Роль ингибиторов SGLT-2 в терапии хронической сердечной недостаточности

Резюме

В настоящее время хроническая сердечная недостаточность является одной из самых распространенных патологий, заболеваемость которой неуклонно растет. В связи с большой социальной, экономической и медицинской значимостью данной проблемы необходима комплексная медикаментозная терапия, направленная на улучшение клинической картины, прогноза и снижение смертности пациентов. Для реализации поставленных целей необходимо дополнить существующие терапевтические стратегии новыми фармакологическими препаратами, обладающими высокой эффективностью, широким терапевтическим окном и минимальными побочными эффектами. В данном обзоре рассматривается ряд исследований по влиянию ингибиторов SGLT-2 на сердечно-сосудистую систему у пациентов с кардиоваскулярной патологией с целью возможности включения данной группы препаратов в терапию пациентов с сердечной недостаточностью.

Ключевые слова:сердечная недостаточность, ингибиторы SGLT-2, EMPA-REG, CANVAS, DAPA-HF, DECLARE-TIMI58

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Сережина Е.К., Обрезан А.Г. Роль ингибиторов SGLT-2 в терапии хронической сердечной недостаточности // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 3-4. С. 22-25. DOI: https://doi.org/10.33029/2309-1908-2020-8-3-4-22-25

Актуальность совершенствования терапии хронической сердечной недостаточности (ХСН) сложно переоценить: в настоящее время заболеваемость данной патологией неуклонно растет, на стационарное и амбулаторное лечение данных пациентов требуются значительные экономические затраты, кроме того, прогнозируемая 5-летняя смертность таких больных, по данным некоторых исследований, составляет 75% [1].

В настоящее время в зависимости от фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) выделяют сердечную недостаточность (СН) с сохранной ФВ ЛЖ >50% (HFpEF), СН со сниженной ФВ ЛЖ <40% (HFrEF) и СН с умеренно сниженной 40%< ФВ ЛЖ <50% (HFmrEF) [2]. Следует заметить, что в последние годы относительная распространенность HFpEF стала расти, и вскоре количество пациентов с данной патологией будет превалировать над числом больных HFrEF.

Современные стратегии терапии, включающие применение |3-адреноблокаторов, ингибиторов ренин-ангиотезин-альдостероновой системы и диуретиков, значимо снижают госпитализацию и смертность пациентов с СН, однако не следует забывать о значимых побочных эффектах этих препаратов, таких как артериальная гипотензия, дисфункция почек, активация симпатической нервной системы и электролитные нарушения [3].

Кроме того, терапевтические подходы к терапии HFrEF не могут быть полностью применены в случае HFpEF, когда необходимо уделять особое внимание коррекции коморбидной патологии. В связи с вышеперечисленными факторами необходим поиск новых фармакологических препаратов, имеющих широкое терапевтическое окно и способных с минимальными побочными эффектами оказывать значимое позитивное влияние на клиническую картину и прогноз пациента с СН.

В настоящем обзоре излагаются и обсуждаются результаты 4 крупномасштабных слепых рандомизированных исследований влияния новых гипогликемических препаратов - блокаторов глюкозонатриевого транспортера-2 (SGLT-2) на сердечно-сосудистую систему у пациентов с СН: Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients (EMPA-REG); Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS); Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events - Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI58); Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF).

Рассмотрим подробнее каждое из вышеперечисленных исследований.

1. EMPA-REG

Данное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, включающее 7020 пациентов, было разработано для сравнения влияния эмпаглифлозина на сердечно-сосудистые риски у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2). По результатам проведенного исследования лишь у 10,5% пациентов группы эмпаглифлозина против 12,1% пациентов из группы плацебо имели место смерть от кардиальных причин, инфаркт миокарда или ишемический инсульт [доверительный интервал (ДИ) от 0,74 до 0,99; р=0,04]. Кроме того, в группе эмпаглифлозина показатели госпитализации в связи с СН и смертность (общая и ввиду кардиальных причин) были значительно ниже [4, 5].

2. CANVAS

Интегрированное рандомизированное слепое плацебо-контролируемое исследование, включавшее 10 142 пациента высокого сердечно-сосудистого риска, страдающих СД2. Данное исследование тоже продемонстрировало снижение количества госпитализаций по поводу СН и смертности как от кардиологических, так и от иных причин у пациентов, получавших канаглифлозин [6].

3. DECLARE-TIMI58

Это исследование включало 17 160 пациентов с СД2 и множественными факторами риска атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний или верифицированным атеросклеротическим кардиосклерозом. Однако следует заметить, что участники DECLARE-TIMI58 имели более низкие показатели факторов риска сердечно-сосудистой патологии по сравнению с пациентами двух других вышеописанных исследований.

Следует заметить, что в DECLARE-TIMI58 впервые использовали госпитализацию в связи с СН в качестве первичной точки. По результатам проведенного исследования прием дапаглифлозина значимо снижал вышеуказанный показатель, а также смертность от кардиальных причин [7]. Более того, по данным Kato и соавт., применение дапаглифлозина снижало риск смерти от кардиальных причин у пациентов с HFrEF больше, чем у больных с HFpEF. К тому же ученые заметили, что прием дапаглифлозина снижает риск возникновения трепетания и фибрилляции предсердий независимо от нарушений сердечного ритма в анамнезе [8].

Таким образом, проводя метаанализ вышеперечисленных исследований, включающих 34 322 пациента, можно заключить, что применение SGLT-2 ингибиторов значимо снижает основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события у пациентов с имеющейся сердечно-сосудистой патологией и СД2. Кроме того, данные препараты уменьшают количество госпитализаций в связи с СН и снижают смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов всех групп.

4. DAPA-HF

Значительный интерес кардиологической общественности вызывает недавно завершившееся крупномасштабное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование DAPA-HF, цель которого - оценить влияние ингибиторов SGLT-2 на СН у пациентов без СД2. Результаты показали, что дапаглифлозин так же эффективен у пациентов без СД 2 типа, как и у больных с этим заболеванием. Этот факт позволяет предположить, что благотворное влияние ингибиторов SGLT-2 на СН осуществляется через отличные от корректирующих метаболические нарушения механизмы, специфичные для СД2 [9].

Рассмотрим возможные кардиопротективные механизмы действия SGLT-2 ингибиторов.

1. Снижение артериального давления (АД) и регуляция диуреза

Основные эффекты ингибиторов SGLT-2 - снижение реабсорбции глюкозы и Na+ в проксимальном канальце нефрона. Скорее всего, и натрийурез, и осмотический эффект глюкозурии участвуют в диуретическом эффекте ингибиторов SGLT-2 с результирующим сокращением объема плазмы [10]. Считается, что натрийурез, индуцированный ингибиторами SGLT2, является транзиторным, однако снижение систолического (5-6 мм рт.ст.) и диастолического (1-2 мм рт.ст.) АД сохраняется, что было доказано в исследованиях EMPA-REG OUTCOME и DAPA-HF [11].

В отношении диуретического эффекта ингибиторов SGLT-2 было высказано предположение о принципиальном отличии эффектов препаратов данной группы от петлевых диуретиков. В математической модели дапаглифлозин вызывал в 2 раза большее уменьшение объема интерстициальной жидкости, чем объема крови, в то время как петлевой диуретик более влиял на снижение объема циркулирующей крови [12].Вышеописанный принципиально новый механизм ингибиторов SGLT-2 играет важную роль в профилактике СН.

2. Влияние на метаболизм кетоновых тел

Вышерассмотренные исследования показали значимое снижение уровня кетоновых тел в крови у пациентов с СД2, принимающих ингибиторы SGLT-2. В то же время некоторые работы показали, что у пациентов с СН отмечается повышенный захват кетоновых тел кардиомиоцитами. Более того, были обнаружены положительные корреляции между повышенным уровнем натрийуретического пептида и захватом кетоновых тел клетками миокарда [13]. Однако их метаболизм не справляется с утилизацией данного энергетического субстрата, что приводит к токсическому повреждению сердечной мышцы [14, 15]. Уместно предположить, что ингибиторы SGLT-2 улучшают метаболизм миокарда и повышают сердечную эффективность, смещая использование энергии с липидов и глюкозы на кетоновые тела.

Важно заметить, что кетоновые тела, такие как β-гидроксибутират, принимают участие в регуляции действия генов, отвечающих за патологическое ремоделирование миокарда [16]. Кроме того, данная молекула является лигандом к белковому G-рецептору-41, находящемуся на мембране нейронов симпатических ганглиев, регулирующих частоту и эффективность сердечных сокращений [17]. Следовательно, индуцированное ингибитором SGLT-2 увеличение β-гидроксибутирата может положительно повлиять на СН путем модуляции активности воздействия симпатической нервной системы на миокард. Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования EMPA-REG OUTCOME подтвердили данную гипотезу [18].

3. Урикозурия

Индуцированная ингибированием SGLT-2 гликозурия также через транспортер GLUT-940 опосредует урикозурический эффект, который может быть кардиопротекторным, поскольку повышенный уровень мочевой кислоты в плазме связан с риском сердечно-сосудистых осложнений и застойной СН [3].

4. Повышение уровней эритропоэтина, гемоглобина и гематокрита

Терапия ингибиторами SLGT-2 вызывает стойкое повышение гематокрита на 2-4% в течение 2 мес [19]. Исследование, сопоставляющее влияние дапаглифлозина и гидрохлортиазида на гематокрит, выявило отсутствие достоверного увеличения данного показателя в группе диуретика. Это позволяет утверждать независимость повышения уровня гематокрита от гемоконцентрации вследствие диуретического эффекта препарата [20].

Другое исследование показало, что при 6-месячном приеме эмпаглифлозина отмечается повышение уровня эритропоэтина: скорректированная средняя разница через 1 мес - 3,86 мМЕ/мл; 95% ДИ от 0,99 до 6,74 мМЕ/мл (р<0,05); через 6 мес - 1,91 мМЕ/мл; 95% ДИ от - 0,96 до 4,78 мМЕ/мл [21]. Интересно, что в исследовании DAPA-HF также отмечалось увеличение гематокрита на 2% в группе дапаглифлозина [22].

Рассмотрим возможный механизм, обусловливающий данные наблюдения. Эритропоэтин продуцируется фибробластами, расположенными вблизи проксимальных канальцев почки [23]. Их селективное повреждение индуцирует трансдифференцировку эритропоэтин-продуцирующих фибробластов в миофибробласты, что приводит к снижению продукции эритропоэтина [24]. Реабсорбция Na+ с глюкозой эпителием проксимальных канальцев нефрона сопровождается потреблением АТФ для Na+,K+-АТФазы, которая экструдирует Na+, заменяя его на K+. Избыточное поглощение Na+ через SGLT-2, наблюдаемое при СД2, может способствовать гипоксии и ухудшению функционирования клеток проксимальных канальцев. Ингибиторы SGLT-2 подавляют реабсорбцию Na+, снижают потребление АТФ Na+,K+-АТФазой и улучшают относительные гипоксические условия в эпителиальных клетках. Это может привести к реверсии миофибробластов в эритропоэтин-продуцирующие фибробласты, приводя к усилению кроветворения [23].

Таким образом, ингибирование SGLT-2 может стать эффективной и безопасной дополнительной терапией при СН, способствующей стабилизации гемодинамики и помогающей корректировать объемную перегрузку, избегая при этом риска гиповолемии, независимо от влияния на гипергликемию. Тем не менее механизмы, ответственные за кардиопротекторные эффекты, а также за влияние ингибиторов SGLT-2 на гемопоэз, должны быть дополнительно подробно изучены в различных популяциях, в том числе у пациентов с СД2 и без него, а также у пациентов с HFpEF и HFrEF.

Литература/References

1. Shah K.S., Xu H., Matsouaka R.A., et al. Heart Failure With Preserved, Borderline, and Reduced Ejection Fraction: 5-Year Outcomes. J Am Coll Cardiol. 2017; 70 (20): 2476-86.

2. Koufou E.E., Arfaras-Melainis A., Rawal S., et al. Treatment of Heart Failure with Mid-Range Ejection Fraction: What Is the Evidence. J Clin Med. 2021; 10 (2): 203. DOI: https://www.doi.org/10.3390/jcm10020203.

3. Lytvyn Y., Bjornstad P., Udell J.A., et al. Sodium Glucose Cotransporter-2 Inhibition in Heart Failure: Potential Mechanisms, Clinical Applications, and Summary of Clinical Trials. Circulation. 2017; 136 (17): 1643-58. DOI: https://www.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030012.

4. Inzucchi S.E., Khunti K., Fitchett D.H., et al. Cardiovascular Benefit of Empagliflozin Across the Spectrum of Cardiovascular Risk Factor Control in the EMPA-REG OUTCOME Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105 (9): 3025-35. DOI: https://www.doi.org/10.1210/clinem/dgaa321.

5. Inzucchi S.E., Zinman B., Fitchett D., et al. How does empagliflozin reduce cardiovascular mortality? Insights from a mediation analysis of the EMPA-REG OUTCOME Trial. Diabetes Care. 2018; 41: 356-63.

6. Neal B., Perkovic V., Mahaffey K.W., et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017. 377: 644-57.

7. Wiviott S.D., Raz I., Bonaca M.P., et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019; 380: 347-57.

8. Kato E.T., Silverman M.G., Mosenzon O., et al. Effect of dapagliflozin on heart failure and mortality in type 2 diabetes mellitus. Circulation. 2019; 139: 2528-36.

9. Packer M. Lessons learned from the DAPA-HF trial concerning the mechanisms of benefit of SGLT2 inhibitors on heart failure events in the context of other large-scale trials nearing completion. Cardiovasc Diabetol. 2019; 18 (1): 129. DOI: https://www.doi.org/10.1186/s12933-019-0938-6.

10. Bertero E., Prates Roma L., Ameri P., Maack C. Cardiac effects of SGLT2 inhibitors: the sodium hypothesis. Cardiovasc Res. 2018; 114: 12-8.

11. Serenelli M., et al. Effect of dapagliflozin according to baseline systolic blood pressure in the Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure trial (DAPA-HF). European heart journal. 2020; 41 (36): 3402-18. DOI: https://www.doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa496.

12. Verma S. Potential mechanisms of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor-related cardiovascular benefits. Am J Cardiol. 2019; 124: S36-S44.

13. Mizuno Y., Harada E., Nakagawa H., et al. The diabetic heart utilizes ketone bodies as an energy source. Metabolism. 2017; 77: 65-72.

14. Voros G., Ector J., Garweg C., et al. Increased cardiac uptake of ketone bodies and free fatty acids in human heart failure and hypertrophic left ventricular remodeling. Circ Heart Fail. 2018; 11: e004953.

15. Mudaliar S., Alloju S., Henry R.R. Can a shift in fuel energetics explain the beneficial cardiorenal outcomes in the EMPA-REG OUTCOME Study? A unifying hypothesis. Diabetes Care. 2016; 39: 1115-22.

16. Wang J., Hu X., Jiang H. HDAC inhibition: a novel therapeutic approach for attenuating heart failure by suppressing cardiac remodeling // Int J Cardiol. 2016; 214: 41-2.

17. Kimura I., Inoue D., Maeda T., et al. Short-chain fatty acids and ketones directly regulate sympathetic nervous system via G protein-coupled receptor 41 (GPR41). Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108: 8030-5.

18. Sano M., Chen S., Imazeki H., et al. Changes in heart rate in patients with type 2 diabetes mellitus after treatment with luseogliflozin: subanalysis of placebo-controlled, double-blind clinical trials. J Diabetes Investig. 2018; 9: 638-41.

19. Goto S. Possible mechanism of hematocrit elevation by sodium glucose cotransporter 2 inhibitors and associated beneficial renal and cardiovascular effects. Circulation. 2019; 139: 1985-7.

20. Lambers Heerspink H.J., de Zeeuw D., Wie L., Leslie B., List J. Dapagliflozin a glucose-regulating drug with diuretic properties in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2013; 15: 853-62.

21. Mazer C.D., Hare G.M.T., Connelly P.W., et al. Effect of empagliflozin on erythropoietin levels, iron stores and red blood cell morphology in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease. Circulation. 2020; 141: 704-7.

22. McMurray J.J.V., Solomon S.D., Inzucchi S.E., et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med. 2019; 381: 1995-2008.

23. Sano M., Goto S. Possible mechanism of hematocrit elevation by sodium glucose cotransporter 2 inhibitors and associated beneficial renal and cardiovascular effects. Circulation. 2019; 139: 1985-7.

24. Takaori K., Nakamura J., Yamamoto S., et al. Severity and frequency of proximal tubule injury determines renal prognosis. J Am Soc Nephrol. 2016; 27: 2393-406.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Обрезан Андрей Григорьевич
Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета, главный врач группы клиник «СОГАЗ МЕДИЦИНА», Санкт-Петербург, Российская Федерация

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»