Обоснование и дизайн многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования фазы 3 в параллельных группах AEGIS-II по изучению эффективности и безопасности препарата CSL112 в остром периоде инфаркта миокарда

Резюме

У пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ) сохраняется высокий риск повторных кардиоваскулярных событий. Аполипопротеин А-I является медиатором обратного захвата и транспорта избыточного холестерина из атеросклеротических бляшек в печень с последующим выведением из организма. Нарушение обратного транспорта холестерина ассоциировано с увеличением частоты сердечно-сосудистых (СС) событий при стабильной ишемической болезни сердца и в остром периоде ИМ. Новый препарат аполипопротеина А-I CSL112 для внутривенного введения, произведенный из человеческой плазмы, увеличивает емкость переносчиков холестерина из тканей в печень.

Эффективность и безопасность применения препарата CSL112 в остром периоде ОИМ у пациентов с высоким риском изучали в многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контро-лируемом исследовании фазы 3 в параллельных группах AEGIS-II. Среди критериев отбора - возраст ≥18 лет, ОИМ 1-го типа (спонтанный), стабильная ишемическая болезнь сердца с многососудистым поражением коронарных артерий, текущая фармакотерапия по поводу сахарного диабета или наличие ≥2 из следующих факторов: возраст ≥65 лет, ИМ или заболевание периферических артерий в анамнезе. По плану 17 400 участников будут рандомизированы в соотношении 1:1 в группы терапии препаратом CSL112 (4 инфузии в дозе 6 г 1 раз в неделю) или плацебо, которая начнется до или в день выписки и в течение 5 дней после первого медицинского контакта. Комбинированный первичный показатель - время до первого возникновения сердечной смерти, ИМ или инсульта в течение 90 дней. Основные вторичные показатели - общее число госпитализаций по поводу коронарной, церебральной или периферической ишемии в течение 90 дней и время до первого события первичного показателя в течение 180 и 365 дней.

Исследование AEGIS-II является первым формальным исследованием гипотезы, может ли усиление обратного транспорта холестерина уменьшить частоту повторных основных нежелательных СС-событий.

Все авторы получили гранты от спонсора исследования. D. Duffy, M. Heise, G. Berman, S.J. Mears, P. Tricoci, L.I. Deckelbaum являются сотрудниками компании CSL Behring. Авторы несут единоличную ответственность за разработку и проведение данного исследования, статистический анализ, составление, редактирование и окончательное содержание статьи. Все авторы приняли существенное участие в подготовке рукописи, внесли критический вклад в рукопись и одобрили окончательный представленный вариант.

* Трикоци П. был связан с Дьюковским институтом клинических исследований до работы в компании CSL Behring.

** © 2020 Авторы. Опубликовано издательством Elsevier, Inc. Данная статья является публикацией с открытым доступом и распространяется по лицензии CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). DOI: https://doi.org/10.1016/j.ahj.2020.10.052.

Gibson C.M., Kastelein Phillips A.T., Aylward P.E., Yee M.K., Tendera M., Nicholls S.J., Pocock S., Goodman Sh.G., Alexander J.H., Lincoff A.M., Bode C., Duffy D., Heise M., Berman G., Mears S.J., Tricoci P., Deckelbaum L.I., Steg P.G., Ridker P., Mehran R. Rationale and design of ApoA-I Event Reducing in Ischemic Syndromes II (AEGIS-II): A phase 3, multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study to investigate the efficacy and safety of CSL112 in subjects after acute myocardial infarction. American Heart Journal. 2021; 231:121-7.

Несмотря на совершенствованные стратегий лечения, у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ) остается высоким риск повторных ишемических событий. Примерно 60% повторных сердечно-сосудистых (СС) событий (сердечная смерть, ИМ или инсульт), происходящих в течение первого года после ОИМ, возникают в первые 90 дней [1]. Несмотря на интенсивную терапию статинами, риск в остром периоде ОИМ остается высоким, в то время как почти все данные исследований гиполипидемической терапии свидетельствуют, что при хроническом течении частота рецидивирующих СС-событий ниже [2-6]. Поскольку годовая заболеваемость и смертность после первого ОИМ и повторных СС-событий достигают 20% [7, 8], сохраняется острая потребность в эффективных и безопасных методах лечения пациентов в остром периоде ОИМ.

Механизм обратного транспорта холестерина обеспечивает удаление избытка холестерина из атеросклеротических бляшек в артериях, перемещение его в печень с последующим выведением [9, 10]. Первый этап этого процесса частично опосредован аполипопротеином А-I (апоА-I) - главным белковым компонентом липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [11]. Обратный транспорт холестерина ассоциирован с СС-событиями независимо от других общеизвестных факторов риска [12-15]. Кроме того, показана обратная зависимость между ним и общей смертностью после ОИМ с подъемом сегмента ST (ОИМсп5Г) [16]. Максимальное угнетение обратного транспорта холестерина на 2-5-е сутки острого коронарного синдрома (ОКС) сменяется его восстановлением до исходных значений примерно через 30 дней [17-19]. В результате острофазовых реакций после ОКС возникают изменения в белковой составляющей нативных ЛПВП или окисление липидов, вследствие чего обратный транспорт холестерина в составе ЛПВП становится менее эффективным. Из человеческой плазмы получен новый препарат апоА-I для внутривенного введения, который, несмотря на относительно умеренное увеличение апоА-I, эффективно усиливает обратный транспорт холестерина и может быть более устойчив к реакциям острой фазы и сохранять активность в этом периоде. Поэтому высказано предположение, что препараты, способствующие увеличению уровня апоА-I и усиливающие обратный транспорт холестерина, могут быть полезны у пациентов с ОИМ [20].

Стимуляцию обратного транспорта холестерина уже наблюдали при инфузионном введении предшествующих препаратов апоА-I [21]. Применение мутантной формы апоA-I -рекомбинантного димерного апоA-I Milano (MDCO-216) сопровождалось увеличением обратного транспорта холестерина, зависимого от АТФ-связывающего кассетного транспортера A1 (ABCA1), на 80% по сравнению с плацебо [22]. Увеличение ABCA1-зависимого обратного транспорта холестерина на 6% продемонстрировано при применении биоинженерного рекомбинантного апоА-I дикого типа CER-001 [23]. Однако в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях с визуализацией коронарных сосудов кратковременное применение обоих препаратов не вело к уменьшению бляшек по сравнению с плацебо [22, 24]. Для снижения риска сердечной смерти, ИМ и инсульта у пациентов с ОКС разработан новый препарат нативного апоА-I - CSL112, который был получен из человеческой плазмы и продемонстрировал положительные фармакодинамические (ФД) эффекты по сравнению с MDCO-216 и CER-001, в частности увеличение ABCAl-зависимого обратного транспорта холестерина примерно на 330% [21, 25]. Следует отметить, что, хотя обратный транспорт холестерина измеряли аналогичными методами, прямое сравнение этих препаратов не проводилось.

Между тремя препаратами апоА-I есть существенные различия. Показано, что мутантный апоА-I Milano в составе препарата MDCO-216 способствует катаболизму эндогенного апоА-I [22], что не характерно для других препаратов. Важным является различие между этими тремя препаратами по типу и количеству фосфолипидов в их составе, так как способность ЛПВП обеспечивать обратный транспорт холестерина зависит от их комбинации [26]. Кроме того, препарат CSL112 повышает активность ацилтрансферазы холестерина лецитина, которая отвечает за этерификацию холестерина - важный этап обратного транспорта холестерина, на котором возможно увеличение его мощности [27]. Препарат MDCO-216 ингибирует этерификацию холестерина, а фосфолипидный компонент препарата CER-001 может привести к ее нарушению [28, 29].

В рамках 7 завершенных исследований инфузии препарата CSL112 проведены 1060 участникам. В исследовании фазы 2b у пациентов с ОИМ продемонстрировано быстрое и дозозависимое 2,06-кратное повышение концентрации апоА-I в плазме после инфузии 6 г препарата CSL112 с постепенным возвращением к исходному уровню в течение примерно 5-7 дней [25]. Применение препарата CSL112 также сопровождалось быстрым увеличением уровня ЛПВП-ХС и значимым дозозависимым повышением уровня пре-β ЛПВП и общего обратного транспорта холестерина [30, 31]. В третьем исследовании фазы 1 с участием взрослых с нормальной функцией почек и умеренной почечной недостаточностью (хроническая болезнь почек III стадии) подтверждено, что при нарушении функции почек коррекция дозы не требуется [30, 32]. Клиническое исследование фазы 2а показало, что у пациентов со стабильным течением атеросклероза однократная инфузия CSL112 хорошо переносится и вызывает быстрое усиление обратного транспорта холестерина и увеличение уровня апоА-I [33]. Исследование фазы 2b с участием пациентов с ОИМ, нормальной функцией почек или легким ее нарушением и высоким риском СС-осложнений показало, что курс из 4 еженедельных инфузий препарата CSL112 хорошо переносится и не приводит к значимым изменениям функции печени и почек. Также наблюдалось активное усиление обратного транспорта холестерина и апоА-I [25]. В последующем третьем исследовании фазы 2 сходные результаты получены у пациентов с ОИМ и умеренным нарушением функции почек [34].

В данной статье представлены результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования фазы 3 в параллельных группах AEGIS-II (ClinicalTrials.gov NCT03473223) по изучению безопасности применения препарата CSL112 для снижения риска основных неблагоприятных СС-событий (ОНСС) в течение 90 дней, когда он наиболее высок. В нем участвуют пациенты с ОИМ, многососудистым поражением коронарных артерий и высоким риском осложнений.

Дизайн исследования

Проведение исследования

Спонсором исследования является компания CSL Behring, специалисты которой участвовали в его разработке совместно с членами исполнительного комитета. Исследование проводится и контролируется исполнительным и руководящим комитетами, возглавляемыми доктором C. Michael Gibson. В исполнительный комитет входят главные исследователи и признанные лидеры в области ОКС, липидологии и биостатистики, а также представитель спонсора.

Исполнительный комитет определил состав независимого комитета по мониторингу демаскированных данных (НКМД), куда вошли квалифицированные ученые, не связанные с исследователями и спонсором. НКМД выполняет следующие функции: регулярный контроль данных о безопасности и выявление любых проблем безопасности в ходе исследования, проведение плановых промежуточных анализов данных об эффективности и безопасности с целью установления результативности исследования и эффективности, запрос промежуточного анализа безопасности (по необходимости), мониторинг любых потенциальных рисков иммунных реакций на препарат CSL112 и апоА-I, определение количества образцов для анализов и предоставление рекомендаций по проведению исследования, включая его коррекцию и прекращение. НКМД также проводил мониторинг случаев с подозрением на ОНСС со снятием маскировки терапии и другой информации по безопасности.

Все случаи подозрения на ОНСС рассматриваются и получают окончательную интерпретацию независимым комитетом по клиническим событиям (НККС) без раскрытия проводимого лечения. Без снятия кода рандомизации также проводятся мониторинг и анализ лабораторных показателей (аланинаминотрансфераза и общий билирубин), указывающих на возможное поражение печени, клинических показателей, случаев впервые возникшей или декомпенсации уже имеющейся сердечной недостаточности.

Основная цель исследования - оценить снижение частоты ОНСС у пациентов с ОИМ после 4 еженедельных инфузий препарата CSL112 в сравнении с плацебо.

Исследуемая популяция и отбор пациентов

В исследовании могли участвовать взрослые пациенты в возрасте не моложе 18 лет с ИМ 1-го типа (спонтанным), согласно Третьему универсальному определению ИМ [35-37]; при этом ишемическая болезнь сердца с многососудистым поражением коронарных артерий определяется как стеноз на ≥50% в бассейнах ≥2 эпикардиальных артерий или ствола левой коронарной артерии во время предшествующей коронарографии или коронарографии по поводу ОКС-критерия включения, или предшествующее чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) и стеноз ≥50% в бассейне ≥1 эпикардиальной артерии, ранее не подвергавшейся реваскуляризации, или предшествующее коронарное шунтирование по поводу многососудистого поражения. Кроме того, обязательно наличие установленного фактора (факторов) риска СС-заболеваний - фармакотерапия по поводу сахарного диабета, или как минимум 2 из следующих факторов: возраст ≥65 лет, ИМ или заболевание периферических артерий (ЗПА) в анамнезе.

Основные критерии исключения:

(1) текущая гемодинамическая нестабильность, т.е. сердечная недостаточность III-IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца в течение предыдущего года, стойкая гипотензия или гипотензия III-IV класса по Killip с наличием симптомов (систолическое артериальное давление <90 мм рт.ст.) или фракция выброса левого желудочка <30%;

(2) признаки заболевания печени или желчевыводящих путей - активное нарушение функции печени или активная обструкция желчевыводящих путей, цирроз печени, инфекционный или воспалительный гепатит, повышение аланинаминотрансферазы >3 верхних границ нормы или общего билирубина >2 верхних границ нормы;

(3) признаки тяжелой хронической болезни почек - расчетная скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2, рассчитанная по уравнению Рабочей группы по изучению эпидемиологии хронической болезни почек (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration);

(4) плановая операция коронарного шунтирования после рандомизации;

(5) масса тела <50 кг.

Могли участвовать пациенты, у которых через ≥12 ч после ангиографии с внутривенным введением контрастного вещества функция почек должна быть стабильной - увеличение сывороточного креатинина < 0,3 мг/дл от исходного значения. Полный список критериев включения и исключения представлен в таблице-дополнении I*.

* URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002870320303355?via%3Dihub#ec0005

Рандомизация и протокол ведения исследуемых препаратов

Факторы стратификации зарегистрированных пациентов: тип ИМ (ОИМспST или не-ОИМспST), тактика лечения ИМ (ЧКВ или консервативное лечение), регион (Северная Америка, Латинская Америка, Западная Европа, Центральная и Восточная Европа, Азиатско-Тихоокеанский регион). Рандомизация проводится с помощью технологии интерактивного ответа в соотношении 1:1 в группы применения препарата CSL112 в дозе 6 г или плацебо. Чтобы обеспечить маскировку лечения, в качестве плацебо вводится такой же объем 4,4% раствора альбумина, приготовленного методом разведения из 25% раствора альбумина и имеющего цвет и пенообразующие свойства, сходные с препаратом CSL112. Выбор дозы препарата CSL112 6 г обоснован результатами анализа профиля почечных и печеночных нежелательных явлений в исследованиях AEGIS-I и CSL112_2001, а также данными фармакокинетического (ФК)-ФД моделирования зависимости между применением препарата CSL112 в дозе 6 г, экспозицией апоА-I и активностью обратного транспорта холестерина по данным исследования AEGIS-I [25, 34, 38]. Опубликованные исследования на животных и людях показали, что повышение уровня апоА-I в плазме крови может привести к выраженному снижению содержания холестерина в атеросклеротических бляшках уже через 1 нед [39, 40]. В периоде активного лечения всем пациентам будут назначены 4 еженедельные внутривенные инфузии исследуемого препарата подряд с интервалом 5-8 дней. Первая инфузия будет проведена в день выписки из стационара или до него и в течение 5 дней после поступления в стационар для обследования и лечения по поводу ИМ. Все 4 инфузии будут назначены в течение 30 дней после первой инфузии - период высокого риска повторного СС-события. Подробный обзор дизайна и сроки проведения исследования представлены на рисунке.

Дизайн и сроки исследования

ОИМ - острый инфаркт миокарда; ПМК - первый медицинский контакт.

Последующее наблюдение и исследуемые показатели

Обследования проводятся во время скрининга, до и после каждого визита для инфузии препарата и в конце периода активного лечения. Обследования в рамках последующего наблюдения проводятся на 60-й, 90-й дни и далее каждые 90 дней в течение 365 дней. Исследование завершится через ≥365 дней после рандомизации последнего участника (см. рисунок).

Первичный показатель эффективности - время до первого возникновения ОНСС (сердечной смерти, ИМ или инсульта) в течение 90 дней после рандомизации. В первичный показатель включены все типы ИМ.

Дополнительно характеризуют эффективность препарата CSL112 основные вторичные показатели: общее число госпитализаций по поводу коронарной, церебральной или периферической ишемии в течение 90 дней после рандомизации и время до первого случая сердечной смерти, ИМ или инсульта в течение 180 дней и в течение 365 дней после рандомизации.

Другие вторичные показатели: время до первого возникновения каждого компонента комбинированного первичного показателя эффективности (сердечной смерти, ИМ и инсульта) в течение 90 дней после рандомизации; время до первого случая сердечной смерти, ИМ 1-го типа или инсульта в течение 90, 180 и 365 дней после рандомизации; время до смерти от любой причины в течение 365 дней после рандомизации. Вторичные показатели безопасности: количество участников с нежелательными явлениями в течение 90 дней, связанные с лечением нежелательные явления во время исследования и серьезные нежелательные явления во время исследования. Кроме того, дается описание изменений клинических лабораторных показателей от исходных значений. Полный список исследуемых показателей, включая поисковые, по которым оценивается эффективность препарата CSL112 в течение нескольких временных интервалов в отношении общего бремени заболевания, использование медицинских ресурсов и ФК-профиль препарата CSL112, представлены в таблице-дополнении II.

Анализируемые популяции

Анализ эффективности проводится в популяции пациентов, рандомизированных для терапии препаратом CSL112 или плацебо. Показатели будут анализировать в зависимости от группы лечения, определенной во время рандомизации, а не в зависимости от фактически полученного лечения. Анализы показателей безопасности проводятся в соответствующей популяции, состоящей из всех рандомизированных участников, получивших хотя бы частичную дозу исследуемого препарата, в зависимости от фактически полученного лечения.

Статистические аспекты

НККС проводит мониторинг частоты ОНСС во время фазы регистрации в исследование, на основании которой будет определен окончательный размер выборки. Размер выборки рассчитывается на основе предполагаемого 20% снижения относительного риска событий первичного показателя на фоне терапии препаратом CSL112 (отношение рисков = 0,80) по сравнению с плацебо в течение 90 дней после рандомизации. Приняв одностороннюю α за 0,025, для обеспечения не менее чем 90% статистической мощности исследования необходимо 1004 подтвержденных случая ОНСС. При отсутствии выбывания и 6,4% частоту событий в группе плацебо в течение 90 дней примерное количество участников составит 17 400. После регистрации 30, 50 и 70% (соответственно приблизительно 301, 502 и 703) от намеченного количества событий, подтвержденных НККС, будет проведено 3 соответствующих плановых промежуточных анализа, по результатам которых объем выборки может быть скорректирован.

Объем выборки будет скорректирован в зависимости от частоты событий в обеих рандомизированных группах без снятия маскировки данных. Допустимый объем выборки варьирует от 15 000 до 20 600.

В 1-м и во 2-м промежуточных анализах будут оценивать результативность исследования, в 3-м - эффективность. За пороговое значение результативности принят двусторонний 95% доверительный интервал (ДИ), который указывает, что различия между группами лечения отсутствуют, если его нижняя граница исключает отношение риска 0,80. Пороговое значение эффективности определяется отношением рисков <0,753 (односторонний уровень α=0,000083) с использованием функции зависимости вероятности ошибки I рода от полученной доли необходимой информации из семейства Р со значением параметра 16. Если промежуточный анализ эффективности не позволит отвергнуть исходную нулевую гипотезу, в итоговом анализе будет использован односторонний уровень α=0,024999. Фактический уровень значимости будет пересчитан с помощью функции зависимости вероятности ошибки I рода от полученной доли необходимой информации во время анализа, если наблюдаемое количество событий отличается от ожидаемого.

По методу Каплана-Майера будет рассчитана кумулятивная частота событий первичного показателя эффективности в группах лечения, назначенного при рандомизации. Для оценки отношения рисков, двустороннего 95% ДИ и одностороннего β-критерия Вальда (р<0,025 для значимости) будет построена регрессионная модель Кокса, включающая фиксированные эффекты лечения, региона, типа и тактики лечения ИМ, возраста, сахарного диабета, ЗПА, предшествующего ИМ, а также показатель взаимодействия между типом ИМ и тактикой его лечения.

Тестирование основных вторичных конечных точек будет проводиться на одностороннем уровне значимости 0,025 с поправкой на множественность. Время до первого случая сердечной смерти, ИМ или инсульта в течение 180 и 365 дней будут сравнивать в зависимости от лечения с использованием методов анализа первичного показателя эффективности. Будут регистрировать среднюю частоту госпитализаций по поводу коронарной, церебральной или периферической ишемии в течение 90 дней в группах планового лечения. Для сравнения групп будет построена отрицательная биномиальная регрессионная модель с фиксированными эффектами лечения, региона, типа и тактики лечения ИМ, возраста, сахарного диабета, ЗПА, предшествующего ИМ, а также показателя взаимодействия между типом ИМ и тактикой его лечения, а также логарифмически преобразованной продолжительности наблюдения в течение 90 дней. Будет использована функция логарифмической связи и представлены одностороннее значение р и отношение частот (CSL112 : плацебо) с двусторонним 95% ДИ.

Вводятся два типа поправок на множественность. Для предотвращения инфляции ошибки I типа, что может возникнуть при промежуточном анализе эффективности, будет использована функция зависимости вероятности ошибки I рода от полученной доли необходимой информации из семейства Р, как описано выше. Для устранения ошибок, обусловленных множественностью сравнений при тестировании первичных и основных вторичных показателей, предусмотрена процедура последовательного отбора [41] трех определенных семейств нулевых гипотез для контроля общей частоты ошибок на одностороннем уровне 0,025. Если первичная нулевая гипотеза (первое семейство гипотез) отклонена, гипотезы, ассоциированные со вторым семейством, будут проверены с помощью процедуры Хохберга при уровне ошибки 1-го типа, равном 0,025. Если обе нулевые гипотезы второго семейства отвергнуты, проводится тестирование гипотез 3-го семейства на одностороннем уровне, равном 0,025. Если на каком-либо этапе процедуры значимость не достигается, формальный процесс тестирования прекращается, и все оставшиеся вторичные показатели будут считаться поисковыми. 3 определенных семейства нулевых гипотез для процедуры последовательного отбора представлены в таблице-дополнении III.

Поправка к протоколу

В ходе исследования отмечено, что совокупная частота маскированных событий первичных показателей была ниже ожидаемой. Поэтому внесены 2 основных изменения, которые принципиально не затронули цель и популяцию исследования. Назначение первой поправки - улучшить профиль риска исследуемой популяции за счет включения пациентов, получающих препараты для лечения сахарного диабета, и пациентов с любыми ≥2 другими известными факторами риска (возраст ≥65 лет, ИМ или ЗПА в анамнезе), в то время как изначально в исследовании могли участвовать пациенты только с одним из этих факторов риска. Назначение второй поправки - расширить определение ИМ в пределах комбинированного первичного показателя, т.е. включить все типы ИМ, а не только ИМ 1-го типа, как было задумано первоначально. Учитывая недостатки, связанные с весьма субъективным разделением ИМ на подтипы, особенно с различением между 1-м и 2-м, внесена 2-я поправка, цель которой - предотвратить возможное ухудшение чувствительности и ошибки при отнесении к тому или иному типу ИМ при анализе первичного исследуемого показателя [42].

Заключение

В многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 в параллельных группах AEGIS-II планируется изучение частоты рецидивирующих СС событий у пациентов в остром периоде ОИМ, получающих терапию препаратом CSL112 в форме 4 еженедельных инфузий, и безопасности этой терапии. Увеличение активности обратного транспорта холестерина при терапии препаратом CSL112 сопровождается снижением риска СС-событий. Таким образом, в данном исследовании будет определено, увеличивает ли терапия препаратом CSL112 время до любого из событий комбинированного первичного показателя: сердечной смерти, ИМ или инсульта в течение 90 дней. Основные вторичные показатели исследования - общее число госпитализаций по поводу коронарной, церебральной или периферической ишемии в течение 90 дней и время до первого события комбинированного первичного показателя эффективности в течение 180 и 365 дней. Также будет собрана дополнительная информация о безопасности и ФК/ ФД-профиле препарата CSL112, включая измерение показателей обратного транспорта холестерина. Регистрация участников началась в марте 2018 г.

Авторское заявление

Все авторы получили гранты от спонсора исследования. D. Duffy, M. Heise, G. Berman, S.J. Mears, P. Tricoci, L.I. Deckel-baum являются сотрудниками компании CSL Behring. Авторы несут единоличную ответственность за разработку и проведение данного исследования, статистический анализ, составление, редактирование и окончательное содержание статьи. Все авторы приняли существенное участие в подготовке рукописи, внесли критический вклад в рукопись и одобрили окончательный представленный вариант.

Благодарности

Это исследование финансируется компанией CSL Behring.

Приложение А.

Дополнительные данные

Дополнительные данные к этой статье можно найти в Интернете по адресу URL: URL: https://doi.org/10.1016/j.ahj.2020.10.052.

Автор для корреспонденции

Гибсон С. Майкл (C. Michael Gibson)

E-mail: mgibson@bidmc.harvard.edu

Литература/References

1. Wallentin L., Becker R.C., Budaj A., et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009; 361 (11): 1045-57.

2. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D., et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA. 2001; 285 (13): 1711-8.

3. Berwanger O., Santucci E.V., de Barros E. Silva P.G.M., et al. Effect of loading dose of atorvastatin prior to planned percutaneous coronary intervention on major adverse cardiovascular events in acute coronary syndrome: the SECURE-PCI randomized clinical trial. JAMA. 2018; 319 (13): 1331-40.

4. Cannon C.P., Blazing M.A., Giugliano R.P., et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2015; 372 (25): 2387-97.

5. Schwartz G.G., Steg P.G., Szarek M., et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2018; 379 (22): 2097-107.

6. Ray K.K., Cannon C.P., McCabe C.H., et al. Early and late benefits of high-dose atorvastatin in patients with acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2005; 46 (8): 1405-10.

7. Goldberg R.J., Currie K., White K., et al. Six-month outcomes in a multinational registry of patients hospitalized with an acute coronary syndrome (the Global Registry of Acute Coronary Events [GRACE]). Am J Cardiol. 2004; 93 (3): 288-93.

8. Morrow D.A. Cardiovascular risk prediction in patients with stable and unstable coronary heart disease. Circulation. 2010; 121 (24): 2681-91.

9. Remaley A.T., Amar M., Sviridov D. HDL-replacement therapy: mechanism of action, types of agents and potential clinical indications. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008; 6 (9): 1203-15.

10. Tardif J.C., Heinonen T., Noble S. High-density lipoprotein/apolipo-protein A-I infusion therapy. Curr Atheroscler Rep. 2009; 11 (1): 58-63.

11. Tall A.R. An overview of reverse cholesterol transport. Eur Heart J. 1998; 19 (suppl A): A31-5.

12. Khera A.V., Cuchel M., de la Llera-Moya M., et al. Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function, and atherosclerosis. N Engl J Med. 2011; 364 (2): 127-35.

13. Rohatgi A., Khera A., Berry J.D., et al. HDL cholesterol efflux capacity and incident cardiovascular events. N Engl J Med. 2014; 371 (25): 2383-93.

14. Zhang J., Xu J., Wang J., et al. Prognostic usefulness of serum cholesterol efflux capacity in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol. 2016; 117 (4): 508-14.

15. Liu C., Zhang Y., Ding D., et al. Cholesterol efflux capacity is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in patients with coronary artery disease: a prospective cohort study. Atherosclerosis. 2016; 249: 116-24.

16. Guerin M., Silvain J., Gall J., et al. Association of serum cholesterol efflux capacity with mortality in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2018; 72 (25): 3259-69.

17. Soares A.A.S., Tavoni T.M., de Faria E.C., et al. HDL acceptor capacities for cholesterol efflux from macrophages and lipid transfer are both acutely reduced after myocardial infarction. Clin Chim Acta. 2018; 478: 51-6.

18. Gille A., Wright S.D., Tortorici M., et al. CSL112 restores cholesterol efflux in patients immediately after acute myocardial infarction. Circulation. 2018; 136: A16500.

19. Ray K.K., Ditmarsch M., Kallend D., et al. The effect of cholesteryl ester transfer protein inhibition on lipids, lipoproteins, and markers of HDL function after an acute coronary syndrome: the dal-ACUTE randomized trial. Eur Heart J. 2014; 35 (27): 1792-800.

20. Siddiqi H.K., Kiss D., Rader D. HDL-cholesterol and cardiovascular disease: rethinking our approach. Curr Opin Cardiol. 2015; 30 (5): 536-42.

21. Rader D.J. Apolipoprotein A-I infusion therapies for coronary disease: two outs in the ninth inning and swinging for the fences. JAMA Cardiol. 2018; 3 (9): 799-801.

22. Nicholls S.J., Puri R., Ballantyne C.M., et al. Effect of infusion of high- density lipoprotein mimetic containing recombinant apolipoprotein A-I Milano on coronary disease in patients with an acute coronary syndrome in the MILANO-PILOT Trial: a randomized clinical trial. JAMA Cardiol. 2018; 3 (9): 806-14.

23. Zheng K.H., van der Valk F.M., Smits L.P., et al. HDL mimetic CER-001 targets atherosclerotic plaques in patients. Atherosclerosis. 2016; 251: 381-8.

24. Nicholls S.J., Andrews J., Kastelein J.J.P., et al. Effect of serial infusions of CER-001, a pre-beta high-density lipoprotein mimetic, on coronary atherosclerosis in patients following acute coronary syndromes in the CER-001 Atherosclerosis Regression Acute Coronary Syndrome Trial: a randomized clinical trial. JAMA Cardiol. 2018; 3 (9): 815-22.

25. Gibson C.M., Korjian S., Tricoci P., et al. Safety and tolerability of CSL112, a reconstituted, infusible, plasma-derived apolipoprotein AI, after acute myocardial infarction: the AEGIS-I trial (ApoA-I Event Reducing in Ischemic Syndromes I). Circulation. 2016; 134 (24): 1918-30.

26. Fournier N., Paul J.L., Atger V., et al. HDL phospholipid content and composition as a major factor determining cholesterol efflux capacity from Fu5AH cells to human serum. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997; 17 (11): 2685-91.

27. Diditchenko S., Gille A., Pragst I., et al. Novel formulation of a reconstituted high-density lipoprotein (CSL112) dramatically enhances ABCA1-dependent cholesterol efflux. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013; 33 (9): 2202-11.

28. Kempen H.J., Gomaraschi M., Simonelli S., et al. Persistent changes in lipoprotein lipids after a single infusion of ascending doses of MDCO-216 (apoA-IMilano/POPC) in healthy volunteers and stable coronary artery disease patients. Atherosclerosis [Electronic resource]. 2016; 255: 17-24. DOI. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2016.10.042.

29. Rye K.A., Hime N.J., Barter P.J. The influence of sphingomyelin on the structure and function of reconstituted high density lipoproteines. J Biol Chem. 1996; 271 (8): 4243-50.

30. Easton R., Gille A., D’Andrea D., et al. A multiple ascending dose study of CSL112, an infused formulation of ApoA-I. J Clin Pharmacol. 2014; 54 (3): 301-10.

31. Gille A., Easton R., D’Andrea D., et al. CSL112 enhances biomarkers of reverse cholesterol transport after single and multiple infusions in healthy subjects. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014; 34 (9): 2106-14.

32. Tortorici M.A., Duffy D., Evans R., et al. Pharmacokinetics and safety of CSL112 (apolipoprotein A-I [human]) in adults with moderate renal impairment and normal renal function. Clin Pharmacol Drug Dev. 2018; 8 (5): 628-36.

33. Tricoci P., D’Andrea D.M., Gurbel P.A., et al. Infusion of reconstituted high-density lipoprotein, CSL112, in patients with atherosclerosis: safety and pharmacokinetic results from a phase 2a randomized clinical trial. J Am Heart Assoc. 2015; 4 (8): e002171.

34. Gibson C.M., Kerneis M., Yee M.K., et al. The CSL112-2001 trial: safety and tolerability of multiple doses of CSL112 (apolipoprotein A-I [human]), an intravenous formulation of plasma-derived apolipoprotein A-I, among subjects with moderate renal impairment after acute myocardial infarction. Am Heart J. 2018; 208: 81-90.

35. Thygesen K., Alpert J.S., Jaffe A.S., et al. Third universal definition of myocardial infarction. Eur Heart J. 2012; 33 (20): 2551-67.

36. Leonardi S., Lopes R.D., Steg P.G., et al. Implications of different criteria for percutaneous coronary intervention-related myocardial infarction on study results of three large phase III clinical trials: the CHAMPION experience. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2018; 7 (2): 158-65.

37. Leonardi S., Truffa A.A., Neely M.L., et al. A novel approach to systematically implement the universal definition of myocardial infarction: insights from the CHAMPION PLATFORM trial. Heart. 2013; 99 (17): 1282-7.

38. Tortorici M.A., Gille A., Liss C., et al. Direct augmentation of cholesterol efflux capacity in AMI patients: a PKPD substudy of AEGIS-I. Eur Heart J. 2017; 38(suppl 1): ehx502.P1106.

39. Shaw J.A., Bobik A., Murphy A., et al. Infusion of reconstituted high- density lipoprotein leads to acute changes in human atherosclerotic plaque. Circ Res. 2008; 103 (10): 1084-91.

40. Murphy A.J., Funt S., Gorman D., et al. Pegylation of high-density lipoprotein decreases plasma clearance and enhances antiatherogenic activity. Circ Res. 2013; 113: e1-9.

41. Dmitrienko A., D’Agostino Sr R.B., Huque M.F. Key multiplicity issues in clinical drug development. Stat Med. 2013; 32 (7): 1079-111.

42. Gard A., Lindahl B., Batra G., et al. Interphysician agreement on subclassification of myocardial infarction. Heart. 2018; 104: 1284-91.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Обрезан Андрей Григорьевич
Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета, главный врач группы клиник «СОГАЗ МЕДИЦИНА», Санкт-Петербург, Российская Федерация
Медицина сегодня
IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии.

IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии 28-30 апреля 2022 г. в Екатеринбурге состоится IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии (ЕАКО). Свое название конференция получила неслучайно, ведь именно в городе, расположенном на границе Европы и Азии, раз в два...

III Съезд онкологов Московской области.

III Съезд онкологов Московской области 22 октября 2021 года состоится III Съезд онкологов Московской области. Специалисты Подмосковья, занимающиеся лечением злокачественных новообразований разных локализаций, снова встретятся, чтобы обсудить проблемы, новые тренды в...

Образовательная сессия "Амбулаторный приём"

Самые актуальные данные по фармакотерапии для вас! Приглашаем врачей поликлиник 14 сентября в 09:00 (мск) присоединиться к научно-образовательной сессии "Амбулаторный приём". Доступен очный и заочный формат мероприятия. ВАС ЖДУТ: насыщенная научная и культурная программа,...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»