Лекарственно-индуцированная кардиотоксичность, ассоциированная с применением противоопухолевых антибиотиков

Резюме

Риск развития кардиотоксичности на фоне применения антибиотиков с противоопухолевой активностью является одной из наиболее актуальных проблем современной онкологии и кардиологии. Кардиотоксические осложнения значительно ухудшают качество жизни пациентов и уменьшают ее продолжительность, а смертность от сердечно-сосудистых заболеваний по-прежнему занимает 1-е место во всем мире. Существует несколько гипотез возникновения данной патологии, но основной считается теория с участием фермента топоизомеразы.

В настоящее время существует ряд факторов риска развития кардиотоксичности. К ним относят возраст, женский пол, негроидную расу, облучения средостения в анамнезе и некоторые другие. Основными кардиотоксическими эффектами являются кардиомиопатии, аритмии, боли в области сердца, изменения на электрокардиограмме. Чаще всего у больных диагностируют миокардиты, перикардиты, острый инфаркт миокарда, хроническую сердечную недостаточность.

В 2012 г. была предложена классификация кардиотоксичности антрациклиновых препаратов по срокам ее возникновения. Ее подразделяют на острую, подострую, хроническую и позднюю хроническую. Поскольку негативное воздействие противоопухолевых препаратов на организм человека может носить необратимый характер, одной из наиболее актуальных задач становится его предотвращение. На это направлена первичная профилактика развития кардиотоксичности. В настоящее время данные о распространенности кардиотоксичности свидетельствуют о том, что более половины людей, использовавших противоопухолевые антибиотики, имеют различные дисфункции сердечно-сосудистой системы. В недавних рандомизированных контролируемых испытаниях (РКИ), которые были проведены на базе ряда стран, доказано, что использование липосомальных форм препаратов данных групп снижает риск возникновения кардиальных изменений. Также установлено, что риск их возникновения прямо пропорционально повышается с увеличением кумулятивной дозы или при сочетанной терапии несколькими препаратами с противоопухолевой активностью. Поэтому профилактика и коррекция кардиотоксических эффектов являются обязательными задачами врача любого профиля.

Цель данного исследования - изучение и анализ данных научной литературы о распространенности, факторах риска, механизмах развития и исходах кардиотоксичности на фоне применения антибиотиков с противоопухолевой активностью. Задачами является изучение патофизиологии развития кардиотоксичности, основных кардиотоксических эффектов, а также изучение различных РКИ на заданную тему.

Ключевые слова:антибиотики, антрацикдины, доксорубицин, кардиотоксичность, кардиомиопатия, онкотерапия, трастузумаб, сердечная недостаточность

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Перепечко Д.Д., Маль Г.С. Лекарственно-индуцированная кардиотоксичность, ассоциированная с применением противоопухолевых антибиотиков // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 1. С. 32-38. DOI: https://doi.org/10.33029/2309-1908-2021-9-1-32-38

Современная противоопухолевая терапия насчитывает в своем арсенале огромное количество препаратов различного механизма и спектра действия. Одной из важнейших групп в этом числе являются антибиотики с противоопухолевой активностью, играющие огромную роль в химиотерапии различных онкологических заболеваний. Их эффективность доказана клинически. Однако несмотря на благоприятное течение заболевания при применении данной группы препаратов у пациентов возникает ряд нежелательных побочных явлений со стороны различных органов и систем, которые могут развиться не только во время проведения терапии, но и после ее завершения. Один из главных побочных эффектов - кардиотоксичность. Это термин, который включает в себя различные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне лекарственной терапии онкологических заболеваний. Такие проявления кардиотоксичности, как боль в сердце, нарушения артериального давления и сердечного ритма, миокардиты, перикардиты, инфаркты, не только снижают качество жизни больного, но иногда они становятся и серьезными причинами отмены препарата или его неназначения. Для некоторых препаратов данной группы, например для алкилирующих средств, кардиотоксичность является лимитирующим фактором. Длительное наблюдение за больными, перенесшими онкологические заболевания, демонстрирует 8-кратное увеличение риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с сопоставимыми лицами без онкопатологии в анамнезе.

Цель исследования - изучение и анализ данных научной литературы о распространенности, факторах риска, механизмах развития и исходах кардиотоксичности на фоне применения антибиотиков с противоопухолевой активностью.

Патофизиология развития кардиотоксичности на фоне применения противоопухолевых антибиотиков

Довольно продолжительное время существовала гипотеза, что причиной кардиотоксичности является образование избытка активных форм кислорода. Это происходит в результате обмена электронами между определенными хиноновыми участками антибиотиков и молекулами кислорода, имеющимися в клетках организма [1]. Стоит заметить, что антибиотики формируют и комплексы с железом, которые в дальнейшем подвергаются окислительно-восстановительным реакциям, в результате которых также образуются радикалы кислорода. Эти данные подтверждались в исследованиях in vitro [2].

На данный момент выделяют 2 типа повреждающего действия противоопухолевых антибиотиков на миокард [3]. 1-й тип характеризуется развитием необратимой дисфункции миокарда за счет гибели кардиомиоцитов. Такой тип воздействия имеют антрациклиновые препараты (чаще всего доксорубицин). Доказано, что ключевым фактором в развитии кардиотоксичности данного типа является фермент топоизомераза. У человека имеются 2 его вида: топоизомераза 2а и топоизомераза 2b [4]. Первый вид преимущественно находится в пролифири-рующих клетках и является основной целью противоопухолевой активности препаратов. Второй вид находится в покоящихся клетках, в том числе в кардиомиоцитах. Топоизомераза 2b раскручивает цепочки ДНК в период репликации, транскрипции или рекомбинации. Именно этот вид фермента подвергается токсическому воздействию со стороны противоопухолевых антибиотиков, в частности антрациклинов. Его ингибирование приводит к разрывам в обеих цепочках ДНК, что в дальнейшем ведет к гибели клеток миокарда [2].

Для 2-го типа характерна обратимая дисфункция кардиомиоцитов за счет митохондриальных и протеиновых повреждений. Такой тип воздействия обнаруживают у препарата трастузумаб, торговое название - Герцептин (США), который используется в терапии рака молочной железы [5].

Еще одной не менее важной этиологической причиной возникновения кардиотоксичности является повышенная концентрация жирных кислот (ЖК) и триацилглицеролов. В опытах на клеточных культурах животных доказано негативное влияние противоопухолевого антибиотика доксорубицина на метаболизм ЖК в миокарде. Применение данного препарата повышает их концентрацию, что в дальнейшем приводит к "липотоксичности" для миокарда.Это проявляется в накоплении нейтральных липидов и церамидов, которые в конечном итоге приводят к апоптозу и снижению сократительной функции сердца [6, 7].

Факторы риска

В настоящее время определены факторы риска кардиотоксичности при применении антибиотиков с противоопухолевой активностью. К ним относят возраст (<15 лет и >65 лет), женский пол, негроидную расу, сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, врожденные и приобретенные пороки сердца), электролитный дисбаланс (гипокалиемия,гипомагниемия), облучение средостения [8]. Однако наиболее серьезными факторами возникновения кардиотоксичности являются кумулятивная доза (ряд исследователей считают, что доза 200 мг/м2 критична для выявления кардиотоксичности, и даже при низких дозах противоопухолевых антибиотиков у значительного числа пациентов развивается дисфункция сердца), а также общая доза, введенная за весь курс, сочетанное использование препаратов (антрациклинов с циклофосфамидом и ифосфамидом) и предшествующая терапия противоопухолевыми антибиотиками [9].

Факторы риска, более специфичные для развития ранней кардиотоксичности в детском возрасте, включают трисомию по хромосоме 21 и использование терапии амсакрином после антрациклиновых антибиотиков [10].

Основные кардиотоксические эффекты

Кардиотоксичность включает гетерогенную группу нарушений от относительно благоприятных и бессимптомных до жизнеугрожающих состояний. Спектр кардиальных эффектов варьирует в зависимости от цитостатического агента, дозы, режима и продолжительности применения антибиотиков. После использования препаратов антрациклинового ряда как одних из основных в онкотерапии, как правило, наблюдаются кардиомиопатии, аритмии. Больные зачастую жалуются на боли в области сердца, изменение артериального давления. На электрокардиограмме (ЭКГ) отмечаются удлинение интервала QT, нарушение ритма и проводимости, эктопическая активность. Возможно развитие синусовой тахикардии. Кроме этого, характерно бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка [8]. Чаще всего у больных возникают острые миокардиты и перикардиты, застойная сердечная недостаточность, тампонада сердца, острый инфаркт миокарда и токсическая кардиомиопатия с клинической картиной хронической сердечной недостаточности (ХСН) [11]. В отдаленном периоде возможно развитие артериальной гипертензии. Исключительно редко возникает внезапная сердечная смерть [2]. У детей, перенесших противоопухолевую антибиотиковую терапию, кардиотоксичность может манифестировать снижением сокращения левого желудочка и увеличением постнагрузки в результате истончения его стенок [5].

Классификация кардиотоксичности

На данный момент нет единой классификации кардиотоксичности химиотерапевтических препаратов. Лишь для группы антрациклиновых антибиотиков в 2012 г. было предложено разделение по срокам ее возникновения. Ее классифицируют на острую, подострую, хроническую и позднюю хроническую [2].

Острая кардиотоксичность возникает менее чем у 1% больных сразу после введения препарата или в течение 24 ч после. Она проявляется бессимптомным нарушением реполяризации на ЭКГ, увеличением интервала QT, развитием тахикардии, аритмиями и снижением сократимости миокарда. Эта стадия обратима, симптомы исчезают через 1 мес после окончания терапии.

Подострая кардиотоксичность встречается достаточно редко, примерно в 2-3% случаев. В основном проявляется в виде токсического перикардита или миокардита в течение нескольких недель после окончания терапии.

Хроническая кардиотоксичность встречается чаще, чем острая и подострая. Развивается в течение 1 года после окончания терапии. Основные проявления - нарушение сократительной способности миокарда, развитие дегенеративной кардиомиопатии с левожелудочковой недостаточностью, вплоть до дилатационной застойной кардиомиопатии.

Поздняя хроническая кардиотоксичность по клиническим проявлениям очень сходна с хронической. Единственное отличие - это время формирования. Данный вид кардиомиопатий формируется спустя несколько лет после окончания терапии. Основное проявление - хроническая сердечная недостаточность [8].

Профилактика и лечение кардиотоксичности

Поскольку токсическое воздействие противоопухолевых препаратов на организм человека может носить необратимый характер, одной из наиболее актуальных задач становится его предотвращение. На это направлена первичная профилактика кардиотоксичности, которая основана на трех основных компонентах [12].

1. Ограничение кумулятивной дозы препаратов.

2. Снижение потенциальной кардиотоксичности. Для достижения этого эффекта стоит применять липосомальные формы препаратов или использовать наименее токсичные их производные. Например, эпирубицин или идарубицин вместо доксорубицина [13, 14].

3. Использование кардиопротекторов: дексразоксан, β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II [10, 15]. Доказано, что некоторые препараты, например карведилол и небиволол, обладают дополнительными антиоксидантными свойствами, и их применение значительно уменьшает риски развития кардиомиопатий [13]. По мнению ряда авторов, существуют препараты, которые дают кардиопротективный эффект, и их можно использовать для предотвращения развития кардиотоксичности. К ним относятся витамин Е, L-карнитин, тиотриазолин и N-ацетилцистеин. Основная задача данных препаратов заключается в улучшении функционального и структурного состояния сердечной мышцы, а также в регулировании подачи кислорода к сердцу. В результате их применения либо снижается нагрузка на сердце, либо улучшаются метаболические процессы в миокарде [16].

Также стоит отметить, что мониторинг развития кардиотоксичности должен включать ряд исследований на протяжении всего лечения онкопатологии. Для этого используют ЭКГ, ЭхоКГ, определение уровня тропонина I и NTproBNP [17, 18]. Определение уровня тропонина I, регуляторного белка сердечной мышцы, который является специфическим маркером повреждения миокарда, перед началом противоопухолевого лечения рекомендовано всем пациентам, которые имеют риски возникновения поражений сердечно-сосудистой системы в качестве предикторов сердечных повреждений.

Вторичная профилактика кардиотоксичности начинается при появлении признаков дисфункции сердца и его отделов [19]. В таком случае прежде всего рекомендуется прекращение терапии данными препаратами. Однако кардиотоксические эффекты могут возникнуть и после отмены противоопухолевых антибиотиков. В таком случае назначается иммуносупрессивная терапия преднизолоном с медленным снижением его дозы, назначаются антагонисты альдостерона. Также считается, что нестероидные противовоспалительные средства могут оказывать положительный эффект в качестве дополнительного лечения. Однако стоит отметить, что продолжительность жизни пациентов с доксорубициновой хронической кардиомиопатией достаточно низкая. Она ниже, чем у больных идиопатической кардиомиопатией или у людей с ХСН ишемического генеза [20].

Распространенность

В настоящее время истинную распространенность кардиотоксичности определить достаточно сложно в силу неоднозначности этого понятия и недостаточного времени наблюдения за больными во время проведения исследований. Однако полученные данные клинических испытаний свидетельствуют, что распространенность хронической сердечной недостаточности составляет около 3% у больных, получающих кумулятивную дозу доксорубицина 330 мг/м2. Вероятность возникновения ХСН при увеличении дозы препарата до 550 мг/м2 составляет 7,5%, а при увеличении дозы до 700 мг/м2 - уже 18%. При терапии рака молочной железы трастузумабом риск развития сердечной недостаточности составляет 11% в течение 1-го года и 20% по истечении 5 лет после окончания лечения [21]. При сочетанной терапии трастузумабом и доксорубицином развивается дисфункция миокарда у 27% пациентов [20]. У пожилых пациентов частота развития кардиомиопатий составляет почти 50% всех случаев [22]. Также доказано, что более чем у 65% детей, получивших лечение по поводу лейкоза, в будущем развиваются кардиальные изменения.

В последние годы было установлено, что эпирубицин, препарат антрациклинового ряда, с задержкой на ≥3 мес индуцирует угрозу медленно прогрессирующего ухудшения функции сердца. Установлено, что у 60% пациентов, получивших кумулятивную дозу эпирубицина 850-1000 мг/м2, через 3 года выявляется уменьшение фракции выброса левого желудочка на 25%, а у 20% отмечается застойная сердечная недостаточность [5].

Рандомизированные клинические исследования

В последние годы активно разрабатывается еще одно направление по преодолению антрациклиновой кардиотоксичности - создание новых препаратов из этой группы со значительно меньшей кардиотоксичностью. Представителем этих препаратов является Келикс - липосомальный доксорубицина гидрохлорид. Келикс имеет значительно больший период полувыведения по сравнению с традиционной формой, и при его введении свободный доксорубицин практически не определяется в плазме крови. Это снижает воздействие препарата на нормальные ткани (в том числе на миокард), и вследствие этого снижается токсичность [23]. При проведении клинических исследований I, II, III фазы была отмечена минимальная кардиотоксичность при дозах Келикса 500-1450 мг/м2 (среднее 654 мг/м2). У больных, не получавших ранее антрациклины, изменение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) было только 1%, а у больных, получавших ранее доксорубицин, - 7% [7, 8]. При биопсии миокарда (наиболее информативный метод диагностики повреждения миокарда) при суммарных дозах Келикса 490-1320 мг/м2 не отмечено морфологических проявлений токсичности [13]. В рандомизированном исследовании III фазы, включавшем 509 больных метастатическим раком молочной железы, было показано, что эффективность пегилированного липосомального доксорубицина - Келикса - ничуть не меньше его обычной формы. В этом же исследовании с высокой достоверностью (p<0,001) было доказано, что кардиотоксичность Келикса значительно ниже, чем традиционного доксорубицина [8]. Эффективность Келикса изучали также у больных раком яичников, саркомой Капоши и другими солидными и гематологическими опухолями. Обычно используют дозы Келикса 45-60 м/м2 г каждые 3-4 нед. Учитывая минимальные проявления кардиотоксичности, Келикс является альтернативой стандартного доксорубицина у больных с факторами высокого риска развития кардиотоксичности (больные, ранее леченные антрациклинами, пожилые пациенты, больные с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией, в детской онкологии). Также стоит отметить, что в одном исследовании пациентам в группе, которые принимали липосомальные формы доксорубицина, вводили более высокую кумулятивную дозу антибиотиков, чем пациентам в группе доксорубицина. Серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы впоследствии не наблюдалось [24].

В одном из крупных ретроспективных исследований R.L. Jones показал, что при кумулятивной дозе 400 мг/м2 антрациклиновая кардиомиопатия развивается у 3% больных, а при дозе 700 мг/м2 - у 41% больных [25]. Причем общая критическая доза доксорубицина, способная вызвать застойную сердечную недостаточность, может быть гораздо ниже общепринятой 550 мг/м2, а именно 240-250 мг/м2 [26].

Пожалуй, наиболее полные данные о кардиотоксичности трастузумаба получены из результатов многоцентровых рандомизированных исследований National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), North Central Cancer Treatment Group (NCCTG), HERA (Herceptin adjuvant study). Здесь регистрируются повреждения сердечной мышцы с частотой 4-8% случаев при монотерапии данным препаратом. Значительно возрастает частота кардиальных осложнений при назначении трастузумаба в комбинации с другими противоопухолевыми средствами [20].

Считается, что одним из методов снижения токсичности противоопухолевых антибиотиков является увеличение длительности инфузии. В недавнем рандомизированном клиническом исследовании 52 пациентам с немелкоклеточным раком легких еженедельно давали доксорубицин по 20 мг/м2, 48 пациентам - по 60 мг/м2, но каждые 3 нед. После проведения эндомиокардиальной биопсии было установлено, что разделенные дозы приводят к значительно меньшим повреждениям сердечной мышцы, чем однократное болюсное введение препарата. Также доказано, что пациенты, получившие разделенные дозы, переносили более высокие кумулятивные дозы противоопухолевых антибиотиков [27].

Стоит отметить, что в одном многоцентровом рандомизированном исследовании было показано снижение частоты возникновения нежелательных побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы в группе больных, принимавших дексразоксан на фоне противоопухолевой антибиотикотерапии [27].

Заключение

Таким образом, можно сказать, что антибиотики с противоопухолевой активностью в настоящее время занимают ведущее место в терапии онкологических заболеваний. Вследствие этого коррекция их побочных эффектов, в частности кардиотоксичности, остается одной из наиболее актуальных проблем как для онкологов и кардиологов, так и для врачей общей практики. Частота развития различных дисфункций сердца достигает все больших и больших значений. При этом как обратимые, так и необратимые последствия приводят к увеличению смертности пациентов. Врачам необходимо учитывать возможность развития любого вида кардиотоксичности на всем протяжении лечения и даже после его окончания. Профилактика и лечение кардиотоксичности остаются обязательными, но очень непростыми клиническими задачами врача в силу необратимости и прогрессирующего характера большинства изменений в работе сердечно-сосудистой системы.

Работа выполнена на базе кафедры фармакологии ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России.

Литература

1. Renu K., Abilash V.G., Tirupathi Pichiah P.B., Arunachalam S. (2018) Molecular mechanism of doxorubicin-induced cardiomyopathy - an update // Eur. J. Pharmacol. 2018. Vol. 818. P. 241-253.

2. Гендлин Г.Е., Емелина Е.И., Никитин И.Г., Васюк Ю.А. Современный взгляд на кардиотоксичность химиотерапии онкологических заболеваний, включающей антрациклиновые антибиотики // Российский кардиологический журнал. 2017. №3. С. 145-154.

3. Said R., Nickolich M., Lenihan D.J., Tsimberidou A.M. Cardiotoxicity of anticancer therapies // Cardio-Oncology: Clin. Overlap Cancer Heart Dis. 5 (February). 2017: 15-42.

4. Tan L.L., Lyon A.R. Role of biomarkers in prediction of cardiotoxicity during cancer treatment // Curr. Treat. Options Cardiovasc Med. 2018. Vol. 20, N 7.

5. Кулева С.А., Семиглазова Т.Ю., Звягинцева Д.А., Белогурова М.Б., Иванова C.B., Окишева И.В. Кардиоваскулярная токсичность противоопухолевого лечения у детей // Педиатр. 2017. Т. 8, №3. С. 130-141.

6. Голубцов О.Ю., Тыренко В.В., Поляков А.С., Макиев Р.Г., Шахнович П.Г. Перспективы использования антиоксидантов в профилактике кардиотоксичности, вызванной применением антрациклиновых антибиотиков // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. 2017. №2. С. 121-125.

7. Leong D.P., Caron F., Hillis C., Duan A., Healey J.S., Fraser G., Siegal D. The risk of atrial fibrillation with ibrutinib use: A systematic review and meta-analysis // Blood. 2016. P. 138-140.

8. Шуйкова К.В., Емелина Е.И., Гендлин Г.Е., Сторожаков Г.И. Кардиотоксичность современных химиотерапевтических препаратов // Атмосфера. Новости кардиологии. 2012. №3. С. 9-19.

9. Tanindi A., Ugurlu M., Tore H.F. Blood pressure morning surge, exercise blood pressure response and autonomic nervous system // Scand. Cardiovasc. J. 2015. Vol. 49, N 4. P. 220-227.

10. Touyz R.M., Herrmann J. Cardiotoxicity with vascular endothelial growth factor inhibitor therapy // NPJ Precis. Oncol. 2018. Vol. 2. P. 13.

11. Плохова Е.В. Кардиоонкология. Основные принципы профилактики и лечения кардиотоксичности на фоне химиотерапии у онкологических больных // Клиническая практика. 2019. Т. 10. С. 32-42.

12. Cappetta D., Urbanek K., Rossi F., De Angelis A. Anthracycline cardiotoxicity: new actors on the stage // Transl Cancer Res. 2018. Vol. 7, N S5. P. S580-S583.

13. Moazeni S., Cadeiras M., Yang E.H., Deng M.C., Nguyen K.-L. Anthracycline induced cardiotoxicity: biomarkers and “Omics” technology in the era of patient specific care // Clin. Transl. Med. 2017. Vol. 6, N 1.

14. Гумерова К.С., Сахаутдинова Г.М., Полякова И.М. Кардиоваскулярная токсичность, индуцированная применением противоопухолевых препаратов, и современные методы лечения опухолевых новообразований // Креативная хирургия и онкология. 2019. №9. С. 285-292.

15. Калюта Т. Ю., Киселев А. Р., Базарбаева А.Х. Кардиотоксичность лекарственных препаратов: возможности профилактики и коррекции // Саратовский научно-медицинский журнал. 2020. № 16. С. 736-743.

16. Васюк Ю.А., Школьник Е.Л., Несветов В.В., Школьник Л.Д., Варлан Г.В., Пильщиков А.В. Антрациклиновая кардиотоксичность: перспективы использования ивабрадина // Кардиосоматика. 2012. Т. 3, № 4. С. 65-69.

17. Ибрагимова А.А., Емелина Е.И., Гендлин Г.Е., Никитин И.Г. Возможности профилактики и лечения поражений сердечно-сосудистой системы, вызванных применением противоопухолевых препаратов // Российский медицинский журнал. 2018. №24. С. 316-323.

18. Tamargo J., Caballero R., Delpón E. Cancer Chemotherapy and Cardiac Arrhythmias: A Review // Drug Saf. 2015. Vol. 38. P. 129-152.

19. Piccart-Gebhart M., Holmes E., Baselga J., De Azambuja E., Dueck A.C., Viale G., Zujewski J.A., Goldhirsch A., Armour A., Pritchard K.I., et al. Adjuvant lapatinib and trastuzumab for early human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: Results From the randomized phase III adjuvant lapatinib and/or trastuzumab treatment optimization trial // J. Clin. Oncol. 2016. Vol. 34. P. 1034-1042.

20. Nowsheen S., Aziz K., Park J.Y., Lerman A., Villarraga H.R., Ruddy K.J., Herrmann J. Trastuzumab in female breast cancer patients with reduced left ventricular ejection fraction // J. Am. Heart Assoc. 2018. Vol. 7.

21. Grassi G., Ram V.S. Evidence for a critical role of the sympathetic nervous system in hypertension // J. Am. Soc. Hypertens. 2016. Vol. 10, N 5. P. 457-466.

22. Lenneman C.G., Sawyer D.B. Cardio-Oncology: An Update on Cardiotoxicity of Cancer-Related Treatment // Circ. Res. 2016. Vol. 118, N 6. P. 1008-1020.

23. Mitry M.A., Edwards J.G. Doxorubicin induced heart failure: phenotype and molecular mechanisms // IJC Heart Vasc. 2016. Vol. 10. P. 17-24.

24. Nicol M., Baudet M., Cohen-solal A. Co-morbidities subclinical left ventricular dysfunction during chemotherapy co-morbidities // Cardiac Failure Review. 2019. Vol. 942. P. 31-36.

25. Jain D., Ahmad T., Cairo M., Aronow W. Cardiotoxicity of cancer chemotherapy: identification, prevention and treatment // Ann. Transl. Med. 2017. Vol. 5, N 17. P. 348.

26. McGowan J.V., Chung R., Maulik A., Piotrowska I., Walker J.M., Yellon D.M. Anthracycline chemotherapy and cardiotoxicity // Cardiovasc. Drugs Ther. 2017. Vol. 31. N. 1. P. 63-75.

27. Santos D.S., Goldenberg R.C.S. Doxorubicin-induced cardiotoxicity: from mechanisms to development of efficient therapy (Chapter 1) // Cardiotoxicity: Intech Open, 2018.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Обрезан Андрей Григорьевич
Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета, главный врач группы клиник «СОГАЗ МЕДИЦИНА», Санкт-Петербург, Российская Федерация
Медицина сегодня
IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии.

IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии 28-30 апреля 2022 г. в Екатеринбурге состоится IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии (ЕАКО). Свое название конференция получила неслучайно, ведь именно в городе, расположенном на границе Европы и Азии, раз в два...

III Съезд онкологов Московской области.

III Съезд онкологов Московской области 22 октября 2021 года состоится III Съезд онкологов Московской области. Специалисты Подмосковья, занимающиеся лечением злокачественных новообразований разных локализаций, снова встретятся, чтобы обсудить проблемы, новые тренды в...

Образовательная сессия "Амбулаторный приём"

Самые актуальные данные по фармакотерапии для вас! Приглашаем врачей поликлиник 14 сентября в 09:00 (мск) присоединиться к научно-образовательной сессии "Амбулаторный приём". Доступен очный и заочный формат мероприятия. ВАС ЖДУТ: насыщенная научная и культурная программа,...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»