am Heart J. 2013; 165: 193-9.

6. Tavazzi L., Swedberg K., Komajda M., Böhm M., Borer J.S., Lainscak M., Robertson M., Ford I.; SHIFT Investigators. Clinical profiles and outcomes in patients with chronic heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: an efficacy and safety analysis of SHIFT study. Int J Cardiol. 2013; 170: 182-8.

7. Neder J.A., Rocha A., Berton D.C., O’Donnell D.E. Clinical and physiologic implica- tions of negative cardiopulmonary interactions in coexisting chronic obstructive pulmonary disease-heart failure. Clin Chest Med. 2019; 40: 421-38.

8. Coiro S., Girerd N., Rossignol P., Ferreira J.P., Maggioni A., Pitt B., Tritto I., Ambrosio G., Dickstein K., Zannad F. Association of β-blocker treatment with mortality following myocardial infarction in patients with chronic obstructive pulmonary disease and heart failure or left ventricular dysfunction: a propensity matched-cohort analysis from the High-Risk Myocardial Infarction Database Initiative. Eur J Heart Fail. 2017; 19: 271-9.

9. Dransfield M.T., Voelker H., Bhatt S.P., Brenner K., Casaburi R., Come C.E., Cooper J.D., Criner G.J., Curtis J.L., Han M.L., Hatipoğlu U., Helgeson E.S., Jain V.V., Kalhan R., Kaminsky D., Kaner R., Kunisaki K.M., Lambert A.A., Lammi M.R., Lindberg S., Make B.J., Martinez F.J., McEvoy C., Panos R.J., Reed R.M., Scanlon P.D., Sciurba F.C., Smith A., Sriram P.S., Stringer W.W., Weingarten J.A., Wells J.M., Westfall E., Lazarus S.C., Connett J.E.; BLOCK COPD Trial Group. Metoprolol for the prevention of acute exacerbations of COPD. N EnglJ Med. 2019; 3811: 2304-14.

10. Singh J.M., Palda V.A., Stanbrooh M.B., Chapman K.R. Corticosteroid therapy for patients with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review. Arch Intern Med. 2002; 162: 2527-36.

11. García Morales O.M., Rojas-Reyes M.X., Dennis R.J. Oral xanthine derivatives (theo- phylline and doxofylline) for patients with stable chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Cochrane Database Syst Rev. 2017; 2017: CD012748.

12. McMurray J.J., Solomon S.D., Inzucchi S.E., Køber L., Kosiborod M.N., Martinez F.A., Ponikowski P., Sabatine M.S., Anand I.S., Bělohlávek J., Böhm M., Chiang C.E., Chopra V.K., de Boer R.A., Desai A.S., Diez M., Drozdz J., Dukát A., Ge J., Howlett J.G., Katova T., Kitakaze M., Ljungman C.E., Merkely B., Nicolau J.C., O’Meara E., Petrie M.C., Vinh P.N., Schou M., Tereshchenko S., Verma S., Held C., DeMets D.L., Docherty K.F., Jhund P.S., Bengtsson O., Sjöstrand M., Langkilde A.M.; DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N EnglJ Med. 2019; 21: 1995-2008.

13. Packer M., Anker S.D., Butler J., Filippatos G., Pocock S.J., Carson P., Januzzi J., Verma S., Tsutsui H., Brueckmann M., Jamal W., Kimura K., Schnee J., Zeller C., Cotton D., Bocchi E., Böhm M., Choi D.J., Chopra V., Chuquiure E., Giannetti N., Janssens S., Zhang J., Gonzalez Juanatey J.R., Kaul S., Brunner-La Rocca H.P., Merkely B., Nicholls S.J., Perrone S., Pina I., Ponikowski P., Sattar N., Senni M., Seronde M.F., Spinar J., Squire I., Taddei S., Wanner C., Zannad F.; EMPEROR-Reduced Trial Investigators. Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med. 2020; 383: 1413-24.

14. Seferović P.M., Fragasso G., Petrie M., Mullens W., Ferrari R., Thum T., Bauersachs J., Anker S.D., Ray R., Çavuşoğlu Y., Polovina M., Metra M., Ambrosio G., Prasad K., Seferović J., Jhund P.S., Dattilo G., Čelutkiene J., Piepoli M., Moura B., Chioncel O., Gal T.B., Heymans S., Jaarsma T., Hill L., Lopatin Y., Lyon A.R., Ponikowski P., Lainščak M., Jankowska E., Mueller C., Cosentino F., Lund L.H., Filippatos G.S., Ruschitzka F., Coats A.J., Rosano G.M. Heart Failure Association of the European Society of Cardiology update on sodium- glucose co-transporter 2 inhibitors in heart failure. Eur J Heart Fail. 2020; 22: 1984-6.

16. McMurray J.J., DeMets D.L., Inzucchi S.E., Køber L., Kosiborod M.N., Langkilde A.M., Martinez F.A., Bengtsson O., Ponikowski P., Sabatine M.S., Sjöstrand M., Solomon S.D.; DAPA-HF Committees and Investigators. A trial to evaluate the effect of the sodium- glucose co-transporter 2 inhibitor dapagliflozin on morbidity and mortality in patients with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction (DAPA-HF). Eur J Heart Fail. 2019; 21: 665-75.

17. McMurray J.J., DeMets D.L., Inzucchi S.E., Køber L., Kosiborod M.N., Langkilde A.M., Martinez F.A., Bengtsson O., Ponikowski P., Sabatine M.S., Sjöstrand M., Solomon S.D.; DAPA-HF Committees and Investigators. The Dapagliflozin and Prevention of Adverse-outcomes in Heart Failure (DAPA-HF) trial: baseline characteristics. Eur J Heart Fail. 2019; 21: 1402-11.

18. World Medical Association. Human experimentation code of ethics of the World Medical Association. Br Med J. 1964; 2: 177.

19. Green C.P., Porter C.B., Bresnahan D.R., Spertus J.A. Development and evaluation of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire: a new health status measure for heart failure. J Am Coll Cardiol. 2000; 35: 1245-55.

20. Hawkins N.M., Wang D., Petrie M.C., Pfeffer M.A., Swedberg K., Granger C.B., Yusuf S., Solomon S.D., Östergren J., Michelson E.L., Pocock S.J., Maggioni A.P., McMurray J.J.; CHARM Investigators and Committees. Baseline characteristics and outcomes of patients with heart failure receiving bronchodilators in the CHARM programme. Eur J Heart Fail. 2010; 12: 557-65.

21. Canepa M., Temporelli P.L., Rossi A., Gonzini L., Nicolosi G.L., Staszewsky L., Marchioli R., Maggioni A.P., Tavazzi L.; GISSI-HF Investigators. Prevalence and prognostic impact of chronic obstructive pulmonary disease in patients with chronic heart failure: data from the GISSI-HF trial. Cardiology. 2017; 136: 128-37.

22. Mentz R.J., Schmidt P.H., Kwasny M.J., Ambrosy A.P., O’Connor C.M., Konstam M.A., Zannad F., Maggioni A.P., Swedberg K., Gheorghiade M. The impact of chronic obstructive pulmonary disease in patients hospitalized for worsening heart failure with reduced ejection fraction: an analysis of the EVEREST trial. J Card Fail. 2012; 18: 515-23.

23. Canepa M., Straburzynska-Migaj E., Drozdz J., Fernandez-Vivancos C., Pinilla J.M., Nyolczas N., Temporelli P.L., Mebazaa A., Lainscak M., Laroche C., Maggioni A.P., Piepoli M.F., Coats A.J., Ferrari R., Tavazzi L.; ESC-HFA Heart Failure Long-Term Registry Investigators. Characteristics, treatments and 1-year prognosis of hospitalized and ambulatory heart failure patients with chronic obstructive pulmonary disease in the European Society of Cardiology Heart Failure Long-Term Registry. Eur J Heart Fail. 2018; 20: 100-10.

24. Fonarow G.C., Yancy C.W., Albert N.M., Curtis A.B., Stough W.G., Gheorghiade M., Heywood J.T., McBride M.L., Mehra M.R., O’Connor C.M., Reynolds D., Walsh M.N. Heart failure care in the outpatient cardiology practice setting: findings from IMPROVE HF. Circ Heart Fail. 2008; 1: 98-106.

25. Kubota Y., Tay W.T., Asai K., Murai K., Nakajima I., Hagiwara N., Ikeda T., Kurita T., Teng T.H., Anand I., Lam C.S., Shimizu W.; ASIA-HF Study Investigators. Chronic obstructive pulmonary disease and β-blocker treatment in Asian patients with heart failure. ESC Heart Fail. 2018; 5: 297-305.

26. Mtisi T.F., Frishman W.H. Beta adrenergic blocker use in patients with chronic obstructive pulmonary disease and concurrent chronic heart failure with a low ejection fraction. Cardiol Rev. 2020; 28: 20-5.

27. Canepa M., Franssen F.M., Olschewski H., Lainscak M., Böhm M., Tavazzi L., Rosenkranz S. Diagnostic and therapeutic gaps in patients with heart failure and chronic obstructive pulmonary disease. JACC Heart Fail. 2019; 7: 823-33.

28. AbdelHalim H.A., AboElNaga H.H. Is renal impairment an anticipated COPD comorbidity? Respir Care. 2016; 61: 1201-6.

29. Neder J.A., Rocha A., Alencar M.C., Arbex F., Berton D.C., Oliveira M.F., Sperandio P.A., Nery L.E., O’Donnell D.E. Current challenges in managing comorbid heart failure and COPD. Expert Rev Cardiovasc. 2018; 16: 653-73.

30. Hawkins N.M., Petrie M.C., MacDonald M.R., Jhund P.S., Fabbri L.M., Wikstrand J., McMurray J.J. Heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: the quandary of beta-blockers and β-agonists. J Am Coll Cardiol. 2011; 57: 2127 -38.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Обрезан Андрей Григорьевич
Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета, главный врач группы клиник «СОГАЗ МЕДИЦИНА», Санкт-Петербург, Российская Федерация
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
МКК
Медицина сегодня
III Конгресс "Психическое здоровье человека XXI века"

ДЕТИ. ОБЩЕСТВО. БУДУЩЕЕ. III Конгресс "Психическое здоровье человека XXI века" Более 10 тысяч медицинских и немедицинских специалистов в сфере охраны психического здоровья, а также представителей социально-ориентированных НКО, деловых кругов, СМИ из 37 стран стали...

II Национальный междисциплинарный конгресс "Времена года. Женское здоровье от юного до серебряного и золотого возраста".

Пресс-релиз 21 и 22 октября 2021 года состоится II Национальный междисциплинарный конгресс "Времена года. Женское здоровье от юного до серебряного и золотого возраста" . Конгресс будет посвящен 20-летию Российской Ассоциации Маммологов и 15-летию первой кафедры клинической...

VIII Байкальские офтальмологические чтения "Визуализация в офтальмологии. Настоящее и будущее"

VIII Байкальские офтальмологические чтения "Визуализация в офтальмологии. Настоящее и будущее" 4-5 декабря 2021 года состоится Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием VIII Байкальские офтальмологические чтения "Визуализация в офтальмологии....


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»