Гетерогенность атеросклероза

Резюме

Сердечно-сосудистые события, связанные с атеросклерозом, могут развиваться у пациентов несмотря на достижение целей лечения в соответствии с современными клиническими рекомендациями и при неспособности достичь поставленных целей, включая такие факторы риска, как дислипидемия, высокое артериальное давление, гипергликемия, системное воспаление и нездоровый образ жизни.

Цель настоящего обзора литературы - рассмотреть биомаркеры, влияющие на прогрессирование атеросклероз-ассоциированных сердечно-сосудистых заболеваний.

Согласно современным представлениям, атеросклероз является хроническим заболеванием, в патогенез которого вовлечены нарушения липидного и углеводного обмена, врожденного и приобретенного иммунитета, сопровождающиеся воспалением. Известно, что ведущую роль в возникновении и развитии атеросклероза, а также его осложнений играют липопротеины. В обзоре рассмотрены литературные данные, говорящие о том, что атеросклероз - это сложный многогранный биохимический процесс, ассоциированный не только с хорошо известными липопротеинами низкой плотности.

В соответствии с обновленными рекомендациями по более интенсивной гиполипидемической терапии все больше внимания уделяется оценке резидуального риска, связанного с атеросклерозом. Рассмотрены холестериновая, гипергликемическая, воспалительная, инфекционная теории развития атеросклероза. Изучение гетерогенности атеросклероза будет способствовать более глубокому пониманию молекулярных механизмов возникновения и развития атеросклероза, что поможет в разработке новой таргетной терапии.

Ключевые слова:резидуальный риск, холестерин липопротеинов низкой ПЛОТНОСТИ, инфекционная теория, аполипопротеин В, липопротеин (а), гипергликемия и атеросклероз

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Обрезан А.Г., Данилова А.В. Гетерогенность атеросклероза // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 1-2. С. 54-59. DOI: https://doi.org/10.2441l/2309-1908-2020-11202

Внедрение статинов около 30 лет назад открыло эру снижения липидов как наиболее эффективного способа уменьшения риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Агрессивное снижение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) остается основным профилактическим средством для пациентов из группы высокого и очень высокого риска. Тем не менее мы не способны вылечить атеросклеротическое заболевание, и многие пациенты продолжают переносить сердечно-сосудистые события, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию. В исследовании PROVE IT-TIMI даже в группе интенсивной терапии статинами было 464 случая первичной конечной точки с дополнительными 275 рецидивирующими событиями.

Сердечно-сосудистые события, связанные с атеросклерозом, могут развиваться у пациентов несмотря на достижение целей лечения в соответствии с современными клиническими рекомендациями и при неспособности достичь поставленных целей. Этот факт указывает на то, что фокусироваться исключительно на измерении ЛПНП у всех пациентов недостаточно и остаточный риск определяет дополнительную событийность. Следует уделять внимание оценке остаточного риска, связанного с атеросклерозом, с использованием дополнительных биомаркеров, кроме непосредственно ЛПНП [1-3].

Цель настоящего обзора литературы - выявление и оценка молекулярных мишеней атеросклеротического процесса, связанных с остаточным риском сердечно-сосудистой событийности.

ЛИПИДНАЯ ТЕОРИЯ ПАТОГЕНЕЗА АТЕРОСКЛЕРОЗА

Целевым липидемическим параметром для управления риском ССЗ является уровень ЛПНП. В многочисленных исследованиях показана прямая связь между концентрацией ЛПНП и частотой возникновения ССЗ [1-3].

Содержание холестерина в частицах ЛПНП может широко варьировать в результате непрерывной структурной модификации липопротеинов (ЛП) в крови, поэтому измерение ЛПНП не всегда отражает их концентрацию [4-6].

Согласно данным литературы, снижение уровня холестерина ЛПНП приводит к уменьшению относительного риска лишь на 25-35%, на резидуальный риск при этом приходится от 65 до 75% [7].

Маленькие субфракции ЛПНП, обедненные липидами, содержат меньше холестерина, чем более крупные. Обычно они преобладают у пациентов с умеренно повышенными концентрациями триглицеридов (ТГ) или при связанных с ними состояниях, таких как диабет и метаболический синдром; при этом ЛПНП не всегда находятся в повышенной концентрации. Эти уплотненные частицы ЛПНП являются продуктами обмена сложных эфиров холестерина с ТГ из более крупных, богатых ТГ частиц ЛП очень низкой плотности. Одновременно на этом пути образуются более мелкие частицы липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), что обычно проявляется в виде атерогенной дислипидемической триады, включающей гипертриглицеридемию, повышенную концентрацию малых плотных ЛПНП и низкую концентрацию холестерина ЛПВП [1, 4, 8, 9].

У пациентов с гипертриглицеридемией легкой и средней степени тяжести повышенный базовый уровень аполипротеина В (ароВ) во время лечения помогает выявить атерогенную дислипидемию, связанную с остаточными ЛП, в сочетании с небольшими плотными частицами ЛПНП, которая не отражается в уровнях ЛПНП и нелипопротеинов высокой плотности (не-ЛПВП) [8, 9, 10].

Недавний генетический анализ оценил полиморфизм 44 нуклеотидов, которые в первую очередь влияют на уровни ТГ (с минимальным влиянием на холестерин ЛПНП) у >86 000 субъектов, и продемонстрировал, что влияние этих однонуклеотидных полиморфизмов на ТГ было связано со степенью риска развития ССЗ [11].

ТГ не накапливаются в пенистых клетках, влияние ТГ плазмы на ССЗ может быть связано с остаточными липопротеинами (богатыми как холестерином, так и ТГ) или влиянием ТГ на воспалительную реакцию. Гидролиз остаточных ТГ на эндотелиальной поверхности или в субэндотелиальном пространстве генерирует множество провоспалительных медиаторов, включая свободные жирные кислоты и моноацилглицерины [11].

АроВ находится в структуре всех ЛП не-ЛПВП. Каждая частица ЛПНП содержит 1 молекулу аpоВ100, и большая часть аpоВ100 в плазме локализуется на частицах ЛПНП. Таким образом, уровни apoB100 напрямую коррелируют с числом частиц ЛПНП. Некоторые исследования показали, что уровни apoB100 лучше отражают риск ССЗ по сравнению с холестерином ЛПНП [4, 8].

В исследованиях GWAS, Mendelian показано, что липопротеин (a) (Lp-a) является сильным генетическим фактором риска поражения коронарных артерий. Основная особеность Lp-a - его устойчивость к терапии статинами.

Однако ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) и другие новые методы лечения снижают Lp-a и могут способствовать снижению ССЗ [12, 13].

Согласно данным литературы, уровни не-ЛПВП, измеренные в молодом возрасте, в значительной степени прогнозировали развитие ССЗ в более старшем возрасте. Люди с высоким уровнем не-ЛПВП в молодом возрасте имели риск ССЗ на 22,6% больше в течение следующих 25 лет по сравнению с 6,4% риска у людей с низким уровнем ЛПВП [9, 10, 14].

Согласно современным рекомендациям по курации дислипидемий, проводить анализ не-ЛПВП рекомендуется для оценки риска, особенно у людей с высоким уровнем ТГ, сахарным диабетом, ожирением или очень низким уровнем ЛПНП.

Также выработана четкая позиция по анализу аpоВ. Он рекомендуется для оценки риска, особенно у людей с высоким уровнем ТГ, сахарным диабетом, ожирением или метаболическим синдромом, а также с очень низким уровнем ЛПНП. Его можно использовать в качестве альтернативы ЛПНП, если он доступен, в качестве основного анализа для скрининга, диагностики и лечения, и он может быть более предпочтителен, чем не-ЛПВП, у вышеперечисленной категории людей [15].

В литературе встречаются данные о том, что у больных с генерализованным атеросклерозом риск, связанный с липидами, будет низким и даже незначительным, потому что у этих пациентов уже есть очень высокий абсолютный риск сердечно-сосудистых событий [16].

ГИПЕРГЛИКЕМИЧЕСКАЯ ТЕОРИЯ ПАТОГЕНЕЗА АТЕРОСКЛЕРОЗА

В исследованиях показано, что гипергликемия главным образом действует через внеклеточные механизмы, индуцируя гликирование и гликоксидирование белков. Эти молекулы влияют на активацию эндотелия и его проницаемость на начальных стадиях образования бляшек [1, 4, 17, 18]. Ускоренный атерогенез наблюдается раньше, чем любое отклонение липидных параметров при нормогликемии [19].

Также было показано, что гликированные формы ингибируют обратный транспорт холестерина [1, 4, 17, 18, 20].

Гликированные молекулы усиливают высвобождение цитокинов макрофагами, поддерживая воспаление в развивающейся бляшке, а повышенный внутриклеточный уровень глюкозы приводит к перепроизводству активных форм кислорода. Последние опосредуют продукцию интерлейкина-1β (ИЛ-1β) и индуцируют воспаление и развитие атеросклероза [4, 17, 18, 20].

У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа гликирование эритроцитов может играть роль на более поздних стадиях развития атеросклероза, ухудшая функцию эндотелия и приводя к нестабильности бляшек с последующим тромбозом [4, 21].

Многочисленные научные работы указывают, что гипергликемия увеличивает образование фиброзных поражений при диабете за счет пролиферации и миграции гладкомышечных клеток [17, 20].

В рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) ACCELERATION было продемонстрировано, что увеличение гликированного гемоглобина (HbA1c) на 1% связано с повышенным риском инфаркта миокарда на 14% и увеличением риска микрососудистых осложнений на 37% [21].

Несмотря на применение статинов и оптимальные уровни ЛПНП, гипергликемия у пациентов с сахарным диабетом остается независимым предиктором будущего развития сердечно-сосудистых событий. РКИ ACCORD и ADVANCE продемонстрировали, что гликемический контроль может влиять на снижение тяжелых клинических конечных точек, таких как смертность и нефатальный инсульт, среди пациентов с HbA1c <8,0% [21].

ВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕОРИЯ ПАТОГЕНЕЗА АТЕРОСКЛЕРОЗА

Значительная часть событий возникает у людей без явной гиперлипидемии. Поскольку воспаление тесно связано со всеми стадиями атеросклероза, терапия, модулирующая системные или местные воспалительные реакции, стала привлекательным средством для снижения риска ССЗ [11].

Более 50 проспективных когортных исследований первичной профилактики последовательно продемонстрировали риск, связанный с повышением С-реактивного белка (СРБ). Фактически уровень СРБ предсказывает будущий риск ССЗ и определяет концентрации общего холестерина и ЛПВП. Первоначальные наблюдения показали, что терапия статинами эффективна для снижения СРБ. Более поздние исследования показали, что первичная и вторичная профилактика статинами позволяет достичь низкого уровня как ЛПНП, так и СРБ, что отражает наилучший результат [11].

Большой интерес вызывает изучение специфических противовоспалительных методов лечения как средства снижения остаточного сосудистого риска. Противовоспалительные методы лечения ССЗ подразделяются на 2 категории: те, которые нацелены на центральный воспалительный сигнальный путь (ИЛ-1 - фактор некроза опухоли α - ИЛ-6), и те, которые нацелены на другие пути (например, 5-липооксигеназу, фосфолипазу А2 и молекулы адгезии).

На сегодняшний день пока не доказано, что эти агенты снижают риск ASCVD, но интерес к противовоспалительной терапии за пределами центрального пути сохраняется. Р-селектин, обнаруженный на эндотелиальных клетках и активированных тромбоцитах, играет важную роль в привлечении лейкоцитов в субэндотелиальное пространство. В исследовании II фазы SELECT-ACS (влияние антагониста P-селектина инклакумаб на повреждение миокарда после чрескожного коронарного вмешательства при инфаркте миокарда без подъема сегмента ST) изучали эффекты антител к P-селектину (инклакумаб) у 544 пациентов с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST. У участников, получивших самую высокую дозу инклакумаба, наблюдалось снижение некроза миокарда, о чем свидетельствует статистически значимое снижение пикового уровня тропонина на 24% [11].

Что касается центрального пути, обсервационные и генетические эпидемиологические исследования последовательно связывают его биомаркеры с риском ССЗ. Исследования, в которых участвовали пациенты с ревматоидным и псориатическим артритом, показали снижение сосудистого риска у участников, получавших терапию (метотрексат, этанерцепт, инфликсимаб и тоцилизумаб), направленную на путь ИЛ-1 - фактор некроза опухоли α - ИЛ-6.

Зачастую после снижения ЛПНП статинами и ингибиторами PCSK9 сохраняется значительный остаточный воспалительный риск. Лечение низкими дозами колхицина (антипролиферативный и противовоспалительный препарат) предотвращало сердечно-сосудистые события в небольшом проспективном клиническом испытании. Исследование CANTOS показало, что ингибирование ИЛ-1β на 15% снижало сердечно-сосудистые конечные точки у пациентов с установленным атеросклерозом. Однако такая терапия имела риск тяжелых инфекционных осложнений [4, 20].

Недавнее исследование, в котором тестировали низкие дозы метотрексата у пациентов с ишемической болезнью сердца, не достигло конечных точек. Отсутствие убедительных успехов в исследованиях, нацеленных на противодействие инфекционным агентам или аутоиммунным последствиям, частично было объяснено включением пациентов с низким воспалительным риском. Это показывает необходимость персонализированной стратификации риска (воспалительный и липидный риск) при атеросклерозе [4, 20].

Исследования показали, что по мере прогрессирования атеросклероза защитный аутоиммунный ответ превращается в патогенный. Ясно, что адаптивная иммунная система при атеросклерозе может быть как про-или противовоспалительной, так и про- или антиатерогенной [4, 20].

ИНФЕКЦИОННАЯ ТЕОРИЯ ПАТОГЕНЕЗА АТЕРОСКЛЕРОЗА

Предполагается, что инфекционные заболевания связаны с развитием и прогрессированием атеросклероза. Исследования сообщают, что инфекционные агенты могут вызывать атеросклероз двумя разными путями: посредством прямого воздействия на атерогенез, повреждая сосудистые клетки и вызывая воспаление в эндотелии и гладкомышечных клетках, а также они могут оказывать косвенное воздействие, вызывая системное воспаление [4, 20]. Локальные и системные эффекты инфекционного процесса имитируют различные этапы атеросклеротического процесса и способствуют его прогрессированию [4, 20].

К инфекционным агентам, которые эпидемиологически связаны с атеросклерозом, относятся Chlamydia pneumoniae, Porphyromonas gingivalis, Helicobacter pylori, вирусы гриппа A и гепатита C, цитомегаловирус, вирус иммунодефицита человека и многие другие [4, 20].

Поражение слоя эндотелиальных клеток избытком окисленных ЛПНП или при гипергликемии приводит к образованию активных форм кислорода, хемоаттрактантных цитокинов и индукции молекул адгезии, которые обеспечивают проникновение и миграцию воспалительных клеток в субинтимальное пространство. Было показано, что множественные инфекционные агенты также индуцируют экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках и повышенную продукцию хемоаттрактантов [4, 20].

Независимо от патогенов, обнаруженных in situ в бляшке, инфекции вызывают системное воспаление за счет высвобождения цитокинов и активации иммунной системы, как врожденной, так и адаптивной. В частности, интерферон а, который вырабатывается в ответ на вирусные инфекции, является мощным усилителем воспаления при атерогенезе [4, 20].

Появляется все больше доказательств роли молекулярной мимикрии в модулировании иммунных реакций на инфекционные агенты при атеросклерозе. Филогенетически белки теплового шока у млекопитающих и бактерий имеют общую структуру, что приводит к обширной иммунологической перекрестной реактивности. Следовательно, антитела против бактериальных шаперонов могут индуцировать и усугублять установленную воспалительную среду, способствуя прогрессированию и нестабильности бляшек. Уровни антител против шаперонов в плазме коррелируют с бременем атеросклероза и возникновением острых коронарных синдромов [4, 20].

В то же время, несмотря на независимую роль инфекционных агентов в генезе атеросклероза, были получены отрицательные результаты клинических испытаний длительной антибиотикотерапии [4, 20].

Что является причиной атеросклероза: сам микроб или мириады сигнальных путей, которые активируются при хронических инфекциях, - до конца неизвестно. Выявление патогенеза микробной индукции может выявить лекарственные мишени для терапевтического вмешательства или предотвращения атеросклероза с помощью вакцин либо иммуномодулирующей терапии. Поскольку прямая роль этих патогенов в развитии атеросклероза до сих пор не определена, неясно, являются ли вакцины против этих микроорганизмов полезными стратегиями для лечения атеросклероза. Эта многообещающая гипотеза может дать старт разработке атеросклеротических вакцин для различных сигнальных путей, связанных с инфекцией.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основании последних литературных данных можно сделать заключение о том, что необходимо исследовать молекулярные механизмы развития атеросклеротического процесса с целью поиска мишеней и нивелирования остаточного риска сердечно-сосудистых событий. С учетом суммарного риска, включающего глюкозозависимые, гормональные, провоспалительные и нетрадиционные атерогенные компоненты, подход к лечению пациентов с ССЗ в скором времени станет более индивидуализированным, а это, в свою очередь, может привести к новым успехам в коррекции атеросклероз-ассоциированной сердечно-сосудистой патологии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Лилли Л.С. Патофизиология сердечно-сосудистой системы. Москва : БИНОМ, Лаборатория знаний, 2016. С. 182-218. ISBN 978-5-9963-0726-5.

2. Hermans M.P. et al. Residual microvascular risk in type 2 diabetes in 2014: is it time for a re-think? A perspective from the residual risk reduction initiative (R3i) // J. Diabetes Metab. 2014. Vol. 5. P. 8. DOI: https://doi.org/10.4172/2155-6156.1000413

3. Ference B.A., Ginsberg H.N. et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel // Eur. Heart J. 2017. Vol. 38, N 32. P. 2459-2472. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx144

4. Poznyak A. et al. The diabetes mellitus-atherosclerosis connection: the role of lipid and glucose metabolism and chronic inflammation // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21, N 5. P. 1835. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21051835

5. van den Berg M.J. et al. Low-density lipoprotein cholesterol, non-high-density lipoprotein cholesterol, triglycerides, and apolipoprotein B and cardiovascular risk in patients with manifest arterial disease // Am. J. Cardiol. 2016. Vol. 118, N 6. P. 804-810. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2016.06.048

6. Sattar N. Comparison of the associations of apolipoprotein B and non-high-density lipoprotein cholesterol with other cardiovascular risk factors in patients with the metabolic syndrome in the Insulin Resistance Atherosclerosis Study // Circulation. 2004. Vol. 110. P. 2687-2693. DOI: https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000145660.60487.94

7. Bhatt D.L. REDUCE-IT: residual cardiovascular risk in statin-treated patients with elevated triglycerides: now we can REDUCE-IT! // Eur. Heart J. 2019. Vol. 40, N 15. P. 1174-1175. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz179

8. Langlois M.R. et al. Quantifying atherogenic lipoproteins for lipid-lowering strategies: Consensus-based recommendations from EAS and EFLM for the European Atherosclerosis Society (EAS) and the European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (EFLM) // Clin. Chem. Lab. Med. 2020. Vol. 294. P. 46-61. DOI: https://doi.org/10.1515/cclm-2019-1253

9. Pencina K.M. et al. Trajectories of non-HDL cholesterol across midlife: implications for cardiovascular prevention // J. Am. Coll. Cardiol. 2019. Vol. 74, N 1. P. 70-79. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.04.047

10. Carr S.S. Non-HDL-cholesterol and apolipoprotein B compared with LDL-cholesterol in atherosclerotic cardiovascular disease risk assessment // Pathology. 2019. Vol. 51, N 2. P. 148-154. DOI: https://doi.org/10.1016/j.pathol.2018.11.006

11. Shapiro M.D., Fazio S. From lipids to inflammation // Circ. Res. 2016. Vol. 118. P. 732-749. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.115.306471

12. Tsimikas S. et al. NHLBI working group recommendations to reduce lipoprotein(a)-mediated risk of cardiovascular disease and aortic stenosis // J. Am. Coll. Cardiol. 2018. Vol. 71. P. 177-192. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.11.014

13. Burgess S. Association of LPA variants with risk of coronary disease and the implications for lipoprotein (a)-lowering therapies: a Mendelian randomization analysis // JAMA Cardiol. 2018. Vol. 3, N 7. P. 619-627. DOI: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2018.1470

14. Nordestgaard B.G. et al. Quantifying atherogenic lipoproteins for lipid-lowering strategies: consensus-based recommendations from EAS and EFLM // Atherosclerosis. 2020. Vol. 294. P. 46-61. DOI: https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2019.12.005

15. Кухарчук В.В., Ежов М.В. и др. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, VII пересмотр // Атеросклероз и дислипидемии. 2020. № 1 (38). С. 7-42. DOI: https://doi.org/10.34687/2219-8202.JAD.2020.01.0002

16. Stam-Slob M.C. Effect of type 2 diabetes on recurrent major cardiovascular events for patients with symptomatic vascular disease at different locations // Diabetes Care. 2015. Vol. 38. P. 1528-1535. DOI: https://doi.org/10.2337/dc14-2900

17. Wan Z., Fan Y. et al. NLRP3 inflammasome promotes diabetes-induced endothelial inflammation and atherosclerosis // Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2019. Vol. 12. P. 1931-1942. DOI: https://doi.org/10.2147/DMSO.S222053

18. Feng H. et al. High glucose and lipopolysaccharide prime NLRP3 inflammasome via ROS/TXNIP pathway in mesangial cells // J. Diabetes Res. 2016. Vol. 2016. Article ID 6973175. DOI: https://doi.org/10.1155/2016/6973175

19. Bornfeldt K.E. Does elevated glucose promote atherosclerosis? Pros and Cons // Circ. Res. 2016. Vol. 119, N 2. P. 190-193. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.308873

20. Wolf D., Ley K. Immunity and inflammation in atherosclerosis // Circ. Res. 2019. Vol. 124. P. 315-327. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.118.313591

21. Menon V., Kumar A. Impact of baseline glycemic control on residual cardiovascular risk in patients with diabetes mellitus and highrisk vascular disease treated with statin therapy // J. Am. Heart Assoc. 2020. Vol. 9, N 1. Article ID e014328. DOI: https://doi.org/10.1161/JAHA.119.014328

22. Wolf D., Ley K. Immunity and inflammation in atherosclerosis // Circ. Res. 2019. Vol. 124. P. 315-327. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.118.313591