Раннее сосудистое старение и его взаимосвязь с основными компонентами метаболического синдрома

Резюме

Метаболический синдром (МС) связан со структурными и функциональными сосудистыми аномалиями, которые могут привести к повышению жесткости артериальной стенки и формированию раннего сосудистого старения.

Цель - изучить взаимосвязь основных компонентов МС с маркерами раннего сосудистого старения (EVA-синдром).

Материал и методы. В 1-ю группу вошли метаболически здоровые лица (n=39, 40%; средний возраст - 47,9±10,54 года), 2-ю группу составили лица с диагностированным МС, согласно критериям Международной федерации диабета (n=59, 60%; средний возраст - 49,5±6,78 года). Сосудистый возраст измеряли с помощью фотоплетизмографии.

Результаты. У пациентов с МС сосудистый возраст был значимо выше, чем в контрольной группе (52,8±2,22 против 40,3±2,37 года, p<0,001). Диастолическое артериальное давление (β=0,241; p=0,023) и окружность талии (β=0,332; p=0,005) были достоверно связаны с ранним старением сосудов при многомерном регрессионном анализе. Сосудистый возраст пациентов с сочетанием 4 классических компонентов МС: абдоминального ожирения, артериальной гипертензии, гипергликемии натощак и гипертриглицеридемии - составил 64,6±10,21 года (отношение шансов 4,3; 4,3; 3,3; 2,9 соответственно, p<0,001).

Заключение. Ряд компонентов МС способствует прогрессированию артериальной ригидности. Примечательно, что, помимо возраста и повышенного АД, абдоминальное ожирение вносит значительный вклад в развитие раннего сосудистого старения, а это, в свою очередь, подчеркивает важность данного показателя как основного компонента МС.

Ключевые слова:артериальная ригидность, сосудистый возраст, метаболический синдром, раннее сосудистое старение

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Туктаров А.М., Обрезан А.А., Филиппов А.Е., Гришаев С.Л. Раннее сосудистое старение и его взаимосвязь с основными компонентами метаболического синдрома // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 3-4. С. 14-21. DOI: https://doi.org/10.33029/2309-1908-2020-8-3-4-14-21

Метаболический синдром (МС) представляет собой кластер из повышенного артериального давления (АД), гипергликемии, изменений липидного спектра [повышенный уровень триглицеридов (ТГ) или низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП)] в сочетании с абдоминальным ожирением (АО), что обусловливает значительное увеличение риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности от них [1]. Несомненно, каждый фактор риска по отдельности оказывает собственное влияние на сердечно-сосудистую систему, однако все чаще мы наблюдаем их сочетание.

Примерно четверть населения страдает МС [2]; по прогнозам, его распространенность будет постоянно расти параллельно с ожирением и сахарным диабетом (СД) 2-го типа [3]. МС можно определить по присутствию от 3 до 5 метаболических компонентов, что позволяет идентифицировать их различные комбинации, которые имеют общие патофизиологические паттерны. Недавние исследования показали, что количество и сочетание компонентов МС вносят различный вклад в развитие сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от них [4, 5]. Точно также вариации сочетаний компонентов МС по-разному влияют на жесткость артерий [6].

В последнее время центр внимания превентивной кардиологии сместился к роли артериальной ригидности как основной движущей силы повышенного сердечно-сосудистого риска и общей смертности. Кроме того, некоторые метаболические нарушения, связанные с МС (гипергликемия, инсулинорезистентность, дислипидемия), также являются предикторами повышенной артериальной жесткости. Фактически эти аномалии были включены в новую концепцию раннего сосудистого старения [7]. Ранее сообщалось, что в общей популяции МС ускоряет старение сосудов. Риск выявления повышенной артериальной ригидности у субъектов с МС в 2 раза выше, чем у метаболически здоровых лиц [8]. Однако в настоящий момент проведено недостаточно исследований, оценивающих вклад МС, количества его компонентов, а также их различные сочетания в развитие раннего сосудистого старения, или EVA-синдрома, что и определило цель настоящего исследования.

Материал и методы

Проводили ретроспективное, аналитическое исследование архивным методом.

Критерии включения: все мужчины, проходившие диспансерное наблюдение при поликлинике ММЦ "СОГАЗ" (г. Санкт-Петербург), в 2017-2018 гг. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Всего обследованы 98 пациентов мужского пола от 29 до 70 лет (средний возраст 48,9±8,02 года). Гипертоническую болезнь имели 46 (47%), активными курильщиками были 47 (48%). Избыточная масса тела [индекс массы тела (ИМТ) >25 кг/м2] зарегистрирована у 71 (72,4%) обследуемых лиц, АО - у 59 (60%) пациентов. Гипертриглицеридемия отмечалась у 31 (31,6%) больных. СД был диагностирован у 3 (3%) пациентов. В зависимости от основного диагноза из генеральной выборки были сформированы 2 основные группы. В 1-ю группу вошли метаболически здоровые лица (n=39, 40%; средний возраст - 47,9±10,54 года), 2-ю группу составили лица с диагностированным МС (n=59, 60%; средний возраст - 49,5±6,78 года). Сформированные группы не имели значимых различий по возрасту (р>0,05).

Критерии исключения: диагностированная ишемическая болезнь сердца, врожденные и приобретенные пороки сердца в анамнезе, кардиомиопатия, нарушения ритма сердца, наличие искусственного водителя ритма, сопутствующие хронические заболевания в стадии обострения.

МС диагностировали согласно критериям Международной диабетической федерации (IDF) 2006 г. [9]: основной критерий - окружность талии (ОТ), превышающая 94 см у мужчин, в сочетании с ≥2 малыми критериями:

глюкоза натощак ≥5,6 ммоль/л или диагностированный СД;

■ ХС ЛПВП <1,0 ммоль/л или прием препаратов, повышающих ЛПВП;

■ ТГ >1,7 ммоль/л или наличие триглицерид-снижающей терапии;

■ АД >130/85 мм рт.ст. или наличие антигипертензивной терапии.

Лабораторное обследование включало оценку липидного спектра, уровня креатинина с расчетом скорости клубочковой фильтрации (по формуле CKD-EPI), глюкозы натощак, коагулограммы, печеночных ферментов.

Для оценки состояния артериальной ригидности использовался метод фотоплетизмографии (ФПГ), проводимой с помощью диагностического комплекса для автоматизированного анализа состояния сосудистой системы "АнгиоСкан-01". Сосудистый возраст оценивали по возрастному индексу (AGI) [10].

Статистическую обработку данных осуществляли с помощью программы Statistica 10. Количественные данные обработаны методами описательной статистики и представлены в виде средней арифметической и стандартного отклонения (M±SD), для качественных данных определяли частоты (%). Сопоставимость сформированных групп по количественным показателям оценивали с помощью двустороннего t-критерия Стьюдента, по качественным показателям - с помощью критерия х2 Пирсона или точного критерия Фишера. Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Корреляционный анализ применяли для выявления количественной и качественной взаимосвязи переменных. Оценивали взаимосвязи при коэффициенте корреляции r<0,3 как слабые, 0,3< r <0,7 как средние и r>0,7 как сильные. При этом достоверность связи принималась как значимая при р<0,05. Также использовали статистическую обработку данных методом множественной регрессии.

Результаты

В данном исследовании у 59 (30,6%) пациентов был диагностирован МС. Они были разделены на 3 подгруппы, согласно кластеризации МС: 1-я подгруппа - 3 компонента (n=35); 2-я подгруппа - 4 компонента (n=17); 3-я подгруппа - 5 компонентов (n=7). Кроме того, эти 3 подгруппы сравнивали с контрольными, метаболически здоровыми субъектами (n=39).

Характеристика групп в зависимости от количества компонентов МС представлена в табл. 1. Все группы были сопоставимы по возрасту (p<0,05). Независимо от количества факторов риска в группах с метаболическим синдромом ИМТ, ОТ, ТГ, гликемия натощак, систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) АД были значимо выше, а уровень ХС ЛПВП ниже, чем в группе контроля. Кроме того, уровень глюкозы натощак достоверно возрастал с увеличением количества компонентов МС.

Таблица 1. Характеристика групп в зависимости от количества компонентов метаболического синдрома (МС)

Примечание. ИВО - индекс висцерального ожирения; здесь и в табл. 2 и 3: расшифровку остальных аббревиатур см. в тексте статьи.

Следует отметить, что АО было самым распространенным фактором риска, а повышенное АД - вторым фактором риска (ФР) с высокой распространенностью во всех группах.

Сравнение сосудистого возраста, измеренного методом ФПГ, в различных комбинациях факторов риска у пациентов с МС представлены в табл. 2. Наиболее неблагоприятным фенотипом МС, включающим 2 малых критерия, является комбинация АД и ТГ, а из 3 малых критериев - комбинация АД, ТГ и глюкозы натощак. Сосудистый возраст данных групп пациентов составил 57,1±17,58 и 64,6±10,21 года соответственно и был достоверно выше, чем в группе контроля (40,3±14,18 года, p<0,005).

Таблица 2. Сосудистый возраст при сочетании факторов риска метаболического синдрома

Примечание. * - р<0,05; Глю - уровень глюкозы крови.

Однофакторный линейный регрессионный анализ показал положительную связь между сосудистым и паспортным возрастом, ОТ, САД и ДАД (см. табл. 2). Не обнаружено связи между сосудистым возрастом (СВ) и уровнями ТГ, ХС ЛПВП, глюкозы. Для множественной линейной регрессии были включены переменные с p<0,05. Переменными, которые оставались предикторами СВ, были возраст, ОТ и ДАД (табл. 3).

Таблица 3. Одно- и многомерная линейная регрессия между сосудистым возрастом (зависимой переменной), возрастом и факторами риска метаболического синдрома

Примечание. * - отмечены статистически значимые отличия.

Таким образом, увеличение числа компонентов МС ассоциировалось с прогрессирующим увеличением СВ (табл. 4). СВ был выше в группе с 5 факторами риска по сравнению с группой контролем (55,6±18,91 против 40,3±14,18 года; p<0,05). Аналогично СВ в группах с 4 и 3 компонентами был выше, чем в контрольной (54,7±15,55 и 51,2±17,75 против 40,3±14,18 года соответственно; p<0,05). Статистически значимых отличий по СВ между группами с различным количеством компонентов не обнаружено. Однако при увеличении компонентов МС наибольшая разница наблюдается в группе с 5 ФР и составляет 7 утраченных лет, при этом в группе метаболически здоровых лиц (контроля) СВ оказался ниже паспортного на 8 лет. Таким образом, количество потенциально утраченных лет у пациентов со всеми компонентами МС составляет 15 лет жизни.

Таблица 4. Сопоставление групп по паспортному и сосудистому возрастам

Оценка вклада компонентов МС в раннее сосудистое старение показала (см. рисунок), что лидирующие позиции занимают АО и артериальная гипертензия (отношение шансов 4,3 и 4,3 соответственно). Диагностированный МС увеличивает риск развития EVA-синдрома более чем в 4 раза. Наименее значимым критерием является низкий уровень ХС ЛПВП.

Оценка вклада метаболического синдрома и его компонентов в раннее сосудистое старение

Обсуждение

Главный результат данного исследования заключается в важности определения артериальной ригидности у людей среднего возраста, которые находятся в процессе перехода от увеличения массы тела к установленным заболеваниям, таким как гипертензия и СД 2-го типа. Этот переход обычно начинается с незначительных изменений, но в сочетании с набором факторов риска реализуется в МС. Пациенты из данной когорты считают себя относительно здоровыми, однако у них часто наблюдается висцеральное ожирение, связанное с небольшим повышением АД, гликемией натощак и дислипидемией. Наши результаты подтверждают данные предыдущих исследований, которые показали, что возраст и повышение АД являются важными предикторами артериальной ригидности [11]. По мере старения структура артерий изменяется наряду с разрушением и деформацией эластина, а также с увеличением количества коллагена, в результате чего нарастает сосудистая ригидность.

Популяционные исследования показали, что существует тесная корреляция между уровнем АД и степенью артериальной жесткости [12, 13]. Поскольку гемодинамические факторы играют важную роль в морфологии и функциональной составляющей сосудистой стенки, нет сомнения в том, что гипертензия является решающим фактором прогрессирования ригидности артерий. Результаты данного исследования демонстрируют значительный вклад данного компонента в развитие раннего сосудистого старения [отношение шансов (ОШ) 4,3; доверительный интервал (ДИ) 1,6-12,5].

Европейское многоцентровое исследование с участием 11 092 пациентов показало, что пациенты с АД <130/85 мм рт.ст. без дополнительных факторов сердечно-сосудистого риска (дислипидемия и/или курение) имели низкие значения скорости пульсовой волны (СПВ), а также показали меньшее увеличение СПВ с возрастом по сравнению с пациентами с АД ≥130/85 мм рт.ст. Кроме того, исследование показало, что у лиц с нормальными значениями АД (120-129 и/или 80-84 мм рт.ст.) СПВ уже выше, чем у лиц с АД <120/80 мм рт.ст. [14].

Липидный профиль тесно связан с функциональными и структурными параметрами крупных артерий. Данная взаимосвязь опосредована такими механизмами, как развитие атеросклеротических бляшек, окислительный стресс, местное и системное воспаление, эндотелиальная дисфункция и низкая биодоступность оксида азота [15]. В нашем исследовании низкий уровень ХС ЛПВП не обладал прогностической значимостью в оценке СВ, как и уровень ТГ. Аналогичные данные были получены и в исследовании J. Gong и соавт. [16]. Однако предыдущие исследования свидетельствуют о неоднозначных взаимосвязях ХС ЛПВП и уровня ТГ с артериальной ригидностью. Так, C. Weng и соавт. показали положительную связь между ХС ЛПВП и СПВ только у женщин [17], в исследовании L.Gomez-Sanchez и соавт. - только у мужчин [6]. Несмотря на полученные результаты, доказано, что низкий уровень ЛПВП [18] и высокий уровень ТГ [19] являются предикторами заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому необходимы дальнейшие исследования, анализирующие вклад ЛПВП и ТГ в прогрессирование артериальной ригидности.

Другие исследования подтвердили, что ряд негемодинамических факторов, связанных с метаболизмом глюкозы и хроническим воспалением, также способствует морфологическим изменениям сосудистой стенки [20, 21]. Предикторами артериальной ригидности в нашей работе служат ОТ (показатель АО) и индекс висцерального ожирения (показатель, отражающий функцию висцеральной жировой ткани и чувствительность к инсулину, его увеличение в значительной степени связано с повышением кардиоваскулярного риска). Он включает 3 из 5 компонентов метаболического синдрома (ОТ, ТТГ, ХС ЛВП). Взаимосвязь ожирения, инсулинорезистентности (ИР) с артериальной ригидностью реализуется посредством хронического вялотекущего воспаления.

При ожирении и ИР гипертрофированные адипоциты, преадипоциты и макрофаги синтезируют провоспалительные цитокины, которые стимулируют выработку С-реактивного белка в гладкомышечных клетках сосудов, способствуя эндотелиальной дисфункции. АО является важным компонентом МС. В данном исследовании ОТ имел наибольшую корреляцию с СВ (r=0,43; р<0,001). В связи с этим можно предположить, что АО является одним из самых значимых независимых предикторов развития раннего сосудистого старения у пациентов с МС.

Гликемия натощак тоже связана с повышением артериальной жесткости. Механизмы, лежащие в основе выявленной связи между метаболизмом глюкозы и старением сосудов, опосредованы оксидативным стрессом и эндотелиальной дисфункцией [22]. В нашем исследовании гликемия натощак (>5,6 ммоль/л) вносила значимый вклад в развитие EVA-синдрома (ОШ 3,3; ДИ 1,33-8,53). Хотя данный порог не является диагностическим критерием СД и других нарушений гликемии, в ряде исследований доказано повышение артериальной ригидности у субъектов с уровнем глюкозы плазмы натощак в пределах нормы [23, 24]. Наши результаты подтверждают гипотезу о том, что высокий нормальный уровень глюкозы плазмы натощак связан с повреждением органов-мишеней и сосудистой дисфункцией, особенно в сочетании с другими компонентами МС.

Выше мы рассмотрели влияние компонентов МС на артериальную ригидность по отдельности. Однако с возрастом количество данных компонентов у одного субъекта возрастает, способствуя развитию МС. Как упоминалось ранее, СПВ возрастала с увеличением количества факторов МС, причем преобладающую роль в прогрессировании артериальной ригидности играет повышение АД [16]. В настоящем исследовании мы наблюдали постепенное увеличение СВ в зависимости от количества факторов риска МС, а ключевую роль после проведения многомерного анализа вносили ОТ и АД.

Особое внимание следует обратить на фенотипы МС. На сегодняшний день существуют следующие варианты: классический, в основе которого лежат инсулинорезистентность и гиперинсулинемия; европейский, включающий только малые критерии МС; любые критерии без ИР. В данном исследовании при сравнении различных комбинаций МС было определено, что наиболее неблагоприятный в развитии EVA-синдрома 3-компонентный МС включает АО, повышение АД и гипертриглицеридемию, в то время как в 4-компонентном присоединяется повышение гликемии натощак. В исследовании L. Gomez-Sanchez и соавт. значения артериальной ригидности были самыми высокими при сочетании повышенного АД, глюкозы плазмы натощак и ОТ [6]. В другом исследовании W.R.P. Lopes-Vicente и соавт. при сравнении СПВ в различных комбинациях МС выявили, что наиболее неблагоприятная комбинация включает ОТ в сочетании с 3 компонентами: ТГ, ХС ЛПВП, а 4-компонентная - с присоединением гликемии натощак [25]. Расхождение с нашими результатами могут иметь несколько причин: АО диагностировали в других исследованиях при ОТ >102 см, в настоящем исследовании - при >94 см; оценку артериальной ригидности оценивали по СПВ и CAVI (сердечно-лодыжечный индекс), в то время как в нашем исследовании по интегральному показателю - СВ, определяемому методом ФПГ; в настоящем исследовании оценивали только пациентов мужского пола.

Заключение

Таким образом, все компоненты МС (кроме низкого уровня ХС ЛПВП) способствуют прогрессированию артериальной ригидности. Примечательно, что, помимо возраста и повышенного АД, АО вносит значительный вклад в развитие EVA-синдрома, что подчеркивает важность данного показателя как основного компонента МС и требует тщательного контроля при ведении таких пациентов.

Исследование выполнено на базе ООО "Международный медицинский центр "СОГАЗ", Санкт-Петербург, Россия.

Литература

1. Mottillo S., Filion K.B., Genest J. et al. The metabolic syndrome and cardiovascular risk: a systematic review and metaanalysis // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. Vol. 56. P. 1113-1132.

2. O’Neill S., O’Driscoll L. Metabolic syndrome: a closer look at the growing epidemic and its associated pathologies // Obes. Rev. 2015. Vol. 16. P. 1-12.

3. BeltránSánchez H., Harhay M.O., Harhay M.M., McElligott S. Prevalence and trends of metabolic syndrome in the adult US population, 1999-2010 // J. Am. Coll. Cardiol. 2013. Vol. 62. P. 697-703.

4. Guembe M.J., Fernandez-Lazaro C.I., Sayon-Orea C., Toledo E., Moreno-Iribas C.; RIVANA Study Investigators. Risk for cardiovascular disease associated with metabolic syndrome and its components: a 13-year prospective study in the RIVANA cohort // Cardiovasc. Diabetol. 2020. Vol. 19, N 1. P. 195.

5. Lee E.Y., Han K., Kim D.H. et al. Exposure-weighted scoring for metabolic syndrome and the risk of myocardial infarction and stroke: a nationwide population-based study // Cardiovasc. Diabetol. 2020. Vol. 19, N 1. P. 153.

6. Gomez-Sanchez L., Garcia-Ortiz L., Patino-Alonso M.C. et al. Association of metabolic syndrome and its components with arterial stiffness in Caucasian subjects of the MARK study: a cross-sectional trial // Cardiovasc. Diabetol. 2016. Vol. 15, N 1. P. 148.

7. Nilsson P.M. Arterial Stiffness, the Metabolic Syndrome, and the Brain // Am. J. Hypertens. 2017. Vol. 31, N 1. P. 24-26.

8. Scuteri A., Najjar S.S., Orru M. et al. The central arterial burden of the metabolic syndrome is similar in men and women: the SardiNIA Study // Eur. Heart J. 2010. Vol. 31. P. 602-613.

9. Saklayen M.G. The global epidemic of the metabolic syndrome // Curr. Hypertens. Rep. 2018. Vol. 20, N 2. P. 12.

10. Парфенов А.С. Ранняя диагностика сердечно-сосудистых заболеваний с использованием аппаратно-программного комплекса "Ангиоскан-01" // Поликлиника. 2012. № 2-1. С. 70-74.

11. Łoboz-Rudnicka M., Jaroch J., Bociąga Z. et al. Relationship between vascular age and classic cardiovascular risk factors and arterial stiffness // Cardiol. J. 2013. Vol. 20, N 4. P. 394-401.

12. Koivistoinen T., Lyytikainen L.P., Aatola H. et al. Pulse wave velocity predicts the progression of blood pressure and development of hypertension in young adults // Hypertension. 2018. Vol. 71, N 3. P. 451-456.

13. Meani P., Maloberti A., Sormani P. et al. Determinants of carotid-femoral pulse wave velocity progression in hypertensive patients over a 3,7 years follow-up // Blood Press. 2018. Vol. 27, N 1. P. 32-40.

14. MattaceRaso F.U.S, Hofman A., Verwoert G.C. et al. Determinants of pulse wave velocity in healthy people and in the presence of cardiovascular risk factors: "establishing normal and reference values" // Eur. Heart J. 2010. Vol. 31. P. 2338-2350.

15. Tolezani E.C., CostaHong V., Correia G. et al. Determinants of functional and structural properties of large arteries in healthy individuals // Arq. Bras. Cardiol. 2014. Vol. 103. P. 426-432.

16. Gong J., Xie Q., Han Y. et al. Relationship between components of metabolic syndrome and arterial stiffness in Chinese hypertensives // Clin. Exp. Hypertens. 2020. Vol. 42, N 2. P. 146-152.

17. Weng C., Yuan H., Yang K. et al. Genderspecific association between the metabolic syndrome and arterial stiffness in 8,300 subjects // Am. J. Med. Sci. 2013. Vol. 346, N 4. P. 289-294.

18. Vlachopoulos C., Aznaouridis K., Stefanadis C. Prediction of cardiovascular events and allcause mortality with arterial stiffness: a systematic review and metaanalysis // J Am. Coll. Cardiol. 2010. Vol. 55, N 13. P. 1318-1327.

19. Tenenbaum A., Klempfner R., Fisman E.Z. Hypertriglyceridemia: a too long unfairly neglected major cardiovascular risk factor // Cardiovasc. Diabetol. 2014. Vol. 13. P. 159.

20. Maloberti A., Vallerio P., Triglione N. et al. Vascular aging and disease of the large vessels: role of inflammation // High Blood Press. Cardiovasc. Prev. 2019. Vol. 26, N 3. P. 175-182.

21. de Oliveira Alvim R., Mourao-Junior C.A., de Oliveira C.M. et al. Glycemic control and arterial stiffness in a Brazilian rural population: Baependi Heart Study // Diabetol. Metab. Syndr. 2015. Vol. 7. P. 86.

22. Ungvari Z., Kaley G., de Cabo R. et al. Mechanisms of vascular aging: new perspectives // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2010. Vol. 65, N 10. P. 1028-1041.

23. Thomas G.N., Chook P., Qiao M. et al. Deleterious impact of "high normal" glucose levels and other metabolic syndrome components on arterial endothelial function and intima-media thickness in apparently healthy Chinese subjects: the CATHAY study // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004. Vol. 24. P. 739-743.

24. Shin J.Y., Lee H.R, Lee D.C. Increased arterial stiffness in healthy subjects with high-normal glucose levels and in subjects with pre-diabetes // Cardiovasc. Diabetol. 2011. Vol. 10. P. 30.

25. Lopes-Vicente W.R.P., Rodrigues S., Cepeda F.X. et al. Arterial stiffness and its association with clustering of metabolic syndrome risk factors // Diabetol. Metab. Syndr. 2017. Vol. 9. P. 87.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Обрезан Андрей Григорьевич
Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета, главный врач группы клиник «СОГАЗ МЕДИЦИНА», Санкт-Петербург, Российская Федерация

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»